化学致癌作用(本科)2010

化学致癌作用化学致癌作用Chemical Carcinogenesis2010年年10月月讲讲授授内内容容n肿瘤流行病学和病因学肿瘤流行病学和病因学n化学致癌多阶段学说化学致癌多阶段学说n化学致癌机制化学致癌机制n与化学致癌相关的分子事件与化学致癌相关的分子事件n致癌物分类致癌物分类n化学毒物致癌性的判别化学毒物致癌性的判别n毒理学试验的策略转变毒理学试验的策略转变近三十年以来，癌症发病数以年均近三十年以来，癌症发病数以年均近三十年以来，癌症发病数以年均近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%3-5%3-5%3-5%的速的速的速的速度递增；度递增；度递增；度递增；3/43/43/43/4新增病例发生在新兴工业国家新增病例发生在新兴工业国家新增病例发生在新兴工业国家新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；及发展中国家；及发展中国家；及发展中国家；癌症已成为人类第一或第二位死因，超过艾癌症已成为人类第一或第二位死因，超过艾癌症已成为人类第一或第二位死因，超过艾癌症已成为人类第一或第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和。滋病、结核、疟疾致死病例的总和。滋病、结核、疟疾致死病例的总和。滋病、结核、疟疾致死病例的总和。发病率最高：肺癌、乳腺癌发病率最高：肺癌、乳腺癌发病率最高：肺癌、乳腺癌发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠癌和大肠癌和大肠癌和大肠癌死亡率最高：肺癌、胃癌和死亡率最高：肺癌、胃癌和死亡率最高：肺癌、胃癌和死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌肝癌肝癌肝癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌 癌症发病癌症发病我国癌症死亡我国癌症死亡年份年份死亡数死亡数1994130万万2000140万万2025270万万现今活着的现今活着的12亿人口中预计亿人口中预计2亿将死于癌症亿将死于癌症肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞正常细胞基因基因异常异常外源性因素外源性因素外源性因素外源性因素内源性因素内源性因素内源性因素内源性因素化学因素化学因素化学因素化学因素物理因素物理因素物理因素物理因素致瘤病毒致瘤病毒致瘤病毒致瘤病毒霉菌毒素霉菌毒素霉菌毒素霉菌毒素遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素病因学病因学1.1.化学因素化学因素：多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、亚硝胺类、植物毒素和金属类亚硝胺类、植物毒素和金属类2.2.物理因素物理因素：电离辐射、阳光与紫外线、热辐电离辐射、阳光与紫外线、热辐射、机械剌激射、机械剌激3.3.生物因素生物因素：病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌）毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌）4.4.遗传因素遗传因素化学致癌过程化学致癌过程一个一个多因素多因素、多基因多基因参与的参与的多阶段多阶段过程过程致癌的过程大致分为三个阶段：致癌的过程大致分为三个阶段：启动启动(initiation)促进促进(promotion)进展进展(progression)组织细胞的病理改变从增生、组织细胞的病理改变从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌；浸润癌和转移癌；而在体外细胞水平上则要经过而在体外细胞水平上则要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶永生化、分化逆转、转化等多个阶段。段。致癌过程有多种基因参与：致癌过程有多种基因参与：1.原癌基因：原癌基因：Ras,Myc2.肿瘤抑制基因：肿瘤抑制基因：P53,pRB3.凋亡相关基因：凋亡相关基因：Bcl-24.DNA修复基因：修复基因：BRCA1,MSH1,ATM人类结肠癌多阶段模型人类结肠癌多阶段模型Vogelstein,B.,etal.Geneticalterationsduringcolorectal-tumordevelopment.N.Engl.J.Med.319:525,1988.化学致癌作用的机制化学致癌作用的机制表观遗传表观遗传变异变异DNA损伤损伤增殖异常增殖异常凋亡抑制凋亡抑制化学致癌学说：化学致癌学说：一、亲电子剂学说二、体细胞突变学说三、癌基因学说四、癌变的阶段学说体细胞突变学说体细胞突变学说理论依据：理论依据：j致癌物活化代谢后生成的致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变；加合物诱导基因突变；k大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性；大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性；lDNA修复缺陷可以导致肿瘤发生，如着色性干皮病、修复缺陷可以导致肿瘤发生，如着色性干皮病、毛细血管扩张性共济失调等；毛细血管扩张性共济失调等；m在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性；性；n肿瘤细胞来源于单细胞克隆；肿瘤细胞来源于单细胞克隆；n癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。传递给子代细胞。肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆 最初一个关键基因或一系列事件导致某一细最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。最后形成肿瘤。肿瘤发生的单克隆学说肿瘤发生的单克隆学说肿瘤发生的单克隆学说肿瘤发生的单克隆学说癌变的二阶段学说癌变的二阶段学说：细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。遗传性视网膜母细胞瘤遗传性视网膜母细胞瘤散发性视网膜母细胞瘤散发性视网膜母细胞瘤双侧早发家族性单侧晚发散发性Knudson：two hit hypothesis化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关 与化学致癌物类型有关与化学致癌物类型有关 烷化剂引起烷化剂引起G A置换置换 苯并芘引起苯并芘引起G T颠换颠换 与肿瘤类型有关与肿瘤类型有关 肺癌肺癌 K-Ras基因常见基因常见G T颠换颠换 结肠癌结肠癌K-Ras基因常见基因常见G A置换置换 原发肝癌原发肝癌P53基因常见基因常见 249G T颠换颠换 结肠癌结肠癌P53基因常见基因常见 G A置换置换不同器官来源、不同组织类型、临床阶段不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的。不同的。多种环境致癌物，致癌因子或条件可协同多种环境致癌物，致癌因子或条件可协同作用：作用：体内：体内：活性氧或感染等活性氧或感染等+体外：体外：致癌致癌物物累积作用累积作用或或协同效应协同效应 个体的不同遗传背景对肿个体的不同遗传背景对肿 瘤的发生发展有瘤的发生发展有重要影响：重要影响：DNA修复能力缺陷修复能力缺陷肿瘤易感肿瘤易感什么是癌基因（什么是癌基因（oncogene）?n细胞中与细胞中与v-src基因近缘的基因；基因近缘的基因；n指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型；信息，即癌基因的原型；n在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能，如调节细胞无害且具有重要生物学功能，如调节细胞生长、分化、增殖等功能。细胞生长、分化、增殖等功能。癌基因突变学说癌基因突变学说癌基因的分类与功能癌基因的分类与功能按功能分：按功能分：1 1、生长因子家族、生长因子家族 v-Sisv-Sis2 2、跨膜酪氨酸激酶跨膜酪氨酸激酶 v-Rosv-Ros3 3、膜相关酪氨酸激酶膜相关酪氨酸激酶 v-Srcv-Src4 4、丝氨酸丝氨酸-苏氨酸激酶苏氨酸激酶 v-Rafv-Raf5 5、RASRAS家族家族 v-H-Ras,v-K-Rasv-H-Ras,v-K-Ras6 6、核蛋白核蛋白-v-Mycv-Myc,v-Fosv-Fos按细胞内定位和生物学功能分类按细胞内定位和生物学功能分类：1.生长因子生长因子,Int-22.生长因子受体生长因子受体,EGFR3.信号传导分子信号传导分子,Fas4.转录因子转录因子,Myc5.细胞凋亡基因细胞凋亡基因,Bcl-26.细胞周期蛋白细胞周期蛋白,CDK4正常功能：正常功能：11与细胞生长有关与细胞生长有关 可促进生长可促进生长 22潜在致癌性潜在致癌性特定条件下：特定条件下：原癌基因原癌基因Proto-Proto-OncogeneOncogene 化学致癌物、病毒、放射线等化学致癌物、病毒、放射线等 突变突变MutationMutation “激活激活”Activation Activation 重排重排RearrangementRearrangement 过量表过量表Over-expressionOver-expression 癌基因癌基因OncogeneOncogene 扩增扩增AmplificationAmplification 3 3个体生长、发育所必需个体生长、发育所必需 “看家基因看家基因”House Keeper GenesHouse Keeper Genes 进化上高度保守性进化上高度保守性 44仅在特定组织中具有潜在的致癌性仅在特定组织中具有潜在的致癌性 促进生长的功能促进生长的功能 癌基因激活与肿瘤发生癌基因激活与肿瘤发生抑癌基因抑癌基因(TumorSuppressorGene）n又称肿瘤抑制基因（又称肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene），指对细胞生长、），指对细胞生长、增殖和分化起负性调节的基因增殖和分化起负性调节的基因;n参与参与DNA修复和细胞凋亡等过程。修复和细胞凋亡等过程。抑癌基因：抑癌基因：P53P53基因生物学特性基因生物学特性 P53 P53 是细胞生长周期中的是细胞生长周期中的负调节因子，与细胞周期的调负调节因子，与细胞周期的调控、控、DNADNA修复、细胞分化、细修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有胞凋亡等重要的生物学功能有关。关。低氧低氧P53DNA损伤损伤（如辐射）（如辐射）癌基因的癌基因的激活激活P21抑制周期蛋白依赖性抑制周期蛋白依赖性激酶激酶（CDK)阻断细胞周期运行阻断细胞周期运行DNA修复修复 DNADNA不能修复不能修复细胞重新进入细胞周期细胞重新进入细胞周期细胞凋亡细胞凋亡Exon Codon PAH adductsCigarette mutationsSmoky coal mutations5154156157158159+7237245248249+8273+Cancer Research61:6679-6681,2001P P53 53 基因突变热点基因突变热点肿瘤型肿瘤型突变频率（突变频率（%）突变热点突变热点肿瘤型肿瘤型突变频率（突变频率（%）突变热点突变热点肺癌肺癌5615756157，248248，273273前列腺癌前列腺癌3030不确定不确定结肠癌结肠癌5017550175，245245，248248，273273肝细胞癌肝细胞癌4524945249食道癌食道癌4545不确定不确定胶质癌胶质癌2517525175、248248卵巢癌卵巢癌4427344273乳腺癌乳腺癌2217522175、248248、273273胰腺癌胰腺癌4427344273子宫内膜癌子宫内膜癌2224822248皮肤癌皮肤癌4424844248、278278甲状腺癌甲状腺癌1324813248、273273胃癌胃癌4141不确定不确定白血病白血病1217512175、248248头颈鳞癌头颈鳞癌3724837248宫颈癌宫颈癌72737273膀胱癌膀胱癌3428034280软组织肉瘤软组织肉瘤3131不确定不确定人类肿瘤人类肿瘤P53基因突变热点和频率基因突变热点和频率非致突变致癌机制：非致突变致癌机制：8表表观遗传变异观遗传变异 8细胞异常增生细胞异常增生8免疫抑制免疫抑制8激素调控异常激素调控异常8过氧化酶体增殖剂激活受体过氧化酶体增殖剂激活受体 表观表观遗传的主要调控方式遗传的主要调控方式 DNA甲基化甲基化 组蛋白修饰组蛋白修饰 染色质重塑染色质重塑 非编码非编码RNA(microRNA,siRNA)Feinberg A,Nature.2007 May 24;447(7143):433-40表观遗传调控表观遗传调控整个基因组整个基因组的普遍低甲的普遍低甲基化基化部分基因启部分基因启动子区动子区CpG岛高甲基化岛高甲基化基因的异常基因的异常激活或抑制激活或抑制基因组不稳定基因组不稳定性增加性增加印记丢失印记丢失肿瘤细胞肿瘤细胞DNADNA甲基化特征和后果甲基化特征和后果与化学致癌相关的分子事件与化学致癌相关的分子事件 8基因突变基因突变8端粒调控与细胞永生化端粒调控与细胞永生化8细胞增殖细胞增殖8细胞周期调控紊乱细胞周期调控紊乱8细胞凋亡与肿瘤发生细胞凋亡与肿瘤发生人体细胞人体细胞转化试验转化试验ST人体细胞人体细胞动物细胞动物细胞正常细胞正常细胞永生化细胞永生化细胞转化细胞转化细胞HahnWCNature,19991.1.细胞永生化是癌变过程中的重要阶段细胞永生化是癌变过程中的重要阶段 细胞周期失调、端粒酶活化、癌抑基因失活细胞周期失调、端粒酶活化、癌抑基因失活端粒假说端粒假说n TelomereGenetic Clockn Telomerase2.细胞周期失调细胞周期失调细胞周期关卡细胞周期关卡(cellcyclecheckpoint)S SM MG2G2G1G1Cellcycle静止期(G0)G2G2G1G1S SM MCellcyclecyclinscyclinsCDKcyclinsCDKCDKIG2G2G1G1S SM MCellcycleDPE2FDNA synthesis-related genesE2FRbPE2FCyclinD1CDK4RbPPPPPRbPPPPPE2FE2FE2FE2FDPE2FDNA synthesis-related genes细胞增殖与肿瘤发生细胞增殖与肿瘤发生细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病 增殖异常增殖异常 分化异常分化异常 增殖分化异常增殖分化异常再生障碍性贫血再生障碍性贫血 肥胖症肥胖症 恶性肿瘤恶性肿瘤白癜风白癜风 遗传性血红蛋白病遗传性血红蛋白病 银屑病银屑病前列腺肥大前列腺肥大 肌营养不良肌营养不良 畸胎瘤畸胎瘤动脉粥样硬化动脉粥样硬化 先天畸形先天畸形家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症 X-X-连锁连锁-球蛋白缺乏症球蛋白缺乏症 高高IgMIgM血症血症细胞过度增殖的本质是细胞周期调控异常细胞过度增殖的本质是细胞周期调控异常细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与肿瘤凋亡概念凋亡概念 凋亡凋亡（apoptosis)是活体内单个细胞的死亡。与基因调节有关，是活体内单个细胞的死亡。与基因调节有关，也称为程序性细胞死亡也称为程序性细胞死亡(programmedcelldeath,PCD)，是由于细胞增殖与是由于细胞增殖与/或细胞死或细胞死亡调控功能失调所致。亡调控功能失调所致。细胞死亡的模式细胞死亡的模式坏死凋亡凋亡的生理意义凋亡的生理意义n确保胚胎发生、确保胚胎发生、器官发育器官发育n调控正常细胞调控正常细胞的数量的数量n机体自身保护机体自身保护和防御机制和防御机制凋亡的病理意义凋亡的病理意义n凋亡过度凋亡过度Alzheimer病、病、肌萎缩肌萎缩n凋亡不足凋亡不足恶性肿瘤恶性肿瘤化学致癌物分类化学致癌物分类 致癌物致癌物：（：（carcinogencarcinogen）组组1 1：确证的人类致癌物确证的人类致癌物:人类流行病人类流行病+动动 物物致癌致癌 组组2A2A：动物致癌物：动物致癌物(可能致癌物可能致癌物)：充分的动物充分的动物实验证据实验证据 组组2B2B：可疑致癌物：动物实验与人类流行病不：可疑致癌物：动物实验与人类流行病不确证确证 组组3 3：组组4 4：非致癌物：目前无致癌证据非致癌物：目前无致癌证据 国际癌症研究中心国际癌症研究中心（International agency for International agency for research on cancerresearch on cancer，IARCIARC）最新公布的对人致癌最新公布的对人致癌性总评价表显示，性总评价表显示，已确证的人类致癌物为已确证的人类致癌物为107107种。种。http:/monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.phpAgentsClassifiedbytheIARC Monographs,Volumes1100（May,2010）致癌物（致癌物（IARC)字母顺序字母顺序.pdfnGroup1Carcinogenic to humans 107agentsnGroup2AProbably carcinogenic to humans58nGroup2BPossibly carcinogenic to humans 249nGroup3Not classifiable as to its carcinogenicity to humans512nGroup4Probably not carcinogenic to humans1 致癌物分类（续）致癌物分类（续）按按作用机制作用机制诱导突变致癌物：以诱导突变致癌物：以DNA为作用靶子的致癌物；为作用靶子的致癌物；非诱导突变致癌物非诱导突变致癌物:不改变不改变DNA碱基序列碱基序列按按作用模式机制作用模式机制直接致癌物直接致癌物(directcarcinogens)间接致癌物间接致癌物(indirectcarcinogens)促癌物（促癌物（promotor）：如）：如TPA已知致癌物或生产方式已知致癌物或生产方式靶器官靶器官黄曲霉毒素黄曲霉毒素 肝（肺）肝（肺）4-氨基酚氨基酚 膀胱膀胱砷及砷化合物砷及砷化合物 肺、皮肤肺、皮肤石棉石棉 肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部）肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部）硫酸嘌呤硫酸嘌呤 淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤苯苯 造血系统造血系统联苯胺联苯胺 膀胱膀胱N-N-双（双（2-氯乙基）氯乙基）-2-苯胺苯胺膀胱膀胱双氯甲醚及工业级氯甲甲醚双氯甲醚及工业级氯甲甲醚 肺肺1,4,丁二醇丁二醇-二甲磺酸盐二甲磺酸盐 造血系统造血系统口服避孕药（复合）口服避孕药（复合）肝肝口服避孕药（连续）口服避孕药（连续）子宫子宫氡及其裂变产物氡及其裂变产物肺肺含石棉纤维的滑石含石棉纤维的滑石肺肺硫替哌硫替哌 造血系统造血系统Treosulphan 造血系统造血系统氯乙烯氯乙烯 肝、血管（肺、脑、淋巴系统）肝、血管（肺、脑、淋巴系统）酒精饮料酒精饮料 咽、食管、肝、喉、口腔（乳房）咽、食管、肝、喉、口腔（乳房）含非那西丁的退热剂含非那西丁的退热剂 膀胱、肾膀胱、肾含烟草的槟榔含烟草的槟榔口腔、咽喉、食管口腔、咽喉、食管煤焦油沥青煤焦油沥青 皮肤、肺、膀胱（咽、口腔）皮肤、肺、膀胱（咽、口腔）煤焦油煤焦油 皮肤、肺（膀胱）皮肤、肺（膀胱）矿物油（轻度处理或不处理）矿物油（轻度处理或不处理）皮肤（肺、膀胱、胃肠道）皮肤（肺、膀胱、胃肠道）页岩油页岩油皮肤（胃肠道）皮肤（胃肠道）烟炱烟炱皮肤、肺皮肤、肺烟草制品（无烟）烟草制品（无烟）口腔、咽、食管口腔、咽、食管烟草制品（有烟）烟草制品（有烟）肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、肾肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、肾铝生产铝生产肺、膀胱（淋巴系统）肺、膀胱（淋巴系统）金胺生产金胺生产膀胱（前列腺）膀胱（前列腺）鞋制造与修理鞋制造与修理鼻腔、造血系统（咽、肺、肝、胃、肠鼻腔、造血系统（咽、肺、肝、胃、肠道、膀胱）道、膀胱）煤气生产煤气生产皮肤、肺、膀胱皮肤、肺、膀胱焦煤生产焦煤生产皮肤、肺、肾皮肤、肺、肾硬木家具生产硬木家具生产鼻腔鼻腔钢铁冶炼钢铁冶炼肺（胃肠、生殖泌尿系统、造血系统）肺（胃肠、生殖泌尿系统、造血系统）异丙醇生产异丙醇生产鼻腔（咽）鼻腔（咽）品红生产品红生产膀胱膀胱职业油漆工职业油漆工肺肺橡胶业橡胶业膀胱、造血系统（肺、胃肠道、皮肤、淋巴系统）膀胱、造血系统（肺、胃肠道、皮肤、淋巴系统）已知致癌物或生产方式已知致癌物或生产方式靶器官靶器官化学毒物致癌性的判别化学毒物致癌性的判别必须具备两个方面的证据：必须具备两个方面的证据：1.1.人群流行病学调查人群流行病学调查 要求：要求：不同地点不同地点、不同对象不同对象、不同的调不同的调查方法查方法2.2.动物实验动物实验 要求：要求：不同地点不同地点、不同动物种属不同动物种属 GLPGLP认证实验室进行认证实验室进行从定性和定量两个方面进行从定性和定量两个方面进行致癌物判断的基本方法致癌物判断的基本方法一、短期试验一、短期试验1.致突变试验组合致突变试验组合2.细胞转化试验细胞转化试验3.哺乳动物短期致癌试验：小鼠肺、皮哺乳动物短期致癌试验：小鼠肺、皮肤肿瘤诱导、大鼠乳腺癌诱导、大鼠肤肿瘤诱导、大鼠乳腺癌诱导、大鼠肝转变灶试验肝转变灶试验1485种化学物致突变试验和致癌试验种化学物致突变试验和致癌试验结果一致性比较结果一致性比较n美国致癌性数据库 The Carcinogenic Potency Database(CPDB)http:/potency.berkeley.edu/Ames实验致癌实验（大鼠）Ames实验和致癌实验都进行阳性阴性阳性率阳性阴性阳性率Ames阳性致癌阳性二者阳性34355638.1534582529.49343345238共899种共1170种共721种p大鼠试验检测出的致癌物中Ames试验检出率为69.0%，Ames试验检出的致突变物中大鼠致癌试验的检出率为69.4%。p可见化合物在大鼠实验中Ames实验和致癌实验的一致性较高。短期试验注意问题：短期试验注意问题：阳性结果意义较大；阳性结果意义较大；阴性并不一定安全阴性并不一定安全：一些化合物可对：一些化合物可对于啮齿类动物具有致癌作用，于啮齿类动物具有致癌作用，而而Ames试验或其他诱变试验系统则呈现阴性；试验或其他诱变试验系统则呈现阴性；Ames试验与动物试验相关显著性最试验与动物试验相关显著性最高，特异性也最高，但敏感性最低；高，特异性也最高，但敏感性最低；如何检出非诱变性致癌物？如何检出非诱变性致癌物？二、动物长期诱癌试验动物长期诱癌试验 在判别化学物致癌性方面具有很高价值；在判别化学物致癌性方面具有很高价值；与人群流行病学研究相比，更适于阐明与人群流行病学研究相比，更适于阐明致癌机理，研究有关影响因素的作用；致癌机理，研究有关影响因素的作用；可严格控制实验条件；可严格控制实验条件；局限性：结果外推到人存在不肯定性。局限性：结果外推到人存在不肯定性。致癌物判断的基本方法（续）致癌物判断的基本方法（续）试验动物和条件选择试验动物和条件选择（一）动物选择：种属、年龄、靶器官一）动物选择：种属、年龄、靶器官 大鼠和小鼠，雌雄各大鼠和小鼠，雌雄各5050只只（二）剂量设计（二）剂量设计 3 3个染毒剂量加上对照组个染毒剂量加上对照组 无作用剂量组无作用剂量组、阈剂量组阈剂量组、最高最高 剂量组剂量组（三）试验期限与染毒时间（三）试验期限与染毒时间试验动物和条件选择（续）试验动物和条件选择（续）（四）结果的观察、分析和评定四）结果的观察、分析和评定1.肿瘤发生率肿瘤发生率2.是否多发？是否多发？3.潜伏期潜伏期4.是否存在剂量反应关系？是否存在剂量反应关系？5.阴性结果判断：两种动物、两种性别、阴性结果判断：两种动物、两种性别、剂量水平最大耐受量、有效动物数剂量水平最大耐受量、有效动物数三、人群流行病学观察人群流行病学观察只根据完整的人类流行病学资料即可判别某只根据完整的人类流行病学资料即可判别某种物质是否为人类致癌物。但是这种资料非种物质是否为人类致癌物。但是这种资料非常难得。常难得。缺点：不能做到早期发现、早期治疗缺点：不能做到早期发现、早期治疗 发展趋势：发展趋势：寻找肿瘤发生早期和中期的生物寻找肿瘤发生早期和中期的生物标记（特别是分子生物标记物），应用于分标记（特别是分子生物标记物），应用于分子流行病学调查和危险性评价。子流行病学调查和危险性评价。致癌物判断的基本方法（续）致癌物判断的基本方法（续）教学目的与要求教学目的与要求 1.1.掌握：掌握：化学致癌作用的机制化学致癌作用的机制 化学致癌物的筛查方法化学致癌物的筛查方法 2.2.熟悉：熟悉：致癌物分类致癌物分类 化学致癌物的多阶段发展理论化学致癌物的多阶段发展理论 DNADNA修复与致癌过程修复与致癌过程 某些非突变机制与致癌过程某些非突变机制与致癌过程思考题思考题8试述化学致癌的机制？试述化学致癌的机制？8简述国际癌症研究所简述国际癌症研究所IARCIARC对致癌物的对致癌物的分类方法。分类方法。8试述转基因动物在毒理学安全性评价试述转基因动物在毒理学安全性评价中的应用前景。中的应用前景。8要判断一化学物质是否具有致癌性，要判断一化学物质是否具有致癌性，如何设计试验？如何设计试验？