AL型系统性淀粉样变性的诊治课件

AL型系统性淀粉样变性的诊治型系统性淀粉样变性的诊治梅奥诊所肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识2ppt课课件件.定义定义v由于淀粉样纤维（一种细胞外异常折由于淀粉样纤维（一种细胞外异常折叠蛋白）的聚集引起器官和组织损伤叠蛋白）的聚集引起器官和组织损伤所导致的一类疾病，可以侵犯任何器所导致的一类疾病，可以侵犯任何器官官v根据淀粉样纤维前体的不同，共有根据淀粉样纤维前体的不同，共有20余种亚型，其中余种亚型，其中14种可引起系统种可引起系统性病变性病变3ppt课课件件.淀粉样变性的分型淀粉样变性的分型性质性质分型分型浆细胞病AL型继发性疾病AA型遗传型ATTR型AApoA型AApoA型AFib型AGel型4ppt课课件件.AL型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性：型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性：Mayo Clinic报道：经年龄和性别校正后的发病率为报道：经年龄和性别校正后的发病率为8.9/百万人百万人/年；年；1999年英国国家卫生服务（年英国国家卫生服务（NHS）部门委托国家淀粉样变性中心）部门委托国家淀粉样变性中心（NAC）进行淀粉样变性流行病学调查，研究结果于）进行淀粉样变性流行病学调查，研究结果于2013年发表于年发表于British Journal of Haematology背景背景British Journal of Haematology,2014;99(2),209-221.Haematologica,2014;99(2),209-221.背景背景指南的发表情况指南的发表情况BCSHNCCN2012年专家年专家共识共识梅奥梅奥第一作者第一作者JulianD.GillmoreKennethCAndersonRLComenzoAngelaDispenzieri单位单位英国国家淀粉英国国家淀粉样变性中心样变性中心麻省总医院癌麻省总医院癌症中心症中心TuftsMedicalCenter梅奥临床中心梅奥临床中心发表文章发表文章2014，BJHNCCN网站网站每年更新每年更新2012，Leukemia2015，MayoClinProc影响因子影响因子5.110.16.26参考文献参考文献18446532027ppt课课件件.诊治思路诊治思路1）怀疑淀粉样变性的可能）怀疑淀粉样变性的可能2）明确淀粉样物质的存在）明确淀粉样物质的存在3）进行淀粉样蛋白的分型）进行淀粉样蛋白的分型4）评估受累范围和程度）评估受累范围和程度5）危险分层）危险分层6）选择治疗方案）选择治疗方案7）评估血液学和器官反应）评估血液学和器官反应8ppt课课件件.怀疑淀粉样变性的可能怀疑淀粉样变性的可能临床表现临床表现v心功能不全及心律失常，心电图广泛低电压，超心功能不全及心律失常，心电图广泛低电压，超声提示心室壁增厚声提示心室壁增厚v蛋白尿及肾功能不全，严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿及肾功能不全，严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿，慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小蛋白尿，慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小v低血压，尤其是直立性低血压低血压，尤其是直立性低血压v手足麻木等手足麻木等v肝功能异常，肝功能异常，AKP升高，肝大升高，肝大9ppt课课件件.明确淀粉样物质的存在明确淀粉样物质的存在10ppt课课件件.进行淀粉样蛋白的分型进行淀粉样蛋白的分型11ppt课课件件.免疫组化免疫组化/荧光荧光v以抗原、抗体反应为基础以抗原、抗体反应为基础v操作简便、快捷操作简便、快捷v成功率为成功率为6565-87-87PickenMMNewinsightsintosystemicamyloidosis：theimportanceofdiagnosisofspecifictypeCurrOpinNephrolHypertens，2007，16(3)：196-20312ppt课课件件.免疫组化免疫组化/荧光荧光13ppt课课件件.基因检测基因检测有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率14ppt课课件件.质谱（质谱（MassSpectrometry，MS）15ppt课课件件.Lasercapturemicrodissection（LMD）沈恺妮.利用激光显微切割联合质谱蛋白质组学方法进行系统性淀粉样变性分型16ppt课课件件.研究背景研究背景评估受累范围和程度评估受累范围和程度由于出血的风险，不推荐进由于出血的风险，不推荐进行多器官的活检。而应该通行多器官的活检。而应该通过一个部位的活检明确诊断，过一个部位的活检明确诊断，再通过非侵袭性的方法全面再通过非侵袭性的方法全面评估受累的范围和程度。评估受累的范围和程度。JulianD.Gillmore.GuidelinesonthediagnosisandinvestigationofALamyloidosis.18ppt课课件件.评估受累范围和程度评估受累范围和程度检测指标检测指标意义意义血单特异性游离轻链评估疾病负荷免疫固定电泳图谱明确M蛋白情况骨穿（浆细胞比例）判断是否合并多发性骨髓瘤19ppt课课件件.评估受累范围和程度评估受累范围和程度受累器官受累器官检测项目检测项目目的目的心脏NT-PROBNP、PRO-BNP、TnT心电图心脏超声心脏MRI心脏危险程度分级明确室间隔厚度及射血分数肾脏24小时尿蛋白定量血肌酐评估肾功能肝脏B超碱性磷酸酶观察肝脏大小肺胸部CT明确是否存在间质改变神经神经传导速率等评估是否存在神经受累20ppt课课件件.评估受累范围和程度评估受累范围和程度受累器官受累器官标准标准心脏心脏无其他原因，超声心动图示室间隔厚度12mm在没有肾功能不全和房颤的情况下，N端前脑钠肽39pmol/L肾脏肾脏尿蛋白0.5g/24h（非本周蛋白尿）肝脏肝脏肝脏最大直径15cm（排除心衰）碱性磷酸酶正常上限1.5倍神经神经周围神经病：对称性下肢感觉运动轴突性周围神经病自主神经病：胃排空障碍，假性梗阻，体位性低血压，与直接的器官浸润无关的排尿障碍胃肠道胃肠道活检证据肺肺活检证据或影像学提示间质浸润软组织软组织巨舌，关节病，皮肤改变，活检证实的肌病或肌肉假性肥大，淋巴结病，腕管综合征Gertz MA,Comenzo R,Falk RH,et al.Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis(AL):a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis,Tours,France,18-22 April 2004.Am J Hematol,2005,79(4):319-328.21ppt课课件件.评估受累范围和程度评估受累范围和程度图a：AL型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于骨骼、肝脏和脾脏图b：AA型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于脾脏、肾脏和肾上腺血清淀粉样P成分(SerumamyloidPcomponent，SAP)存在于所有类型的淀粉样沉积物中，SAP扫描可以评估受累的范围和程度PhilipN.Hawkins.SerumamyloidPcomponentscintigraphyfordiagnosisandmonitoringamyloidosis.CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2002,11:649-65522ppt课课件件.危险分层危险分层对对AL型系统性淀粉样变性患者而言，心型系统性淀粉样变性患者而言，心脏受累的程度对预后的影响是最大的脏受累的程度对预后的影响是最大的与超声心动图相比，心肌标志物的可重复与超声心动图相比，心肌标志物的可重复性更佳，同时便于检查、费用较低，因此性更佳，同时便于检查、费用较低，因此更适合用来对患者的预后进行评估更适合用来对患者的预后进行评估有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志物的影响物的影响23ppt课课件件.危险分层危险分层分层系统分层系统肌钙蛋白肌钙蛋白T(ng/mL)NT-proBNP(pg/mL)其它其它参数参数梅奥梅奥20040.035100mmHg3A期=NT-proBNP8500pg/mL且血压100mmHg；3B期=3A和3C期之外；3C期=NT-proBNP8500pg/mL且血压100mmHg；梅奥梅奥20120.0251800dFLC180mg/L1期=均小于；2期=1个高于；3期=2个高于；4期=均高于梅奥梅奥2013移植纳移植纳入标准入标准0.065000高肌钙蛋白T的100天死亡率为25%-28%；高NT-proBNP的10月死亡率为25%梅奥梅奥2015移植纳移植纳入标准入标准0.06无此条如收缩压90mmHg，100天的TRM13%，1年的TRM为18%24ppt课课件件.危险分层危险分层（Dispenzierietal.2004）vStage：N端前脑钠肽端前脑钠肽39pmol/L且肌且肌钙蛋白钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为。中位生存期为26.4个月个月vStage：N端前脑钠肽端前脑钠肽39pmol/L或肌或肌钙蛋白钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为。中位生存期为10.5个月个月vStage：N端前脑钠肽端前脑钠肽39pmol/L且肌且肌钙蛋白钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为。中位生存期为3.5个个月月25ppt课课件件.危险分层危险分层（Kumaretal.2012）vNT-proBNP1,800pg/mL计为计为1分，反分，反之为之为0分分v肌钙蛋白肌钙蛋白T0.025ng/mL计为计为1分，反之分，反之为为0分分v差值轻链（疾病相关和无关的血轻链水平的差差值轻链（疾病相关和无关的血轻链水平的差值，值，dFLC）180mg/L计为计为1分，反之为分，反之为0分分v3个得分相加，总分个得分相加，总分0-3分对应分期为分对应分期为I-IV期，期，中位中位OS分别为分别为94.1、40.3、14和和5.8个月个月26ppt课课件件.危险分层（李婷等，尚未发表）危险分层（李婷等，尚未发表）细胞遗传学与预后（细胞遗传学与预后（MM）探针名称探针名称标记染色体标记染色体异常染色体异常染色体临床意义临床意义MM全套p5317del17p预后较差：预后较差：p53缺失（24.7个月）1q21扩增（21.9个月）t(4;14)、t(14;16)异位（24.7个月）预后中等：预后中等：RB1缺失，D13S319缺失（42.3个月）预后较好：预后较好：t（11;14）（50.5个月）D13S31913del(13q14)GLPIGH14t(14q;v)RB113del(13q14)1q2111q21LSIIGH/CCND111；14t(11;14)LSIFGFR3/IGH4；14t(4;14)LSIIGH/MAF14；16t(14;16)28ppt课课件件.Suzanne R,blood,2001细胞遗传学与预后（细胞遗传学与预后（AL）29ppt课课件件.Tilmann B,blood,2008细胞遗传学与预后（细胞遗传学与预后（AL）30ppt课课件件.Alan H.B,Haematologic,2009细胞遗传学与预后（细胞遗传学与预后（AL）31ppt课课件件.Bochtler T,Amyloid,2014细胞遗传学与预后（细胞遗传学与预后（AL）32ppt课课件件.细胞遗传学与预后（细胞遗传学与预后（AL）WarsameR,BloodCancerJ,201533ppt课课件件.细胞遗传学与预后（细胞遗传学与预后（AL）13号染色体的缺失预示更好的号染色体的缺失预示更好的OR，但与，但与OS无关，无关，t(11,14)与与OR和和OS均无关，均无关，FISH异常的预后价值不明确异常的预后价值不明确34ppt课课件件.治疗目标治疗目标总体上讲，血液学缓解越好，就越可能达到器总体上讲，血液学缓解越好，就越可能达到器官缓解，总体生存期也越长。但是很多患者身官缓解，总体生存期也越长。但是很多患者身体虚弱，而器官缓解可能很晚才能达到，部分体虚弱，而器官缓解可能很晚才能达到，部分患者在达到器官缓解前便已经死亡，因此治疗患者在达到器官缓解前便已经死亡，因此治疗的收益可能会被部分抵消的收益可能会被部分抵消最新达成共识的治疗目标是：在无严重的治疗最新达成共识的治疗目标是：在无严重的治疗相关毒性的前提下，至少达到相关毒性的前提下，至少达到VGPR（dFLC40mg/L）或）或dFLC至少降至少降低低90%KaufmanGP,DispenzieriA,GertzMA,etal.KineticsoforganresponseandsurvivalfollowingnormalizationoftheserumfreelightchainratioinALamyloidosis.AmJHematol,2015,90(3):181-186.35ppt课课件件.临床试验临床试验只要条件允许，患只要条件允许，患者应于有条件的单者应于有条件的单位加入临床试验位加入临床试验！36ppt课课件件.治疗步骤治疗步骤37ppt课课件件.ASCT的疗效和安全性的疗效和安全性v在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白定量进行了配对的室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白定量进行了配对的病例对照研究中，移植组与非移植组的病例对照研究中，移植组与非移植组的1年、年、2年和年和4年年的的OS率分别为率分别为89%vs.71%，81%vs.55%和和77%vs.41%。v梅奥医疗中心进行了两项队列研究，第一项纳入梅奥医疗中心进行了两项队列研究，第一项纳入1996-2009年间接受年间接受ASCT的患者（的患者（n=410），第），第二项纳入二项纳入2009-2011年间接受年间接受ASCT的患者的患者（n=89）。在第一项研究中，）。在第一项研究中，100天内的天内的TRM为为10.5%（43/410），而第二项研究中仅为），而第二项研究中仅为1.1%（1/89）。）。Dispenzieri A,Lacy MQ,Kyle RA,et al.Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival.J Clin Oncol,2001,19(14):3350-3356.Gertz MA,Lacy MQ,Dispenzieri A,et al.Refinement in patient selection to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis.Bone Marrow Transplant,2013,48(4):557-561.38ppt课课件件.适应征适应征v对年龄对年龄70岁，体能状态评分岁，体能状态评分（ECOG）2，肌钙蛋白，肌钙蛋白T206020Mel-Dex401008058/13NRNR10.5Mel-IV-Dex611009244/11252717.5Mel-Dex7005026/8NR172年66%45ppt课课件件.免疫调节药物免疫调节药物方案方案患者人数患者人数无前期用药无前期用药(%)2个器官个器官(%)OHR/CR(%)器官缓解率器官缓解率(%)中位随访时间中位随访时间(月月)总体生存率总体生存率/期期Thal200-8001663125/00NRNRThal/Dex3106148/02632NRThal200-8001258670112NRThal50-2001828500116NRCycl/Thal/Dex65c415074/2133182年77%Mel-Dex-Thal2286NR36/518281年20%LenDex22435743/526172年50%LenDex6965247/1621NRNRLenDex240NR38/04231年50%Len-Mel-Dex261006258/2350192年81%Len-Mel-Dex25925058/88171年58%Len-Mel-Dex16695043/71343年70%PFS24个月Len-Cycl-Dex2108662/515383年50%PFS13个月Len-Cycl-Dex35695460/11293238个月PFS28个月Len-Cycl-Dex37655455/822293年33%17个月Pom-Dex33065vs25282年95%vs2年69%Bor-Mel-DexvsMel-Dex35100NR76/NRNR141年86%3558/NRBor7004463(33)24524年67%Bor-Ritux-Dex10604078/00131年90%Bor-Mel-Dex17100NR94/56NR11NRBordex9419NR72/2530121年76%Bor+dex26696554/311215中位值19个月Bor-Mel-DexvsMel-Dex871005069/42NR263年58%8751/193年45%Bor-Cycl-DexvsThal-Ctx-Dex69100NR71/40NR131年65%6980/25251年67%Bor-Cycl-Dex17588294/71NR2121个月71%Bor-Cycl-Dex20100NR90/6546142年98%Bor-Cycl-Dex23074/22Bor-Cycl-Dex60100NR68/1732121年57%Bor-Cycl-Dex230100NR62/21NRNR2年67%Bor-Mel-泼尼松泼尼松191009084/374782年39%47ppt课课件件.48ppt课课件件.传统化疗方案传统化疗方案v马法兰马法兰+地塞米松是地塞米松是重要的一线选择重要的一线选择（2级级，B类推荐类推荐）v马法兰马法兰+泼尼松不推荐作为一线疗法泼尼松不推荐作为一线疗法（4级级，A-B类推荐类推荐）v沙利度胺沙利度胺+环磷酰胺环磷酰胺+地塞米松作为一线疗法具地塞米松作为一线疗法具有潜在价值有潜在价值（4级级，B类推荐类推荐）v不推荐沙利度胺不推荐沙利度胺+地塞米松作为一线治疗方案地塞米松作为一线治疗方案（5级级，B类推荐类推荐）v不推荐沙利度胺不推荐沙利度胺+马法兰马法兰+地塞米松作为一线地塞米松作为一线治疗方案治疗方案（2级级，B类类）49ppt课课件件.新型免疫调节药物新型免疫调节药物v来那度胺来那度胺+地塞米松不推荐作为一线疗法地塞米松不推荐作为一线疗法（3级，级，B类推荐类推荐）v来那度胺来那度胺+马法兰马法兰+地塞米松不推荐作为一线疗地塞米松不推荐作为一线疗法，但体能状态良好的患者可能适用法，但体能状态良好的患者可能适用（3级级，C类推荐类推荐）v来那度胺来那度胺+环磷酰胺环磷酰胺+地塞米松不推荐作为一线地塞米松不推荐作为一线疗法疗法（3级级，C类推荐类推荐）v泊马度胺泊马度胺+地塞米松不推荐作为一线疗法地塞米松不推荐作为一线疗法（5级级，D类推荐类推荐）50ppt课课件件.蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂v硼替佐米硼替佐米地塞米松可用于新确诊患者和复发地塞米松可用于新确诊患者和复发患者，但尚未在伴有晚期心脏疾病的患者中系患者，但尚未在伴有晚期心脏疾病的患者中系统地研究过安全性统地研究过安全性（4级级，B类推荐类推荐）v环磷酰胺环磷酰胺+硼替佐米硼替佐米+地塞米松可用于新确诊患地塞米松可用于新确诊患者和复发患者，但尚未对该方案进行过系统研者和复发患者，但尚未对该方案进行过系统研究究（4级级，B类推荐类推荐）v硼替佐米硼替佐米+马法兰马法兰+地塞米松可用于新确诊患者地塞米松可用于新确诊患者和复发患者，但尚未对该方案进行过系统研究和复发患者，但尚未对该方案进行过系统研究（4级级，C类推荐类推荐）51ppt课课件件.对症支持治疗对症支持治疗v心脏淀粉样变性患者往往具有典型的心脏舒张功能障碍心脏淀粉样变性患者往往具有典型的心脏舒张功能障碍的表现，使用的表现，使用受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能会加重患者的病情。治疗和血管紧张素受体阻滞剂可能会加重患者的病情。治疗应以利尿药为主，袢利尿剂应以利尿药为主，袢利尿剂+螺内酯联合治疗能达到最螺内酯联合治疗能达到最佳效果，但需注意监测电解质佳效果，但需注意监测电解质v心脏淀粉样变性患者具有心内血栓风险，一研究对心脏淀粉样变性患者具有心内血栓风险，一研究对AL型系统性淀粉样变性患者进行经食道超声心动图检查后，型系统性淀粉样变性患者进行经食道超声心动图检查后，发现发现35%的患者存在心房血栓，多位于左右心耳。在的患者存在心房血栓，多位于左右心耳。在这样的情况下应当考虑抗凝治疗，但同时需警惕出血的这样的情况下应当考虑抗凝治疗，但同时需警惕出血的风险风险v对于合并房颤的患者，建议使用胺碘酮，禁用地高辛。对于合并房颤的患者，建议使用胺碘酮，禁用地高辛。对于合并室性心动过速、室颤等恶性心律失常的患者，对于合并室性心动过速、室颤等恶性心律失常的患者，尚无确切方法可以预防他们的猝死尚无确切方法可以预防他们的猝死FengD,SyedIS,MartinezM,etal.Intracardiacthrombosisandanticoagulationtherapyincardiacamyloidosis.Circulation,2009,119(18):2490-2497.52ppt课课件件.对症支持治疗对症支持治疗v以肾病综合征为主的肾脏受累患者的以肾病综合征为主的肾脏受累患者的主要问题在于低蛋白血症造成的水肿主要问题在于低蛋白血症造成的水肿及浆膜腔积液，心脏受累可能进一步及浆膜腔积液，心脏受累可能进一步加重这种情况，治疗以利尿剂为主加重这种情况，治疗以利尿剂为主v对于终末期肾功能不全的患者，患者对于终末期肾功能不全的患者，患者往往因为血压低而不能耐受透析，透往往因为血压低而不能耐受透析，透析前使用米多君可以有所帮助析前使用米多君可以有所帮助53ppt课课件件.对症支持治疗对症支持治疗v对于神经受累的患者，可使用阿米替林、去甲对于神经受累的患者，可使用阿米替林、去甲阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀进阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀进行对症支持治疗。包括利多卡因行对症支持治疗。包括利多卡因+氯胺酮氯胺酮+阿米阿米替林组合在内的各种局部治疗也可能缓解病情替林组合在内的各种局部治疗也可能缓解病情v对因腕管综合征造成神经病变的患者，腕管松对因腕管综合征造成神经病变的患者，腕管松解和腕管支撑是有效的治疗手段解和腕管支撑是有效的治疗手段v米多君或吡啶斯的明能够改善神经源性直立性米多君或吡啶斯的明能够改善神经源性直立性低血压低血压v甲氧氯普胺可以促进胃排空甲氧氯普胺可以促进胃排空SingerW,SandroniP,Opfer-GehrkingTL,etal.Pyridostigminetreatmenttrialinneurogenicorthostatichypotension.ArchNeurol,2006,63(4):513-518.54ppt课课件件.器官移植器官移植对对AL型系统性淀粉样变性患者进行器官移植存在争型系统性淀粉样变性患者进行器官移植存在争议。由于单克隆游离轻链存在于血液中，所以理论议。由于单克隆游离轻链存在于血液中，所以理论上淀粉样蛋白会沉积于移植的器官中。必须严格选上淀粉样蛋白会沉积于移植的器官中。必须严格选择患者，并在器官移植前后尽可能地清除致病克隆，择患者，并在器官移植前后尽可能地清除致病克隆，才可能取得比较理想的结局才可能取得比较理想的结局心脏移植的疗效参差不齐，轻链负荷低、仅有心脏心脏移植的疗效参差不齐，轻链负荷低、仅有心脏受累、化疗有效的患者相对适合受累、化疗有效的患者相对适合对于处于肾病末期的对于处于肾病末期的AL型系统性淀粉样变性患者，型系统性淀粉样变性患者，若拟行同种异体肾脏移植，患者应经过治疗达到血若拟行同种异体肾脏移植，患者应经过治疗达到血液学液学CR，最好是已进行过，最好是已进行过ASCT与遗传性淀粉样变性不同，极少对与遗传性淀粉样变性不同，极少对AL型系统性淀粉型系统性淀粉样变性患者进行肝脏移植样变性患者进行肝脏移植55ppt课课件件.ASCT与肾移植与肾移植黄湘华等总结了231例AL淀粉样变性的患者，47例患者在随访过程中接受透析治疗（41例血液透析，6例腹膜透析），其中37例患者死亡。平均肾脏存活时间49个月，1,2,3,5年肾脏存活率78,69,62,37%。接受透析治疗后的平均生存时间18个月。36.8%的患者在透析1年内死亡。56ppt课课件件.ASCT与肾移植与肾移植vAL淀粉样变性淀粉样变性-ESRD的一般治疗：的一般治疗：透析（透析（HD或或PD）联合常规化疗）联合常规化疗（BD、TD、VAD方案等）方案等）v最佳治疗方案是最佳治疗方案是ASCT联合肾移植联合肾移植57ppt课课件件.ASCT与肾移植与肾移植58ppt课课件件.ASCT与肾移植与肾移植59ppt课课件件.局部性局部性AL型淀粉样变性的治疗型淀粉样变性的治疗局部性局部性AL型淀粉样变性的最常见位置是呼吸道、型淀粉样变性的最常见位置是呼吸道、生殖泌尿道和皮肤生殖泌尿道和皮肤局部性肺淀粉样变性可分为结节型、喉局部性肺淀粉样变性可分为结节型、喉/支气管支气管型。结节型淀粉样变性表现为单个或多个肺结型。结节型淀粉样变性表现为单个或多个肺结节，这些结节不钙化，通常需切除才能排除恶节，这些结节不钙化，通常需切除才能排除恶性肿瘤的可能。支气管型淀粉样变性的常规治性肿瘤的可能。支气管型淀粉样变性的常规治疗是激光切除并进行外照射治疗疗是激光切除并进行外照射治疗阻塞性输尿管膀胱淀粉样变性表现为血尿或尿阻塞性输尿管膀胱淀粉样变性表现为血尿或尿梗阻，标准疗法是手术和二甲基亚砜滴注梗阻，标准疗法是手术和二甲基亚砜滴注60ppt课课件件.新的治疗手段新的治疗手段61ppt课课件件.62ppt课课件件.血清淀粉样血清淀粉样P成分成分(SerumamyloidPcomponent，SAP)v穿透素蛋白家族的一员，人类由肝细胞分穿透素蛋白家族的一员，人类由肝细胞分泌和代谢，进化中高度保守泌和代谢，进化中高度保守v是钙依赖的配体结合蛋白，可以与是钙依赖的配体结合蛋白，可以与DNA、染色质、所有类型的淀粉样纤维相结合、染色质、所有类型的淀粉样纤维相结合v可能与可能与DNA、染色质的清除有关，也可、染色质的清除有关，也可能与固有免疫有关能与固有免疫有关63ppt课课件件.血清淀粉样血清淀粉样P成分成分(SerumamyloidPcomponent，SAP)PhilipN.Hawkins.SerumamyloidPcomponentscintigraphyfordiagnosisandmonitoringamyloidosis.CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2002,11:649-655.64ppt课课件件.CPHPC(R)-1-6-(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl-6-oxo-hexanoylpyrrolidine-2-carboxylicacidTargetedpharmacologicaldepletionofserumamyloidPcomponentfortreatmentofhumanamyloidosis.NATURE.65ppt课课件件.CPHPC与与SAP66ppt课课件件.67ppt课课件件.不良反应不良反应v无严重不良反应无严重不良反应v使用使用CPHPC可出现一过性头痛、恶心可出现一过性头痛、恶心v输入抗输入抗SAP抗体抗体200mg时，出现一过性输时，出现一过性输液反应，液反应，12小时后出现轻度头痛、潮红、血压小时后出现轻度头痛、潮红、血压波动、恶心、腹泻等波动、恶心、腹泻等v通过改变体位、延长给药时间、分次给药等方通过改变体位、延长给药时间、分次给药等方式即可缓解式即可缓解68ppt课课件件.全身反应全身反应69ppt课课件件.疗效疗效70ppt课课件件.疗效疗效v在在3例通过例通过123I-SAP闪烁扫描等其闪烁扫描等其他方法证实肝脏淀粉样沉积物显著减他方法证实肝脏淀粉样沉积物显著减少的患者中（少的患者中（8、9、13），可以观），可以观察到察到ECV大大减少大大减少v没有观察到心脏、脾脏没有观察到心脏、脾脏ECV的变化的变化71ppt课课件件.疗效疗效v一例通过宫颈淋巴结活检确诊淀粉样变性的患一例通过宫颈淋巴结活检确诊淀粉样变性的患者者（13），淋巴结直径从治疗前约，淋巴结直径从治疗前约5cm下降下降到了约到了约1cmv1例肝脏无受累的患者（例肝脏无受累的患者（12），治疗前后尿蛋），治疗前后尿蛋白和肾功能无变化，但白和肾功能无变化，但123I-SAP闪烁扫描发现闪烁扫描发现肾脏淀粉样沉积物减少肾脏淀粉样沉积物减少72ppt课课件件.疗效疗效v部分患者基线状态下肝酶升高，这样的患者中部分患者基线状态下肝酶升高，这样的患者中有有5例在用药后发生例在用药后发生C3的下降和的下降和CRP、SAA的的上升，他们的肝酶在治疗后全部发生下降上升，他们的肝酶在治疗后全部发生下降患者编号患者编号-GT（5-55）AKP（42-115）8123（98）9702（331）246（160）14132（96）73ppt课课件件.局限局限v1期临床试验期临床试验v最大剂量仅为最大剂量仅为13.1mg/kg74ppt课课件件.机制机制vAA型淀粉样变性动物模型中，相对于野生型的大型淀粉样变性动物模型中，相对于野生型的大鼠，抗鼠，抗SAP抗体在抗体在C3缺陷和缺陷和C1q缺陷的大鼠中清缺陷的大鼠中清除淀粉样沉积物的效果较差除淀粉样沉积物的效果较差v补体缺陷的大鼠接受治疗后残存的淀粉样沉积物较补体缺陷的大鼠接受治疗后残存的淀粉样沉积物较未接受治疗的大鼠更加未接受治疗的大鼠更加“碎片化碎片化”v抗体在抗体在C3缺陷的大鼠中所起的效果比在缺陷的大鼠中所起的效果比在C1q缺陷缺陷的大鼠中要差的大鼠中要差v在使用氯膦酸二钠脂质体使巨噬细胞失去活性后，在使用氯膦酸二钠脂质体使巨噬细胞失去活性后，抗体无法发挥作用抗体无法发挥作用AntibodiestohumanserumamyloidPcomponenteliminatevisceralamyloiddeposits.NATURE.75ppt课课件件.机制机制AntibodiestohumanserumamyloidPcomponenteliminatevisceralamyloiddeposits.NATURE.76ppt课课件件.NCT01707264Phase 1/2,Open Label,Dose Escalation Study of NEOD001 in Subjects With Light Chain(AL)Amyloidosis77ppt课课件件.2015美国临床肿瘤学会（美国临床肿瘤学会（ASCO2015）vNEOD001：靶向错误折叠蛋白的单克隆抗体：靶向错误折叠蛋白的单克隆抗体v推荐用法：推荐用法：24mg/kg/28dv效果：效果：14名可用于评估心脏标志物的患者中，名可用于评估心脏标志物的患者中，50%达到心脏缓解标准；达到心脏缓解标准；14名用于肾评估的名用于肾评估的患者中，患者中，43%达到肾缓解标准达到肾缓解标准v不良反应：不良反应：27名患者接受名患者接受209次输注，未发生次输注，未发生死亡和药物相关严重不良反应，最常见的不良死亡和药物相关严重不良反应，最常见的不良反应为疲劳、咳嗽和呼吸困难反应为疲劳、咳嗽和呼吸困难78ppt课课件件.NCT02312206The VITAL Amyloidosis Study,a Global Phase 3,Efficacy and Safety Study of NEOD001 in Patients With AL Amyloidosis(VITAL)79ppt课课件件.血液学反应标准血液学反应标准缓解程度缓解程度标准标准CR轻链绝对值及比值正常，血尿免疫固定电泳阴性VGPRdFLC下降至40mg/LPRdFLC下降超过50%无反应无反应未达到PR进展进展若达到CR，可检测到M蛋白或轻链比值异常（轻链绝对值必须翻倍）若达到PR，血M蛋白增加50%至0.5g/dl或尿M蛋白增加50%至200mg/d（必须出现可见的峰）轻链增加50%至100mg/LComenzo et al.(2012)Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain(AL)amyloidosis.Leukemia,26,23172325.80ppt课课件件.器官反应标准器官反应标准器官器官缓解缓解进展进展心脏心脏N端前脑钠肽下降（基线状态77pmol/L的患者，比例下降30%，绝对值下降35poml/L）或心功能改善（基线状态NYHA3级或4级的患者，下降2级）N端前脑钠肽上升30%，绝对值上升35pmol/L（不适用于肾功能进行性恶化的患者）或肌钙蛋白提高33%或射血分数下降10%肾脏肾脏尿蛋白定量下降50%，绝对值至少下降0.5g/d（治疗前尿蛋白定量0.5g/d）与基线状态相比，肌酐和肌酐清除率的恶化不超过25%尿蛋白定量增加50%（至少1g/d）至1g/d或血肌酐或肌酐清除率的恶化25%肝脏肝脏异常的碱性磷酸酶下降50%肝脏减小2cm碱性磷酸酶在最低值的基础上升高50%外周神经系外周神经系统统肌电图神经传导速率改善（罕见）肌电图或神经传导速率提示进展性的神经病变81ppt课课件件.Thank YouThank You！82ppt课课件件.课件部分内容来源于网络，如对内容有异议或课件部分内容来源于网络，如对内容有异议或侵权的请及时联系删除！侵权的请及时联系删除！此课件可编辑版，请放心使用！此课件可编辑版，请放心使用！此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！