Wnt信号通路在肿瘤靶点治疗中的研究

Wnt信号通路在肿瘤靶点治疗中的研究1 1 1 1研究背景研究背景自自19821982年年NusseNusse等发现等发现Wnt-1Wnt-1基因以来基因以来,至今已发现并克隆出至今已发现并克隆出1919种种WntWnt基因家族成员，基因家族成员，人们将人们将WntWnt基因所介导的信号转导通路称为基因所介导的信号转导通路称为WntWnt信号通路。信号通路。早期研究已证实早期研究已证实WntWnt信号途径是一种进化上高度保守、信号途径是一种进化上高度保守、对控制胚胎发育有重要作用的信号传导通路。对控制胚胎发育有重要作用的信号传导通路。近十多年来对近十多年来对WntWnt基因家族成员的编码产物及其生物学基因家族成员的编码产物及其生物学效应的研究发现效应的研究发现WntWnt信号通路的异常激活参与多种人类癌症的发病，信号通路的异常激活参与多种人类癌症的发病，如如-catenin-catenin的致癌性突变，或的致癌性突变，或APCAPC的失活性突变，的失活性突变，这些突变均可导致这些突变均可导致WntWnt途径的异常活化和各种肿瘤发生。途径的异常活化和各种肿瘤发生。2 2 2 2主要内容主要内容 1 1 WntWnt信号通路信号通路 2 2 WntWnt信号通路与肿瘤的关系信号通路与肿瘤的关系 3 3 WntWnt信号通路为靶点的肿瘤基因治疗信号通路为靶点的肿瘤基因治疗 4 4 4 4 展望展望展望展望3 3 3 3Wnt信号传导的途径分支经典经典WntWnt途径途径PlanerPlaner细胞极细胞极性通路性通路WntWnt/Ca+/Ca+通路通路该通路由Wnt5a或Wntll激活,通过钙调蛋白依赖激酶、钙调磷酸酶以及转录因子NFAT起作用。调控细胞骨架的重排,其主要作用是对胚胎发育进行阶段性调控。4 4 4 4Wnt/Wnt/一一catenincatenin信号通路的组成成员及功能实现信号通路的组成成员及功能实现WntWntWntWnt家族分泌性相关蛋白家族分泌性相关蛋白家族分泌性相关蛋白家族分泌性相关蛋白(WntWntWntWnt)跨膜受体卷曲蛋白跨膜受体卷曲蛋白跨膜受体卷曲蛋白跨膜受体卷曲蛋白(Frizzled(Frizzled(Frizzled(Frizzled，FrzFrzFrzFrz)辅助性受体低密度脂蛋白受体相关蛋白辅助性受体低密度脂蛋白受体相关蛋白辅助性受体低密度脂蛋白受体相关蛋白辅助性受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRPS/6)5/6(LRPS/6)5/6(LRPS/6)5/6(LRPS/6)松散蛋白松散蛋白松散蛋白松散蛋白(DishevelledDishevelledDishevelledDishevelled，DshDshDshDsh，DvlDvlDvlDvl)糖原合成酶激酶一糖原合成酶激酶一糖原合成酶激酶一糖原合成酶激酶一3(GSK3(GSK3(GSK3(GSK一一一一3)3)3)3)轴蛋白轴蛋白轴蛋白轴蛋白(AxinAxinAxinAxin)结直肠腺瘤性息肉结直肠腺瘤性息肉结直肠腺瘤性息肉结直肠腺瘤性息肉(ApCApCApCApC)蛋白蛋白蛋白蛋白一连环蛋白一连环蛋白一连环蛋白一连环蛋白(一一一一catenincatenincatenincatenin)酪蛋白激酶酪蛋白激酶酪蛋白激酶酪蛋白激酶1(CK1)1(CK1)1(CK1)1(CK1)核内转录因子核内转录因子核内转录因子核内转录因子T T T T细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子(TCF)/(TCF)/(TCF)/(TCF)/淋巴样增强因子淋巴样增强因子淋巴样增强因子淋巴样增强因子(LEF)(LEF)(LEF)(LEF)家族家族家族家族5 5 5 5功能实现：v胞膜外配体Wnts蛋白同时与7次细胞跨膜的Frezzled受体和辅助性受体LRP5/6结合后开启Wnt/一catenin信号通路的传导，并活化胞质内Dsh蛋白，活化的Dsh蛋白能抑制由APC蛋白、GSK一3、Axin、一catenin等形成的降解复合体中关键成分GSK一3的活性，使一catenin不被GSK一3磷酸化从而避免了泛素蛋白酶体对其识别和降解，进而在胞质中逐渐积聚。当一catenin在胞浆中积聚到一定浓度时就开始向细胞核转移，并与胞核内的转录因子TCF/LEFs结合导致一catenin的下游靶基因的启动因子暴露出来而被激活表达，如激活c一myc、cyclin-D1、survivin、gastrin、VEGF、ASEF等而导致细胞异常增殖。6 6 6 6Wnt信号通路传导过程信号通路传导过程7 7 7 7v在正常成体细胞中，胞质内的一catenin大部分与胞膜粘附蛋白E一cadherin及一catenin结合形成复合体参与细胞骨架的调节，维持同型细胞的粘附，防止细胞转移，少部分游离的一catenin在胞浆内被降解复合体磷酸化后由泛素蛋白酶体识别并降解，保持胞内一catenin低水平状态。显然，一catenin在这条信号通路中扮演着极其重要的的作用，是整条通路的关键枢纽分子，它由胞浆向胞核的转位被认为是该信号通路被激活后行使功能的标志。8 8 8 8WntWnt通路与其他信号通路在肿瘤形成过程中的通路与其他信号通路在肿瘤形成过程中的crosstalkcrosstalk 肿瘤信号通路是一个非常复杂的网络系统，大部分情况肿瘤信号通路是一个非常复杂的网络系统，大部分情况肿瘤信号通路是一个非常复杂的网络系统，大部分情况肿瘤信号通路是一个非常复杂的网络系统，大部分情况下并非独立发挥作用。同样下并非独立发挥作用。同样下并非独立发挥作用。同样下并非独立发挥作用。同样WntWntWntWnt信号通路的在肿瘤形成过信号通路的在肿瘤形成过信号通路的在肿瘤形成过信号通路的在肿瘤形成过程中的传导或转录调控机制是通过和其他的信号通路之程中的传导或转录调控机制是通过和其他的信号通路之程中的传导或转录调控机制是通过和其他的信号通路之程中的传导或转录调控机制是通过和其他的信号通路之间的间的间的间的“通讯通讯通讯通讯”得以实现的。得以实现的。得以实现的。得以实现的。wntwntwntwnt与与与与TGF-/TGF-/TGF-/TGF-/SmadSmadSmadSmad途径之间的通讯途径之间的通讯途径之间的通讯途径之间的通讯wntwntwntwnt与多条信号通路的相互通讯与多条信号通路的相互通讯与多条信号通路的相互通讯与多条信号通路的相互通讯wntwntwntwnt与与与与NF-NF-NF-NF-BBBB信号通路之间的通讯信号通路之间的通讯信号通路之间的通讯信号通路之间的通讯9 9 9 9主要内容主要内容 1 1 WntWnt信号通路信号通路 2 2 WntWnt信号通路与肿瘤的关系信号通路与肿瘤的关系 3 3 WntWnt信号通路为靶点的肿瘤基因治疗信号通路为靶点的肿瘤基因治疗 4 4 4 4 展望展望展望展望10101010WntWnt信号通路与肿瘤的关系信号通路与肿瘤的关系vWntWnt途径的异常活化在细胞癌变、肿瘤发生途径的异常活化在细胞癌变、肿瘤发生及肿瘤侵袭性过程中具有重要作用，当及肿瘤侵袭性过程中具有重要作用，当WntWnt基因本身或通路其他任一成员因素发生变基因本身或通路其他任一成员因素发生变化使其不正常活化时，均有可能引起肿瘤化使其不正常活化时，均有可能引起肿瘤的发生。的发生。11111111 异常异常WntWnt信号激活整条通路信号激活整条通路vv研究显示，已发现在人类多种恶性肿瘤中存在异常研究显示，已发现在人类多种恶性肿瘤中存在异常研究显示，已发现在人类多种恶性肿瘤中存在异常研究显示，已发现在人类多种恶性肿瘤中存在异常WntWntWntWnt蛋蛋蛋蛋白信号。白信号。白信号。白信号。lozzolozzolozzolozzo等通过对等通过对等通过对等通过对100100100100多份正常和肿瘤组织及多份正常和肿瘤组织及多份正常和肿瘤组织及多份正常和肿瘤组织及10101010个个个个人类肿瘤细胞系的研究发现人类肿瘤细胞系的研究发现人类肿瘤细胞系的研究发现人类肿瘤细胞系的研究发现在乳腺癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤中均存在在乳腺癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤中均存在在乳腺癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤中均存在在乳腺癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤中均存在WntWntWntWnt一一一一5amRNA5amRNA5amRNA5amRNA的过度表达，的过度表达，的过度表达，的过度表达，尤其是在乳腺癌中的表达异常明显。尤其是在乳腺癌中的表达异常明显。尤其是在乳腺癌中的表达异常明显。尤其是在乳腺癌中的表达异常明显。另外有报告指出另外有报告指出另外有报告指出另外有报告指出WntWntWntWnt蛋白拮抗剂分泌相关性曲卷蛋白蛋白拮抗剂分泌相关性曲卷蛋白蛋白拮抗剂分泌相关性曲卷蛋白蛋白拮抗剂分泌相关性曲卷蛋白SFRP-lSFRP-lSFRP-lSFRP-l和和和和SFRPSFRPSFRPSFRP一一一一5 5 5 5的后天性失活与人类乳腺癌症及其预后密切相关。的后天性失活与人类乳腺癌症及其预后密切相关。的后天性失活与人类乳腺癌症及其预后密切相关。的后天性失活与人类乳腺癌症及其预后密切相关。胞内胞内胞内胞内WntWntWntWnt抑制因子抑制因子抑制因子抑制因子WIFWIFWIFWIF一一一一1 1 1 1减少或减少或减少或减少或WINWINWINWIN基因的甲基化突变基因的甲基化突变基因的甲基化突变基因的甲基化突变均可诱发食管癌和鼻咽癌及垂体瘤。均可诱发食管癌和鼻咽癌及垂体瘤。均可诱发食管癌和鼻咽癌及垂体瘤。均可诱发食管癌和鼻咽癌及垂体瘤。12121212vWntWntWntWnt通路的成员蛋白通路的成员蛋白通路的成员蛋白通路的成员蛋白、转录因子或基因的异常转录因子或基因的异常转录因子或基因的异常转录因子或基因的异常，诱诱诱诱发通路异常活跃发通路异常活跃发通路异常活跃发通路异常活跃FZDFZDFZDFZD受体受体受体受体GSK-3GSK-3GSK-3GSK-3DisheveledDisheveledDisheveledDisheveled蛋白蛋白蛋白蛋白-catenin-catenin-catenin-catenin基因基因基因基因APCAPCAPCAPC基因基因基因基因AxinAxinAxinAxin基因基因基因基因13131313-catenin-catenin基因基因-catenin-catenin基因的基因的突变可避免降解突变可避免降解复合体中的复合体中的GSKGSK一一3p3p和和CK1CK1对其磷酸化对其磷酸化从而激活下游通路从而激活下游通路。-catenin-catenin的突变在的突变在许多肿瘤的形成中许多肿瘤的形成中起重要作用。起重要作用。在结直肠癌、甲状腺癌、在结直肠癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌细胞中肝癌、卵巢癌细胞中检测到检测到-catenin-catenin突变率高达突变率高达50%50%以上，以上，胃癌细胞中胃癌细胞中-catenin-catenin突变率也近突变率也近30%30%。14141414APCAPC基因基因APC基因是1种与人类许多肿瘤密切相关的抑癌基因，是-catenin的负性调节因子。APC的突变可导致结肠上皮细胞过度增生形成息肉，并可逐渐恶变成结肠癌。约85%的结肠癌与APc基因的突变或失活有关。Csepregi等在50例肝脏肿瘤中发现有29例(63.1%)存在APC基因启动子甲基化使APC蛋白表达过低。15151515AxinAxin基因基因AxinAxin基因作为基因作为WntWnt信号通路的负性调节因子抑制肿瘤的信号通路的负性调节因子抑制肿瘤的发生，发生，AxinAxin基因在肝癌细胞中存在较高的突变率。基因在肝癌细胞中存在较高的突变率。通过直接通过直接通过直接通过直接DNADNADNADNA测序法发现测序法发现测序法发现测序法发现36363636例肝细胞癌合并肝硬化例肝细胞癌合并肝硬化例肝细胞癌合并肝硬化例肝细胞癌合并肝硬化患者中患者中患者中患者中,有有有有9 9 9 9例存在例存在例存在例存在Axin1Axin1Axin1Axin1第第第第3 3 3 3一一一一5 5 5 5外显子基因突变。外显子基因突变。外显子基因突变。外显子基因突变。检测阳性率达检测阳性率达检测阳性率达检测阳性率达25%25%25%25%，24242424例肝癌细胞中缺乏例肝癌细胞中缺乏例肝癌细胞中缺乏例肝癌细胞中缺乏AxinAxinAxinAxin蛋白蛋白蛋白蛋白或表达水平降低，阳性率高达或表达水平降低，阳性率高达或表达水平降低，阳性率高达或表达水平降低，阳性率高达66.7%66.7%66.7%66.7%。16161616FZDFZD受体受体FZDFZD受体的异常表达可见于多种受体的异常表达可见于多种恶性肿瘤，消化道肿瘤细胞中恶性肿瘤，消化道肿瘤细胞中FZDFZD表达表达明显高于正常粘膜组织，明显高于正常粘膜组织，不同胃癌细胞株中就存在不同胃癌细胞株中就存在FZDFZD家族家族多个成员的异常表达。多个成员的异常表达。FZDFZDFZDFZD受体受体受体受体17171717DisheveledDisheveled蛋白蛋白DisheveledDisheveled蛋白是和蛋白是和FZDFZD受体一样也是受体一样也是WntWnt通路的通路的正性调节因子，正性调节因子，DshDsh蛋白的异常过多表达在一些肿蛋白的异常过多表达在一些肿瘤细胞中被检测到。瘤细胞中被检测到。9898例人类浸润性乳腺导管癌组织细胞中例人类浸润性乳腺导管癌组织细胞中30%30%检测到检测到胞浆或核内存在胞浆或核内存在disheveleddisheveled蛋白异常表达。蛋白异常表达。18181818GSKGSK一一33GSKGSK一一33是通路的负性调节因子，是通路的负性调节因子，其异常突变或失活可活化其异常突变或失活可活化WntWnt信号通路而引起与肿瘤发生。信号通路而引起与肿瘤发生。19191919主要内容主要内容 1 1 WntWnt信号通路信号通路 2 2 WntWnt信号通路与肿瘤的关系信号通路与肿瘤的关系 3 3 WntWnt信号通路为靶点的肿瘤基因治疗信号通路为靶点的肿瘤基因治疗 4 4 4 4 展望展望展望展望202020203 WntWnt信号通路为靶点的肿瘤基因治疗信号通路为靶点的肿瘤基因治疗因此因此,WntWnt信号通路具有较好的抗肿瘤靶向作用。信号通路具有较好的抗肿瘤靶向作用。WntWnt信号通路的异常活化在细胞癌变肿瘤发生信号通路的异常活化在细胞癌变肿瘤发生及肿瘤侵袭性过程中具有重及肿瘤侵袭性过程中具有重要作用,阻断异常的阻断异常的WntWnt信号通路可以抑制肿瘤细胞增殖，信号通路可以抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。诱导肿瘤细胞凋亡。21212121细胞膜水平的细胞膜水平的细胞膜水平的细胞膜水平的细胞膜水平的细胞膜水平的抗肿瘤靶点治抗肿瘤靶点治抗肿瘤靶点治抗肿瘤靶点治抗肿瘤靶点治抗肿瘤靶点治疗疗疗疗疗疗胞内通路成员胞内通路成员胞内通路成员胞内通路成员胞内通路成员胞内通路成员蛋白水平的抗蛋白水平的抗蛋白水平的抗蛋白水平的抗蛋白水平的抗蛋白水平的抗肿瘤靶点治疗肿瘤靶点治疗肿瘤靶点治疗肿瘤靶点治疗肿瘤靶点治疗肿瘤靶点治疗核内核内核内核内核内核内TCF/LEFs-TCF/LEFs-TCF/LEFs-TCF/LEFs-TCF/LEFs-TCF/LEFs-catenin-catenin-catenin-catenin-catenin-catenin复合复合复合复合复合复合体水平的抗癌靶体水平的抗癌靶体水平的抗癌靶体水平的抗癌靶体水平的抗癌靶体水平的抗癌靶点治疗点治疗点治疗点治疗点治疗点治疗 一一一一一一catenincatenincatenin水水水水水水平的抗肿瘤靶平的抗肿瘤靶平的抗肿瘤靶平的抗肿瘤靶平的抗肿瘤靶平的抗肿瘤靶点治疗点治疗点治疗点治疗点治疗点治疗目前针对目前针对WntWnt信号通路为靶点的抗肿瘤信号通路为靶点的抗肿瘤治疗包括以下几个方面治疗包括以下几个方面:22222222细胞膜水平的抗肿瘤靶点治疗细胞膜水平的抗肿瘤靶点治疗v近年来，随着对抗肿瘤药物曲妥单抗(trastuzumab)的研发成功后，人们对生长因子及膜外受体的靶点肿瘤治疗研究越发感兴趣。已有报告称单克隆抗Wnt-1抗体作用于 非小细胞肺癌、乳腺癌、间皮瘤及肉瘤可抑制Wnt配体与胞膜受体结合，引起Wnt通路下游蛋白改变，诱导肿瘤细胞凋亡，且这种单抗体在活体内同样具有抗肿瘤作用。Mazlere，等通过siRNA技术和单克隆抗Wnt-2 抗体抑制人体恶性间皮瘤细胞Wnt-2蛋白，达到抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡的作用。23232323WntWntWntWnt受体拮抗剂根据作用方式分受体拮抗剂根据作用方式分受体拮抗剂根据作用方式分受体拮抗剂根据作用方式分2 2 2 2类类类类直接抑制直接抑制直接抑制直接抑制WntWntWntWnt配体与配体与配体与配体与FZDFZDFZDFZD受体结合而抑制受体结合而抑制受体结合而抑制受体结合而抑制WntWntWntWnt信号传导，信号传导，信号传导，信号传导，如分泌型曲卷相关蛋如分泌型曲卷相关蛋如分泌型曲卷相关蛋如分泌型曲卷相关蛋白家族白家族白家族白家族sFRPssFRPssFRPssFRPs和和和和WntWntWntWnt抑抑抑抑制因子制因子制因子制因子WIFWIFWIFWIF等等等等通过结合辅助性受通过结合辅助性受通过结合辅助性受通过结合辅助性受体相关蛋白体相关蛋白体相关蛋白体相关蛋白（LRP5/6LRP5/6LRP5/6LRP5/6）抑制）抑制）抑制）抑制WntWntWntWnt信号传导，信号传导，信号传导，信号传导，如如如如DKKDKKDKKDKK家族家族家族家族24242424胞内通路成员蛋白水平的抗肿瘤靶点治疗胞内通路成员蛋白水平的抗肿瘤靶点治疗vvWntWntWntWnt信号通路是一条通过胞内许多成员蛋白之间相互作用信号通路是一条通过胞内许多成员蛋白之间相互作用信号通路是一条通过胞内许多成员蛋白之间相互作用信号通路是一条通过胞内许多成员蛋白之间相互作用而向下传导的非直线性通路，其中许多成员是而向下传导的非直线性通路，其中许多成员是而向下传导的非直线性通路，其中许多成员是而向下传导的非直线性通路，其中许多成员是Wnt/-Wnt/-Wnt/-Wnt/-catenincatenincatenincatenin信号通路中的负性调控因子，发挥肿瘤抑制作用。信号通路中的负性调控因子，发挥肿瘤抑制作用。信号通路中的负性调控因子，发挥肿瘤抑制作用。信号通路中的负性调控因子，发挥肿瘤抑制作用。vvAPCAPCAPCAPC的的的的-catenin-catenin-catenin-catenin结合区可作为抗肿瘤靶点抑制肿瘤，将结合区可作为抗肿瘤靶点抑制肿瘤，将结合区可作为抗肿瘤靶点抑制肿瘤，将结合区可作为抗肿瘤靶点抑制肿瘤，将重组腺病毒重组腺病毒重组腺病毒重组腺病毒Ad-CBRAd-CBRAd-CBRAd-CBR植植植植入入入入结肠癌细胞结肠癌细胞结肠癌细胞结肠癌细胞(APC(APC(APC(APC突变，野生型突变，野生型突变，野生型突变，野生型-catenincatenincatenincatenin)后，后，后，后，Ad-CBRAd-CBRAd-CBRAd-CBR阻止阻止阻止阻止-catenin-catenin-catenin-catenin进入核内，抑制进入核内，抑制进入核内，抑制进入核内，抑制-catenincatenincatenincatenin与转录因子与转录因子与转录因子与转录因子TcF/LEFsTcF/LEFsTcF/LEFsTcF/LEFs结合，从而抑制细胞生长并结合，从而抑制细胞生长并结合，从而抑制细胞生长并结合，从而抑制细胞生长并诱导其凋亡。诱导其凋亡。诱导其凋亡。诱导其凋亡。vvwntwntwntwnt信号通路负性调节因子信号通路负性调节因子信号通路负性调节因子信号通路负性调节因子AxinAxinAxinAxin同样也是抗肿瘤治疗的一同样也是抗肿瘤治疗的一同样也是抗肿瘤治疗的一同样也是抗肿瘤治疗的一个靶点，将载有野生型个靶点，将载有野生型个靶点，将载有野生型个靶点，将载有野生型Axin-1Axin-1Axin-1Axin-1的腺病毒植的腺病毒植的腺病毒植的腺病毒植入入入入伴有伴有伴有伴有APCAPCAPCAPC突变突变突变突变或或或或CTNNB1CTNNB1CTNNB1CTNNB1突变或突变或突变或突变或Axin-1Axin-1Axin-1Axin-1突变的肝癌细胞和结肠癌细胞后，突变的肝癌细胞和结肠癌细胞后，突变的肝癌细胞和结肠癌细胞后，突变的肝癌细胞和结肠癌细胞后，能诱导肿瘤细胞凋亡。能诱导肿瘤细胞凋亡。能诱导肿瘤细胞凋亡。能诱导肿瘤细胞凋亡。最近研究发现，一种丝氨酸一苏氨酸磷酸蛋白激酶最近研究发现，一种丝氨酸一苏氨酸磷酸蛋白激酶最近研究发现，一种丝氨酸一苏氨酸磷酸蛋白激酶最近研究发现，一种丝氨酸一苏氨酸磷酸蛋白激酶(PP1)(PP1)(PP1)(PP1)抑制剂能促进抑制剂能促进抑制剂能促进抑制剂能促进CK1CK1CK1CK1对对对对AxinAxinAxinAxin的某些特定位点磷酸化，的某些特定位点磷酸化，的某些特定位点磷酸化，的某些特定位点磷酸化，使磷酸化的使磷酸化的使磷酸化的使磷酸化的AxinAxinAxinAxin更易于结合到更易于结合到更易于结合到更易于结合到-catenin-catenin-catenin-catenin降解复合体上，降解复合体上，降解复合体上，降解复合体上，从而促进从而促进从而促进从而促进-catenin-catenin-catenin-catenin被降解。被降解。被降解。被降解。类似的类似的类似的类似的wntwntwntwnt信号通路负性调节因子信号通路负性调节因子信号通路负性调节因子信号通路负性调节因子GSK-3GSK-3GSK-3GSK-3、CK1CK1CK1CK1等理论上具有抑制肿瘤的作用，等理论上具有抑制肿瘤的作用，等理论上具有抑制肿瘤的作用，等理论上具有抑制肿瘤的作用，或许是未来研究肿瘤靶点治疗的热门领域。或许是未来研究肿瘤靶点治疗的热门领域。或许是未来研究肿瘤靶点治疗的热门领域。或许是未来研究肿瘤靶点治疗的热门领域。25252525一一catenincatenin水平的抗肿瘤靶点治疗水平的抗肿瘤靶点治疗Wnt信号通路中关键枢纽分子-catenin由胞浆向胞核的转位是该信号通路被激活后行使功能的标志。实验证明，降低胞浆内-catenin水平及抑制胞浆内-catenin向核内转移能有效抑制肿瘤。因此，-catenin是抗癌治疗研究的重要分子靶位。26262626基因水平基因水平基因水平基因水平蛋白水平蛋白水平蛋白水平蛋白水平27272727核内核内TCF/LEFs-cateninTCF/LEFs-catenin复合体水平的抗癌靶点治疗复合体水平的抗癌靶点治疗vvvanvanvanvan等通过人工破坏等通过人工破坏等通过人工破坏等通过人工破坏TCF/LEFs-cateninTCF/LEFs-cateninTCF/LEFs-cateninTCF/LEFs-catenin复合复合复合复合体形成，并有效抑制体形成，并有效抑制体形成，并有效抑制体形成，并有效抑制WntWntWntWnt依依依依赖性结肠癌下游靶基因的转赖性结肠癌下游靶基因的转赖性结肠癌下游靶基因的转赖性结肠癌下游靶基因的转录表达，从而抑制肿瘤生长。录表达，从而抑制肿瘤生长。录表达，从而抑制肿瘤生长。录表达，从而抑制肿瘤生长。随着随着随着随着TCF/LEFs-cateninTCF/LEFs-cateninTCF/LEFs-cateninTCF/LEFs-catenin复合复合复合复合体的小分子抑制剂研发的成功，体的小分子抑制剂研发的成功，体的小分子抑制剂研发的成功，体的小分子抑制剂研发的成功，通过小分子抑制剂干扰通过小分子抑制剂干扰通过小分子抑制剂干扰通过小分子抑制剂干扰TCFTCFTCFTCF与与与与-catenin-catenin-catenin-catenin蛋白以及蛋白以及蛋白以及蛋白以及TCF/LEFs-TCF/LEFs-TCF/LEFs-TCF/LEFs-catenincatenincatenincatenin复合体与其他蛋白之间的复合体与其他蛋白之间的复合体与其他蛋白之间的复合体与其他蛋白之间的蛋白蛋白蛋白蛋白-蛋白间相互作用的抗癌研究吸蛋白间相互作用的抗癌研究吸蛋白间相互作用的抗癌研究吸蛋白间相互作用的抗癌研究吸引了众多学者的兴趣。引了众多学者的兴趣。引了众多学者的兴趣。引了众多学者的兴趣。vvWntWntWntWnt信号通路的终效应是核内信号通路的终效应是核内信号通路的终效应是核内信号通路的终效应是核内TCF/LEFs-cateninTCF/LEFs-cateninTCF/LEFs-cateninTCF/LEFs-catenin复合体启复合体启复合体启复合体启动下游靶基因的转录而诱发肿瘤形成。因此在这一环节是抗癌动下游靶基因的转录而诱发肿瘤形成。因此在这一环节是抗癌动下游靶基因的转录而诱发肿瘤形成。因此在这一环节是抗癌动下游靶基因的转录而诱发肿瘤形成。因此在这一环节是抗癌治疗的重要靶点。治疗的重要靶点。治疗的重要靶点。治疗的重要靶点。2828282829292929主要内容主要内容 1 1 WntWnt信号通路信号通路 2 2 WntWnt信号通路与肿瘤的关系信号通路与肿瘤的关系 3 3 WntWnt信号通路为靶点的肿瘤基因治疗信号通路为靶点的肿瘤基因治疗 4 4 4 4 展望展望展望展望30303030展望展望vvWntWntWntWnt信号信号信号信号传导传导传导传导通路的异常激活与肿瘤关系以及通路的异常激活与肿瘤关系以及通路的异常激活与肿瘤关系以及通路的异常激活与肿瘤关系以及WntWntWntWnt信号通路信号通路信号通路信号通路多水平靶点抗癌治疗已成为肿瘤分子生物学的研究热点。多水平靶点抗癌治疗已成为肿瘤分子生物学的研究热点。多水平靶点抗癌治疗已成为肿瘤分子生物学的研究热点。多水平靶点抗癌治疗已成为肿瘤分子生物学的研究热点。vv但是，现在对肿瘤中的异常但是，现在对肿瘤中的异常但是，现在对肿瘤中的异常但是，现在对肿瘤中的异常WntWntWntWnt信号通路的研究尚处起步信号通路的研究尚处起步信号通路的研究尚处起步信号通路的研究尚处起步阶段，阶段，阶段，阶段，WntWntWntWnt信号通路的网络和作用机制还有许多未知信号通路的网络和作用机制还有许多未知信号通路的网络和作用机制还有许多未知信号通路的网络和作用机制还有许多未知的东的东的东的东西等待西等待西等待西等待发掘和认识。相信在不久的将来，随着对发掘和认识。相信在不久的将来，随着对发掘和认识。相信在不久的将来，随着对发掘和认识。相信在不久的将来，随着对WntWntWntWnt信号信号信号信号通路及其成员研究的不断深人，人们对通路及其成员研究的不断深人，人们对通路及其成员研究的不断深人，人们对通路及其成员研究的不断深人，人们对WntWntWntWnt信号通路在肿信号通路在肿信号通路在肿信号通路在肿瘤发生发展中的作用机制将会进一步明确，针对瘤发生发展中的作用机制将会进一步明确，针对瘤发生发展中的作用机制将会进一步明确，针对瘤发生发展中的作用机制将会进一步明确，针对WntWntWntWnt信号信号信号信号通路通路通路通路不同基因靶点和高特异性基因药物的开发以及肿瘤的不同基因靶点和高特异性基因药物的开发以及肿瘤的不同基因靶点和高特异性基因药物的开发以及肿瘤的不同基因靶点和高特异性基因药物的开发以及肿瘤的分子诊断分子诊断分子诊断分子诊断，都将为肿瘤的诊治提供新的研究领域。，都将为肿瘤的诊治提供新的研究领域。，都将为肿瘤的诊治提供新的研究领域。，都将为肿瘤的诊治提供新的研究领域。31313131谢谢谢谢下一讲：孟晋下一讲：孟晋直肠癌术式及常见术后并发症直肠癌术式及常见术后并发症