《肺癌的靶向治疗》PPT课件

肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗北京协和医院呼吸内科北京协和医院呼吸内科李龙芸李龙芸中国肺癌流行病学回顾中国肺癌流行病学回顾26.9%38.4%30.5%2000和_年肺癌患者数Yang et al,2005患者数患者数晚期肺癌的化学治疗已达平台晚期肺癌的化学治疗已达平台*化学治疗是肺癌的主要治疗方法化学治疗是肺癌的主要治疗方法*一线中位生存期一线中位生存期 810个月个月 *一年存活率一年存活率 30%40%*二线中位生存期二线中位生存期 57个月个月2121世纪分子靶向治疗世纪分子靶向治疗飞越进展飞越进展为肺癌病人带来了新生的希望为肺癌病人带来了新生的希望新的靶向治疗药物新的靶向治疗药物 肿瘤细胞靶的选择 毒性小 药物生物活性高 治疗后能提高生活质量 经选择性的病人能获得很好的疗效Targeted Cancer TherapiesTargeting Tumor&Its microenvironmentEndothelial CellCancer Cell1.Growth factor signaling2.Microtubule dynamics3.Histone acetylation/deacetylation4.DNA replication,transcription,repair5.Metastasis1143211425Tumor Cell Growth/ReplicationAngiogenesis Targets of Cancer TherapyCell Growth Motility Survival Proliferation AngiogenesisPPPPPDK1,2Growth Factor SignalingGene TranscriptionDNA Replication and Repair16358910112Plasma MembraneNuclear Membrane127477 1.Growth factors 2.Growth factor receptors 3.Adaptor proteins 4.Docking proteins/binding proteins 5.Guanine nucleotide exchange factors 6.Phosphatases and phospholipases 7.Signaling kinases 8.Ribosomes 9.Transcription factors10.Histones11.DNA12.MicrotubulesMicrotubule DynamicsRNA TranslationCell Growth,Proliferation,Survival,TransformationProliferationMigrationGrb2GlycogenSynthesisSurvivalAkt/PKBMEKERKPI3-KRAFPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENPPPPEGF,TGF-EGFRHER2PDK1,2PDK1,2RAS-GTPSOSGTPPRAS-GDPTKIGrowth Factor Signaling Through EGFR/HER2Receptor Tyrosine Kinase(RTK)Families and Their ActivationIGF-1RPPPPHER2HER3HER4EGFRTGF-a aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER(erbB)FamilyVEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-A VEGF-BVEGF-C VEGF-DVEGFR FamilyFlt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR FamilyPPPPVEGFRs,PDGFR,KIT,Flt-3Mutant Flt-3PPPPEGFR/HER2PPPPReceptor Dimerization and ActivationVEGF-A VEGF-CVEGF-DIGF-1 IGF-2目前的靶向治疗药物目前的靶向治疗药物-1EGFR抑制剂抑制剂EGFRErlotinib (厄罗替尼厄罗替尼)()Gefitinib (吉非替尼吉非替尼、ZD 1839)()Cetuximab (Erbitux MoAbs西妥昔单抗西妥昔单抗)Her-2Trastuzumab(曲妥珠单抗曲妥珠单抗)()EGFR+Her-2BIBW2992 (TOVOK)目前的靶向治疗药物目前的靶向治疗药物-2血管生长血管生长抑制剂抑制剂 VEGFbevacizumab（贝伐单抗）（贝伐单抗）（）thalidomide（沙利度胺）（沙利度胺）（）Vandetanib(范得他尼范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（）Cediranib(Recentin,AZD2171)（）Axitinib(艾斯替尼艾斯替尼、AG-013736)（）MMP(基质性金属蛋白酶抑制剂基质性金属蛋白酶抑制剂)Prinomastat(司立马司他司立马司他)（）UnclearEndostatin(血管内皮抑制素血管内皮抑制素)（）目前的靶向治疗药物目前的靶向治疗药物-3诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 Bc1-2oblimerser(G3139、奥利默森纳、奥利默森纳)()XIAPAEG35156 ()SurvivinISIS23722 ()其它其它 Farnesyltransferase Lonafarnib ()Proteosomebortezomib()B-rafsorafenib（索拉非尼、（索拉非尼、BAY43-9006）()Sunitinib（舒坦、（舒坦、SU11248、SUTENT）()m-TORTemsirolimus（CCI-779、Torisel）()RXRbexarotene ()VaccineL-BLP25 ()MoAb-toxin fusion TLK 286（谷胱甘肽类似物谷胱甘肽类似物）()Retinoids（视黄类似物视黄类似物）Bexarotene (、)胰岛素样胰岛素样生长因子生长因子1受体受体（IGF-IR）CP751871 ()表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼吉非替尼IDEAL 易瑞沙易瑞沙250mg/mg/天组总结天组总结提高治疗受益提高治疗受益l50%的患者获得疾病控制的患者获得疾病控制l68%的患者一个月内达到客的患者一个月内达到客观缓解观缓解改善症状改善症状l40.3%以上的患者出现疾以上的患者出现疾病相关的症状改善病相关的症状改善l中位症状改善时间为中位症状改善时间为8天天症状改善与症状改善与客观缓解客观缓解延长生存时间延长生存时间l35%的患者用易瑞沙治疗的患者用易瑞沙治疗后生存达到一年后生存达到一年不良事件较轻不良事件较轻l最常见的药物不良事件是皮肤反应和腹泻最常见的药物不良事件是皮肤反应和腹泻,通常较轻通常较轻(为为12级级)l3级不良事件患者比例少于级不良事件患者比例少于10%安全性较好安全性较好l易瑞沙未见有意义的血液学指标改变事件，如骨髓抑制易瑞沙未见有意义的血液学指标改变事件，如骨髓抑制Fukuoka et al 2003l客观缓解、生存期与症状改善之间均有相关性客观缓解、生存期与症状改善之间均有相关性l55%患者治疗一周后症状缓解患者治疗一周后症状缓解l预计预计27%的患者用易瑞沙治疗后的患者用易瑞沙治疗后生存超过一年生存超过一年l中位生存时间中位生存时间7个月左右个月左右l无论既往接受过几次化疗，均无论既往接受过几次化疗，均有不同程度的客观缓解有不同程度的客观缓解IDEL1IDEL1IDEL2IDEL2Kris et al 2003东方人东方人(N=342)HR=0.66 (0.48,0.91)非东方人非东方人(N=1350)HR=0.93 (0.81,1.08)Survival time(months)Percent survivingSurvival time(months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14150.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415 IRESSA -PlaceboGefitinibPlaceboProportion surviving0246810 12 14 160.01.00.80.60.40.2Time(months)0246810 12 14 16HR=0.92(p=0.242)Median:5.0 vs 4.9 months不吸烟者不吸烟者(n=375)吸烟者吸烟者(n=1317)HR=0.67(p=0.012)Median:8.9 vs 6.1 monthsISEL 研究研究INTEREST 研究概述研究概述 l第第1个个EGFR-TKI直接对照标准二线化疗直接对照标准二线化疗(多西他赛多西他赛)的随机、的随机、开放、平行组、国际多中心的开放、平行组、国际多中心的III期临床研究期临床研究l比较比较易瑞沙易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移转移NSCLC的疗效，以证明两组总生存期在临床上是相似的的疗效，以证明两组总生存期在临床上是相似的l研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计l总共入组总共入组1466例，亚裔例，亚裔323例，中国例，中国5家研究中心家研究中心中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院北京协和医院北京协和医院复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院交通大学附属上海胸科医院交通大学附属上海胸科医院广东省人民医院广东省人民医院Douillard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,KoreaINTEREST 研究设计研究设计吉非替尼吉非替尼250 mg/day多西他赛多西他赛75 mg/m2 每三周方案每三周方案1:1 随机分组随机分组入组病例入组病例年龄年龄 18 岁岁生存预期生存预期8周周既往化疗进展或复发既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛可继续接受多西他赛治疗治疗既往既往1或或2次化疗次化疗(至少至少1次含铂方案次含铂方案)体力评分体力评分PS 0-2主要终点主要终点总生存期总生存期协同分析协同分析(1)(1)所有人群非劣效所有人群非劣效(2)(2)EGFR EGFR 基因复制高表达基因复制高表达(FISHFISH阳性阳性)人群优效性人群优效性次要终点次要终点无疾病进展生存期无疾病进展生存期客观有效率客观有效率生活质量改善率生活质量改善率疾病相关症状疾病相关症状安全性和耐受性安全性和耐受性探索性终点探索性终点生物标记物生物标记物研究终点研究终点Douillard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,KoreaINTEREST 主要终点主要终点 Overall Survival(PP人群人群)预设预设HR可信区间上限可信区间上限 =723593(82.0%)710576(81.1%)NEventsPrimary Cox analysis without covariatesHR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)Median OS(months)1-year survival7.632%8.034%GefitinibDocetaxelConclude non-inferiorityin the overall PP population723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0MonthsProbabilityof survivalAt risk:GefitinibDocetaxelDouillard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,KoreaINTEREST 意义意义l第第1个个在在NSCLC二线治疗中开展的二线治疗中开展的EGFR-TKI 与标准化疗的全球与标准化疗的全球III期临床研究期临床研究l第第1次次证明证明NSCLC二线治疗在二线治疗在未经选择未经选择的的 患者中患者中EGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当的总生存期与标准化疗相当 但更加安全、生活质量更高但更加安全、生活质量更高l易瑞沙易瑞沙是晚期是晚期NSCLC二线的标准治疗方案二线的标准治疗方案ISTANA 韩国二线随机对照III期研究 _年_月患者患者18 18 岁岁预计生存期预计生存期 12 12 周周化疗后进展或复发化疗后进展或复发可耐受进一步多西他可耐受进一步多西他 赛治疗赛治疗至少接受过一次含铂至少接受过一次含铂 两联化疗两联化疗WHO PS 0-2WHO PS 0-2随机分组随机分组1:1易瑞沙易瑞沙250 mg/day多西他赛多西他赛75 mg/m2每每3周周 主要终点主要终点 PFS PFS 次要终点次要终点客观缓解率客观缓解率总生存总生存生活质量生活质量安全性和耐受性安全性和耐受性WHO,World Health Organization;PS,performance statusISTANA研究设计研究设计韩国韩国III期研究期研究事件数事件数中位中位PFS(月月)6个月无进展率个月无进展率易瑞沙易瑞沙(n=82)61(74.4%)32%多西他赛多西他赛(n=79)59(74.7%)13%HR(90%CI)=0.729 (0.533-0.998)单侧检验单侧检验 P无无进进展展的的比比例例时间（月）无协变量的主要分析无协变量的主要分析HR1 意味着易瑞沙的进展危险更低意味着易瑞沙的进展危险更低CI:可信区间；可信区间；PFS：无进展生存；无进展生存；HR：风险比；风险比；ITT：意向治疗意向治疗 易瑞沙易瑞沙 多西他赛多西他赛ISTANA研究的研究的PFS(ITT人群人群)比值比（比值比（OR）（95CI），），12.41);p=0.0007(双侧双侧)28.1%7.6%302520151050患者患者(%)(%)易瑞沙易瑞沙(n=82)多西他赛多西他赛(n=79)ISTANA研究的客观缓解率研究的客观缓解率(RECIST)结结 论论 对于接受过含铂方案的晚期对于接受过含铂方案的晚期NSCLCNSCLC的韩裔患者，吉非替尼的韩裔患者，吉非替尼疗效更好，耐受良好，可以疗效更好，耐受良好，可以代替多西他赛作为二线治疗代替多西他赛作为二线治疗靶向药物的维持治疗靶向药物的维持治疗n靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择n单药用于单药用于2-32-3线有效线有效n耐受性好耐受性好n使用方便使用方便n与细胞毒药物不同的作用机制与细胞毒药物不同的作用机制NSCLC初治初治IIIb/IV 期期PS 0-1随机随机标准两药联合化疗标准两药联合化疗 3-6 3-6 周期周期观察直到进展观察直到进展进展后治疗不限进展后治疗不限标准两药联合化疗标准两药联合化疗 3 3 周期周期而后吉非替尼治疗直至进展而后吉非替尼治疗直至进展进展后治疗不限进展后治疗不限n主要终点主要终点:总生存总生存n_年年_月至月至_年年_月已入组约月已入组约600600例例患者患者n随访期：计划随访期：计划2 2年年n预计预计2008 ASCO 2008 ASCO 报告初步结果报告初步结果WJTOG 0203 研究研究(日本日本)Overall Survival -Adeno(n=467)0 10 20 30 40 50 60204060801000HR=0.79;95%CI,0.65-0.98 Chemotherapy followed by gefitinib (MST=15.42 mo)Arm BChemotherapy alone (MST=14.33 mo)Arm ATime from randomization(months)Overall survival(%)Progression-Free Survival20801000 10 20 30 40 50 6040600Time from randomization(months)Progression-free survival(%)HR=0.68;95%CI,0.57-0.80 Chemotherapy followed by gefitinib (PFS=4.60 mo)Arm BChemotherapy alone (PFS=4.27 mo)Arm A结结 果果l含铂两药一线化疗后，使用吉非替尼维持含铂两药一线化疗后，使用吉非替尼维持 治疗，可以显著延长治疗，可以显著延长PFSl总体人群并未达到生存的显著性差异，但总体人群并未达到生存的显著性差异，但在预设亚组中，腺癌患者的生存显著延长。在预设亚组中，腺癌患者的生存显著延长。l含铂两药一线化疗后使用吉非替尼维持治含铂两药一线化疗后使用吉非替尼维持治疗，可以给腺癌患者带来显著的临床获益疗，可以给腺癌患者带来显著的临床获益n主要终点主要终点:总生存总生存n预计入组预计入组400400例例n_年启动，预计年启动，预计_年完成年完成EORTC 08021 研究研究(欧洲欧洲)CRPRSD吉非替尼吉非替尼250mg/250mg/日日直至进展或直至进展或不能耐受不能耐受安慰剂安慰剂每日一片每日一片直至进展或直至进展或不能耐受不能耐受NSCLC患者患者nIIIB 或或IV期期nEGFR阳性阳性n含铂两药方案一含铂两药方案一线线2-6周期后周期后n未用过未用过TKI治疗治疗1:1中国患者的回顾性对照研究中国患者的回顾性对照研究研究设计研究设计入组条件入组条件n年龄年龄1818岁岁n书面知情同意书面知情同意n组织学组织学/细胞学细胞学n证实证实NSCLCNSCLCnIIIbIIIb或或IVIV期期n均接受过化疗均接受过化疗n距离上次化疗距离上次化疗2121天以上天以上末次化疗末次化疗是否复发是否复发N=173维持治疗组维持治疗组N=62复发治疗组复发治疗组N=111吉非替尼吉非替尼250mg/d250mg/d直至出现直至出现n不能耐受不能耐受的毒性的毒性n疾病进展疾病进展n死亡死亡AII 037,CCO 2006 ACOS/CSCO年会专刊年会专刊北京协和医院回顾性研究北京协和医院回顾性研究维持维持/复治总体疗效复治总体疗效分分组例数例数MST(月月)P值PFS(月月)P值维持持组6225.00.0004 16.50.0000复治复治组11112.5 9.2n药物不良反应通常轻微药物不良反应通常轻微 (1-2(1-2度度)且可逆且可逆n维持组生存与吸烟状态维持组生存与吸烟状态,组织学类型组织学类型,肝转移及吉非替尼疗效显著相关肝转移及吉非替尼疗效显著相关n客观有效率与年龄客观有效率与年龄,吸烟状态吸烟状态,组织学类型组织学类型,呼吸短促改变和皮疹出现无显呼吸短促改变和皮疹出现无显著相关性著相关性作者结论：作者结论：吉非替尼耐受性性良好吉非替尼耐受性性良好吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期AII 037,CCO 2006 ACOS/CSCO年会专刊年会专刊研究设计研究设计(中国即将进行中国即将进行)吉非替尼吉非替尼250mg每日一次口服每日一次口服安慰剂安慰剂每日一次口服每日一次口服 IIIB/IV 期期 NSCLC患者患者 含铂一线两药化疗含铂一线两药化疗4周期周期 达到达到CR,PR或或SD1:1随机随机治疗至进展治疗至进展中国中国15-2015-20家中心参与家中心参与约需入选约需入选300300例患者例患者预计年内开始预计年内开始吉非替尼吉非替尼 病例介绍病例介绍l 董董XX，女，女，42岁岁l 右上肺中分化腺鳞癌右上肺中分化腺鳞癌l 右上肺切除术后半年复发右上肺切除术后半年复发 l rT4N2M1l _年年_月开始易瑞沙治疗月开始易瑞沙治疗吉非替尼吉非替尼-病例介绍病例介绍2 2l 女性，女性，57岁，既往不吸烟，岁，既往不吸烟，_年年_月月_日日l 右肺上中叶切除术，诊断为高分化腺癌右肺上中叶切除术，诊断为高分化腺癌IV期期l 化疗化疗2个周期后出现个周期后出现PDl _年年_月月_日起开始口服吉非替尼。日起开始口服吉非替尼。l 1个月后达到个月后达到PR，之后继续服药，之后继续服药l _年年_月月_日发现日发现PD(一年一年3个月个月),泰索帝泰索帝+卡铂卡铂*2l 疗效达疗效达SDl再次服用吉非替尼，再次服用吉非替尼，CT提示双侧肺部小结节明显吸收提示双侧肺部小结节明显吸收 疗效达疗效达PRl _年年_月再次月再次PD (1年年)l _年年_月月_日日Alimta，疗效，疗效SDl _年_月(泰素帝+贝伐单抗)MRl _年年_月月(吉非替尼吉非替尼*_月月)MR,已存活已存活4年年8个月个月厄罗替尼厄罗替尼特罗凯特罗凯显著延长总生存期显著延长总生存期1,2shepherd FA,Pereira J,Ciuleanu T,et al.N Engl J Med 2005;353(2):123-132中位生存期中位生存期：42.5%42.5%HR 0.73 HR 0.73 死亡风险死亡风险 27%27%(95%(95%CI=0.60-0.87;P=0.001)CI=0.60-0.87;P=0.001)(6.7(6.7个月个月 vs4.7vs4.7个月个月)特罗凯(N=488)对照组 (N=243)0 6 12 18 24月一年生存率：一年生存率：45%(31.2%vs 21.5%)生存概率生存概率1.000.750.500.25Tarceva Lung Cancer Survival Treatment TRUST study TRUST试验设计试验设计IIIB/IV期晚期肺期晚期肺癌癌既往化疗失败既往化疗失败不适合进一步化疗不适合进一步化疗 或者放疗或者放疗特罗凯特罗凯150 mg/d疾病进展或者不可疾病进展或者不可耐受毒副反应耐受毒副反应 主要目标：为既往至少经一疗程标准方案化疗主要目标：为既往至少经一疗程标准方案化疗/放疗后疾病进展以及放疗后疾病进展以及 不适宜进行化不适宜进行化/放疗的晚期放疗的晚期NSCLC患者提供特罗凯治疗患者提供特罗凯治疗 次要目标：次要目标：缓解率缓解率(RR)疾病进展时间疾病进展时间(TTP)生存期生存期(OS)安全性安全性TRUST全球研究概况全球研究概况 研究涉及研究涉及59个国家的个国家的12,000多多 非小细胞肺癌患者非小细胞肺癌患者 截止截止_年年_月月_日日,7039位位 患者数据分析结果患者数据分析结果S.G.Allan ASCO 2008 Abstract 8081疾病控制率疾病控制率 亚组分析亚组分析女性女性 不吸烟不吸烟 非鳞癌非鳞癌男性男性 不吸烟不吸烟 非鳞癌非鳞癌男性男性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌男性男性 吸烟吸烟 非鳞癌非鳞癌女性女性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌男性男性 不吸烟不吸烟 鳞癌鳞癌N=1178N=411N=960N=1785N=162N=78S.G.Allan ASCO 2008 Abstract 8081TRUST全球数据全球数据总结总结l总生存总生存女性女性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌 vsvs 男性男性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌 无差异性无差异性l无进展生存无进展生存 女性女性 吸烟吸烟 鳞癌亚组鳞癌亚组二线二线 vsvs 三线特三线特PFSPFS分别分别 周、周、周周)l疾病控制率疾病控制率 非鳞癌非鳞癌 不吸烟不吸烟 疗效较高疗效较高 女性女性80%80%男性男性75%75%l吸烟吸烟 鳞癌用特罗凯治疗可能获益鳞癌用特罗凯治疗可能获益 TRUST亚洲数据亚洲数据(东亚东亚/东南亚东南亚)l 7个亚洲国家共个亚洲国家共1223例患者例患者T.S.Mok ASCO 2008 Abstract 19001中国中国台湾台湾韩国韩国香港香港泰国泰国/印度尼西亚印度尼西亚/马来西亚马来西亚无进展生存周无进展生存周(PFS)N=1222N=122295%CI 23.9-28.9 亚洲亚洲全球全球 T.S.Mok ASCO 2008 Abstract 19001亚洲中期分析报告亚洲中期分析报告*患者数患者数1%24%52%20%2%l总体疾病控制率=77%*N=1046 中国中国/台湾台湾/香港香港/泰国泰国/韩国韩国0100200300400500600CRPRSDPD 无法评估无法评估TRUST亚洲数据总结亚洲数据总结l 疾病控制率疾病控制率 78%(N=1097)l 中位无进展生存中位无进展生存周周(N=1222)PS 0/1 比较比较PS 2有更长有更长PFS 周周 周周l 一年生存率目前为一年生存率目前为60%总生存数据尚未公布总生存数据尚未公布TRUST研究中国中期报告：研究中国中期报告：总结总结l疗效数据令人振奋疗效数据令人振奋疾病控制率达疾病控制率达7979PFSPFS为个月为个月厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及PFSPFSl中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良好耐受性中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良好耐受性皮疹和腹泻是最常见的皮疹和腹泻是最常见的AEsAEs，但大多数病例都易于处理但大多数病例都易于处理厄洛替尼相关厄洛替尼相关SAEsSAEs发生率很低发生率很低l厄洛替尼是延长晚期厄洛替尼是延长晚期NSCLCNSCLC患者生存并有良好耐受的药物患者生存并有良好耐受的药物2008 ASCO 特罗凯信息特罗凯信息FAST-ACT:Fist-line Asian Sequential Tarceva And Chemotherapy Trial研究设计研究设计安慰剂安慰剂特罗凯特罗凯150mg/day既往未治疗既往未治疗的的 IIIb/IV 期期NSCLC(n=150)R11进展进展健泽健泽+顺铂顺铂 或或卡铂卡铂6程程+安慰剂安慰剂健泽健泽 +顺铂顺铂 或卡铂或卡铂6 6程程+特罗凯特罗凯进展进展 分层：分层：中心中心,分期分期,组织学类组织学类型型,吸烟状态吸烟状态治疗治疗后期治疗后期治疗 筛选筛选Post-study健泽健泽 1250mg/m2(d1,8);顺铂顺铂 75mg/m2 或卡铂或卡铂 5AUC(d1);Tarceva 150mg/day(d1528)主要终点主要终点:无进展率无进展率(CR+PR+SD*)Week 8次要终点：次要终点：PFS,无进展率无进展率(CR+PR+SD*)Week 16 ORR,TTP,OSNCI,Seoul,South KoreaLung Cancer Research Group(LCRG)in Asia J.S.Lee ASCO _.Abstract 8031主要临床终点主要临床终点 无进展率无进展率(第第8周周)80.3%N=76N=78J.S.Lee ASCO _.Abstract 8031N=76N=78J.S.Lee ASCO _.Abstract 8031FAST-ACT次要临床终点次要临床终点缓解率缓解率（ORR)*Response rate(%)36.8%24.4%*All partial responseGC-ErlotinibGC-Placebo5040302010012.4%Odds ratio 1.85(95%CI:0.913.76;p=0.089)36.8%24.4%FAST-ACT其他分析其他分析中位总生存尚未达到中位总生存尚未达到生物标记物的分析尚在进行中生物标记物的分析尚在进行中J.S.Lee ASCO _.Abstract 8031FAST-ACT安全性安全性治疗相关性非血液性毒性治疗相关性非血液性毒性*Reported in 10%of patients in at least one treatment arm;includes AEs due tochemotherapy;includes gemcitabine-and erlotinib-associated rashPercentage of patients GC-Erlotinib Grade 1/2 Grade 3/4GC-Placebo Grade 1/2 Grade 3/4100806040200RashNauseaAnorexiaFatigueAlopeciaVomitingConstipationDry skinPruritusDiarrheaFAST-ACT总结总结特罗凯和化疗序贯一线治疗组比较单用化疗组特罗凯和化疗序贯一线治疗组比较单用化疗组延长无进展生存（延长无进展生存（7._7._月月 vs.5.5 vs.5.5 月月;P=;P=0.005)0.005)提高肿瘤缓解率提高肿瘤缓解率(36.8%vs.24.4%)(36.8%vs.24.4%)第第8 8周无进展生存率明显提高周无进展生存率明显提高(80.3%vs.(80.3%vs.76.9%)76.9%)无未预期的毒副反应无未预期的毒副反应分子生物学的进一步研究可能可以进一步的分子生物学的进一步研究可能可以进一步的 解释研究结果解释研究结果随机随机IIIIII期研究正在计划中期研究正在计划中厄洛替尼厄洛替尼病例介绍病例介绍l女性，女性，49岁，岁，ECOG 2分分,无吸烟史无吸烟史l纤支镜诊断为高分化腺癌纤支镜诊断为高分化腺癌lNC*4周期后疾病进展周期后疾病进展l_-6-8开始服用单药厄洛替尼治疗开始服用单药厄洛替尼治疗西妥昔单抗（爱必妥西妥昔单抗（爱必妥 ）用于非小细胞肺癌的治疗用于非小细胞肺癌的治疗作用机制作用机制(2)EGFREGFR靶向单克隆抗靶向单克隆抗体联合放化疗治疗，体联合放化疗治疗，在多种动物模型及在多种动物模型及离体实验中显示出离体实验中显示出了了协助或协同抗协助或协同抗肿肿瘤效应瘤效应。Courtesy of Jos Baselga(modified)Erbitux:NSCLC一线治疗一线治疗RegimenRR(%)PFS(months)OS(months)Rosell et al.(LUCAS)Cis/vino+Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Butts et al.Platinum/gem+Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynch et al.Carbo/taxane+Erbitux 26 4.4(IRRC)4.3(Invest)n.a.Carbo/taxane17 4.2(IRRC)3.8(Invest)FLEXCis/vino+ErbituxPrimary endpoint of superior survival metCis/vinoRosell R,et al.Ann Oncol 2008;19:362369Butts C,et al.J Clin Oncol 2007;25:57775785Lynch T,et al.J Thorac Oncol 2007;2(Suppl.4):S340S341.Updated information presented at WCLC 2007FLEX press release,September 2007FLEX:First-line in Lung cancer with ErbituXFLEX 研究目的研究目的晚期晚期NSCLC的一线治疗的一线治疗 西妥昔单抗与化疗联合方案西妥昔单抗与化疗联合方案 vs vs单化疗方案单化疗方案 生存获益生存获益？FLEX EGFR评定评定FLEX 病人基线特征病人基线特征FLEX临床试验后抗肿瘤治疗临床试验后抗肿瘤治疗FLEX 预先设定的亚组分析预先设定的亚组分析主要亚组分析均有生存获益主要亚组分析均有生存获益ECOG PS ECOG PS 吸烟状态吸烟状态组织学类型组织学类型性别性别年龄年龄分期分期FLEX 种族差异种族差异预后因素预后因素 腺癌腺癌 女性女性 非吸烟者非吸烟者 ECOG PS 0/1临床试验后治疗临床试验后治疗 EGFR TKIs中位生存中位生存 95%CI 高加索人群高加索人群 亚洲人群亚洲人群FLEX 亚洲人群亚组（亚洲人群亚组（n=121）小样本小样本(总人群的总人群的10%)CT10%)CT组腺癌多临床试验后接受靶向治疗组腺癌多临床试验后接受靶向治疗,不不足以在该人群中给予明确结论足以在该人群中给予明确结论基线预后因素基线预后因素 腺癌腺癌临床试验后治疗临床试验后治疗 EGFR TKIs高加索人群高加索人群高加索人群高加索人群FLEX 总结总结l西妥昔单抗联合顺铂西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨一线长春瑞滨一线 化疗治疗化疗治疗NSCLC VS 单化疗单化疗,显示显示 了更佳的生存获益了更佳的生存获益l鳞癌和非鳞癌均能获益鳞癌和非鳞癌均能获益l痤疮样皮疹痤疮样皮疹,是西妥昔单抗的主要副是西妥昔单抗的主要副 反应，可预见、同时可以控制反应，可预见、同时可以控制l注意入组者肿瘤组织均有注意入组者肿瘤组织均有EGFR表达表达 西妥昔单抗西妥昔单抗 +顺铂顺铂 +健健 择择西妥昔单抗西妥昔单抗 +顺铂顺铂+长春瑞滨长春瑞滨西妥昔单抗西妥昔单抗 +顺铂顺铂 +紫杉醇紫杉醇用于晚期用于晚期NSCLC一线治疗一线治疗Challenges of detecting EGFR T790M in gefitinib/erlotinib-resistant tumoursLung Cancer(2008)60(supplement 2),53-59晚期晚期NSCLC应用吉非替尼及特罗凯应用吉非替尼及特罗凯 长期治疗后，可发生获得性耐药长期治疗后，可发生获得性耐药两个耐药机制已被确定两个耐药机制已被确定 EGFR基因基因T790M(exonzo)继发突变继发突变 MET Porto-oncogen扩增扩增第二代的第二代的TKIS可克服可克服T790m的抵抗的抵抗第二代第二代EGFR抑制剂抑制剂BIBW 2992(EGFR+Her2抑制剂抑制剂)BIBW 2992(Tovok)*A novel,potent and irreversible dual inhibitor of EGFR and HER2*This compound is an investigational agent.Its efficacy and safety have not been establishedDual targeting of EGFR and HER2 broadens the reach of erbB kinase receptor family inhibitionBIBW 2992 blocks all cancer-relevantEGFR and HER2 dimersBIBW 2992 is an irreversible dual EGFR/HER2 inhibitorDual EGFR and HER2 inhibitory activity is expected to13Maximize inhibition of signaling by erbB receptorsResult in improved efficacy across more cancer typesIrreversible binding13Provides a sustained blockade of receptors and may improve inhibition of tumour cell proliferationProvides activity against receptors that are resistant to first-generation inhibitors(e.g.EGFRL858R/T790M mutants)1.Eskens FALM et al.Br J Cancer 2008;98:8085.2.Solca F et al.AACR-NCI-EORTC Proceedings,AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics.2005;118(Abstract A244).3.Solca F et al.AACR-NCI-EORTC Proceedings,AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics.2005;118(Abstract A242)BIBW 2992 has a good safety profileTolerabilityBIBW 2992 was well tolerated and comparable with other agents in this class in terms of dose-limiting toxicities such as rash and diarrhoea1,2No non-mechanism-related toxicities are evident to date181.Eskens FALM et al.Br J Cancer 2008;98:8085.2.Plummer R et al.Eur J Cancer Suppl 2006;4(12):173174.3.Agus DB et al.J Clin Oncol 2006:24(18S);2074.4.Mom CH et al.J Clin Oncol 2006;24(18S):3025.5.Shaw H et al.J Clin Oncol 2006;24(18S):3027.6.Eskens FA et al.Proceedings,AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics.November _.116(Abstract A235).7.Plummer R et al.Proceedings,AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics.November _.8182(Abstract A105).8.Marshall JL et al.Proceedings,AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics.November _.168(Abstract B161)BIBW 2992 shows in vivo efficacy in xenograft models(ovarian and gastric cancer models)Solca F et al.Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,Philadelphia,1418 Nov 2005EGFR-driven 025050075010001250150005101520253035DaysTumour Volume mmcontrol100 mg/kg gefitinib 20 mg/kg BIBW 2992TreatmentOvarian cancerSKOV-3HER2-driven025050075010001250010203040control20 mg/kg trastuzumab 10 mg/kg trastuzumab15 mg/kg BIBW2992 TreatmentTumour Volume mmGastric cancerNCI-N87DaysBIBW 2992 induces apoptosis in vitroResults from nucleosome assays(nucleosome formation is a hallmark of apoptosis)Nucleosome assay2 h5 h7 h13 h18 h24 hOD 405 nm250 nM BIBW 2992Untreated cellsBlankSolca F et al.Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,Philadelphia,1418 Nov 2005BIBW 2992 induces apoptosis in vivoControlBIBW 299220 mg/kg 24h48h72h96hCY5.5-Annexin V imagingLowHigh025050075010001250010203040DaysTumour Volume(mm)3control20 mg/kg BIBW 2992TreatmentGastric CancerNCI-N8705010015020024487296HoursPhoton CPS(1x1E6)ControlBIBW 2992 N=5/group*P4000EGFRReversibleErlotinib110404000EGFRReversibleLapatinib534634000EGFR/HER2ReversibleCP 714,72440005614000HER2ReversibleSolca F et al.Proceedings,AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics.November _.118(Abstract A242).EC50 values for the inhibitory activities of different compounds on the proliferation of NSCLC cells with EGFR mutationsBIBW 2992 phase I efficacy studies(Dec 07)Boehringer Ingelheim Investigators Brochure,version 7 2007;Data on fileBIBW 2992 monotherapy164 patients treated;160 patients assessed for response4 Partial Responses(PR)64 Stable Disease(SD)55 patients maintained clinical benefit for at least 12 weeks23 patients maintained clinical benefit for at least 24 weeksPatient 1 had lung adenocarcinoma and liver metastasis and received BIBW 2992(10 mg/day)10 Nov 0414 Sep 05Plummer et al.Presented at the 18th EORTC-NCI-AACR Symposia,Prague,Czech Republic,710 November 2006Previous treatments:gemcitabine/carboplatinStart of treatment with BIBW 2992 10 mg/day:18 November 2004Confirmed partial responsePatient 1 developed lung metastases on treatment but responded to a higher dose of BIBW 2992(40 mg/day)24/01/06:Progressing on 10 mg28/07/06:Response on 40 mgJan 06:development of neurological symptomsClinical data show that BIBW 2992 may offer potential benefits in patients with brain metastasesPlummer et al.Presented at the 18th EORTC-NCI-AACR Symposia,Prague,Czech Republic,710 November 2006Patient 2 had lung adenocarcinomaand received BIBW 2992(40 mg/day)Previous treatment:Resection,chemotherapy(cisplatin/vinorelbine;gemcitabine/carboplatin)Start of treatment with BIBW 2992 40 mg/day August 2005Plummer et al.Presented at the European Cancer Conference,Barcelona,Spain,2327 September,2007August 2005November 2005August 2005November 2005After treatment with BIBW 2992 40 mg/dayPatient 2 showed a confirmed partial response Data on fileConfirmed partial responseBIBW 2992 adverse events inPhase I monotherapy studiesBoehringer Ingelheim Investigators Brochure,version 7 2007;Data on file01020304050600102030405060Frequency of patients with related adverse events in Phase I monotherapy studies(n=164)Grade 1Grade 2Grade 3%PatientsSkin disorderDiarrhoeaStomatitisMucosal inflammationNauseaVomitingEpistaxisFatigueAnorexiaDehydrationBIBW 2992 final formulation BIBW 2992 is administered once a day in a convenient oral regimenFilm-coated tablets50 mgOval40 mgRound30 mgRound20 mgRoundEGFR-TKI耐药后的新药耐药后的新药不可逆地与不可逆地与EGFR-TK结合结合作用于获得性耐药基因作用于获得性耐