APL NCCN指南变迁及临床研究进展

APL NCCN 指南变迁及临床研究指南变迁及临床研究最新进展最新进展上海交通大学附属瑞金医院血液科上海交通大学附属瑞金医院血液科 沈志祥沈志祥NCCN 2006 治疗指南治疗指南06年特点：年特点：1、诱导治疗：、诱导治疗：ATRA+善唯达善唯达/柔红柔红（1类推荐）类推荐）2、巩固治疗：推荐、巩固治疗：推荐2次以上以蒽环类药物（善唯达次以上以蒽环类药物（善唯达/柔红）为基础的化疗，柔红）为基础的化疗，没有和没有和ATRA联用联用（1类推荐）类推荐）3、ATO仅推荐在诱导治疗失败时使用仅推荐在诱导治疗失败时使用NCCN 2007 治疗指南治疗指南07年变迁：年变迁：1、诱导治疗：、诱导治疗：ATRA+善唯达善唯达/柔红柔红 依然是依然是1类推荐；但对不能耐受蒽环类化疗的患者类推荐；但对不能耐受蒽环类化疗的患者推荐推荐ATRA+ATO2、巩固治疗：化疗依然是、巩固治疗：化疗依然是1类推荐；但建议根据患者危险度分级，可以联用类推荐；但建议根据患者危险度分级，可以联用ATRA。Ara-C或或ATO能改善无复发生存，特别是能改善无复发生存，特别是Ara-C对高危患者。对高危患者。NCCN 2008 治疗指南治疗指南08年变迁：年变迁：1、诱导治疗：与、诱导治疗：与07年指南相比，没有更改年指南相比，没有更改2、巩固治疗：、巩固治疗：a、建议在每一个化疗周期时联用、建议在每一个化疗周期时联用12周的周的ARTA，ATRA+IDA成为成为1类推荐类推荐 b、明确提出、明确提出1g/m2的的Ara-c能明显让高危患者的生存获益能明显让高危患者的生存获益NCCN 2009 治疗指南治疗指南09年继续沿用了年继续沿用了08年指南的诱导和巩固方案年指南的诱导和巩固方案NCCN 2009 治疗指南治疗指南09年维持治疗变迁：年维持治疗变迁：将将12年年ATRA维持治疗由维持治疗由1类推荐更改为类推荐更改为 2A类推荐。原因是类推荐。原因是AIDA系列研究发系列研究发现：对巩固治疗后现：对巩固治疗后PML-RARa转阴的患者没有从转阴的患者没有从ATRA维持治疗中获益维持治疗中获益NCCN 2010 治疗指南治疗指南2010年指南重大变化：1、首次提出根据初始WBC计数进行分层治疗2、明确标识了每一种方案的用法用量NCCN 2011 治疗指南治疗指南2011 NCCN治疗指南：治疗指南：1、高中低危组分层明确，、高中低危组分层明确，详细标明治疗方案详细标明治疗方案2、根据国际临床研究结果，、根据国际临床研究结果，各组诱导和巩固方案不能各组诱导和巩固方案不能交叉交叉3、中高危组治疗策略：、中高危组治疗策略：砷剂、砷剂、IDA、中大剂量、中大剂量Ara-C历年历年NCCN变迁小结变迁小结n诱导治疗：ATRA联合IDA一直是1类推荐n分层治疗：自10年起，分层治疗成为国际指南标准 -为什么？n巩固治疗：自08年起，ATRA成为1类推荐 -为什么？n砷剂：从诱导失败的二线用药，到目前诱导和巩固治疗的一线药物 -为什么？n维持治疗：09年NCCN下调了维持治疗的推荐等级，目前还存在哪些争议？-为什么？为什么要按危险度分层治疗为什么要按危险度分层治疗LPA 96 PFSEFS according to presenting WBC count高WBC患者复发率高LPA 96_Blood_1999低危低危中危中危高危高危WBC（109/L）101010PLT（109/L）40 40 不定不定Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247依据什么标准进行分层治疗LPA 96 不分层与LPA 99 分层治疗的比较LPA96和和LPA99诱导治疗均采用诱导治疗均采用AIDA方案（方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗没有根据危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了善唯达用；并加大了善唯达用药剂量药剂量62.5%MTZ（米托蒽醌）在巩固中仅有（米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在个疗程，且在LPA99中未加量，其余中未加量，其余2个疗程中个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。长期生存优势的信心。Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较LPA99中中3年累计复发率（年累计复发率（CIR）和无病生存率（）和无病生存率（DFS）分别为）分别为9%和和88%。这一结果优于这一结果优于LPA 96研究的结果（研究的结果（P 值分别为值分别为0.02及及 0.03）Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访增加增加ATRA和加大和加大IDA剂量后，剂量后，3年累积复发率降年累积复发率降低低50%通过加用通过加用ATRA增加善唯达剂量，中高危患者复发率下降增加善唯达剂量，中高危患者复发率下降50%全体患者复发率下降全体患者复发率下降47%Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访LPA 99研究高危患者5年复发率仍高！不同危险度患者的复发率。不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复年低、中、高危患者，累计复发率（发率（CIR）分别为）分别为3%、8%、26%。三者间。三者间P5 109/L）的病人上更显著。）的病人上更显著。维持治疗方案如下：维持治疗方案如下：MTX 15mg/m2/w 2年年 6-MP 50mg/m2/d 2年年 ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2年年Blood.2010;115:1690-1696维维 持持 治治 疗疗AIDA0493 研究研究 Blood.2011;117(18):4716-4725欧洲GIMEMA,AIEOP,和 EORTC 协作组807名新诊断的APL患者，中位随访12年各研究亚组长期生存无显著差异各研究亚组长期生存无显著差异 Blood.2011;117(18):4716-4725French APL93研究（蒽环类研究（蒽环类药物为药物为DNR，2个巩固治疗疗个巩固治疗疗程）程）10年随访研究显示：年随访研究显示：间断间断ATRA+持续持续6mp+MTX的的方案疗效佳，降低早期复发，方案疗效佳，降低早期复发，而不增加远期复发。而不增加远期复发。AIDA0493研究（蒽环类药物研究（蒽环类药物为为IDA，3个巩固治疗疗程）个巩固治疗疗程）12年随访研究显示：年随访研究显示：对于巩固治疗后对于巩固治疗后PML-RARA阴阴性的患者，维持治疗没有体现性的患者，维持治疗没有体现任何远期优势。任何远期优势。这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前诱导和巩固方案所使用药物和疗程数的不同。和巩固方案所使用药物和疗程数的不同。是否要进行维持治疗存在争议！2011版柔红霉素心脏毒性的限量规定新版说明书-首次明确规定：柔红霉素心脏毒性最大累积剂量为550mg/m2 两次明确提醒：柔红霉素累积剂量应不超过400mg/m2总总 结结n虽然APL是可获临床治愈的疾病，但中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战n近10年来系列临床研究是分层治疗成为国际治疗共识，对降低APL的远期复发有重要意义n针对中高危患者，治疗策略是：ATRA+ATO+IDA+中剂量Ara-Cn要注意DNR说明书中对心脏毒性累积剂量的修改，关注APL患者长期心功能的随访Thank you for your attention!