化疗相关性腹泻的治疗

化疗相关性腹泻的治疗化疗相关性腹泻的治疗长长 海海 医医 院院 肿肿 瘤瘤 科科李李 平平生理基础生理基础正常人每天摄入的水分和各种消化腺及胃肠正常人每天摄入的水分和各种消化腺及胃肠粘膜上皮细胞分泌的消化液总量约粘膜上皮细胞分泌的消化液总量约9L9L；空肠吸收水分空肠吸收水分3 35L5L；回肠回肠2 24L4L；结肠结肠1 12 L2 L；最终随粪便排出的水分最终随粪便排出的水分100100150ml150ml。由于肠道吸收水分的潜力强大，所以正常人由于肠道吸收水分的潜力强大，所以正常人粪便的含水量一般是稳定的。粪便的含水量一般是稳定的。发病基础发病基础胃肠道的分泌、消化、吸收和运动等功胃肠道的分泌、消化、吸收和运动等功能发生障碍或紊乱，以致分泌量增加，能发生障碍或紊乱，以致分泌量增加，消化不完全，吸收量减少和消化不完全，吸收量减少和(或或)动力加动力加速等，最终导致粪便稀薄，可含渗液，速等，最终导致粪便稀薄，可含渗液，大便次数增加而形成腹泻。大便次数增加而形成腹泻。定义定义腹泻腹泻(diarrhea)：指排便次数增多，粪：指排便次数增多，粪质稀薄，或带有粘液、脓血便或未消化质稀薄，或带有粘液、脓血便或未消化的食物。的食物。具体指标：解液状便，每日三次以上，具体指标：解液状便，每日三次以上，或每日总量大于或每日总量大于200克，含水量大于克，含水量大于80%。分类（一）分类（一）一、急性腹泻一、急性腹泻起病急，病程起病急，病程2323周，多为感染所致；周，多为感染所致；二、慢性腹泻二、慢性腹泻起起病病缓缓，病病程程常常在在2 2个个月月以以上上，病病因因复复杂。杂。分类（二）分类（二）一、一、渗透性腹泻渗透性腹泻：由于服用不易吸收的物质，：由于服用不易吸收的物质，阻碍肠道对液体的吸收；阻碍肠道对液体的吸收；二、二、分泌性腹泻分泌性腹泻：肠道粘膜分泌过多液体；：肠道粘膜分泌过多液体；三、三、渗出性腹泻渗出性腹泻：血浆、粘液、脓血的渗出；：血浆、粘液、脓血的渗出；四、四、动力性腹泻动力性腹泻：肠蠕动亢进，造成肠腔内物：肠蠕动亢进，造成肠腔内物质与肠壁接触时间减少，而降低吸收；质与肠壁接触时间减少，而降低吸收；五、五、吸收不良性腹泻吸收不良性腹泻：肠粘膜吸收面积减少或：肠粘膜吸收面积减少或吸收障碍。吸收障碍。分类（三）分类（三）一、治疗相关性腹泻一、治疗相关性腹泻1 1、化疗相关性腹泻（、化疗相关性腹泻（Chemotherapy-Chemotherapy-Induced DiarrheaInduced Diarrhea，CTIDCTID）2 2、放疗相关性腹泻、放疗相关性腹泻3 3、抗生素相关性腹泻、抗生素相关性腹泻二、疾病相关性腹泻二、疾病相关性腹泻化疗相关性腹泻典型的临床表现化疗相关性腹泻典型的临床表现CID患者的患者的典型临床表现主要为：典型临床表现主要为：无痛性腹泻或伴轻度腹痛无痛性腹泻或伴轻度腹痛喷射性水样便喷射性水样便一天数次或数十次，持续一天数次或数十次，持续57 d，严重者长达严重者长达23个月个月可出现在化疗当天或化疗后可出现在化疗当天或化疗后庆大霉素、黄连素、痢特灵等治疗无效庆大霉素、黄连素、痢特灵等治疗无效姜之馨等姜之馨等.中华内科杂志中华内科杂志.2003;42(12):869-870化疗相关性腹泻可能非常严重化疗相关性腹泻可能非常严重可导致患者虚弱、电解质紊乱、肾衰、血容量减少，可导致患者虚弱、电解质紊乱、肾衰、血容量减少，休克甚至危及生命休克甚至危及生命如合并中性粒细胞减少，需延迟治疗如合并中性粒细胞减少，需延迟治疗增加住院费用增加住院费用加重患者心理负担加重患者心理负担降低患者的依从性降低患者的依从性甚至使治疗半途而废，影响整个化疗计划的完成甚至使治疗半途而废，影响整个化疗计划的完成 因此，在肿瘤患者化疗时，应密切关注化疗相关性因此，在肿瘤患者化疗时，应密切关注化疗相关性因此，在肿瘤患者化疗时，应密切关注化疗相关性因此，在肿瘤患者化疗时，应密切关注化疗相关性腹泻腹泻腹泻腹泻Viele CS.Semin Oncol Nurs.2003 Nov;19(4 Suppl 3):2-5.造成造成CTID的主要药物的主要药物氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-5-FUFU）伊立替康（伊立替康（CPT-11CPT-11）羟基喜树碱（羟基喜树碱（HCPTHCPT）希罗达（希罗达（XelodaXeloda）多西紫杉醇（多西紫杉醇（TaxtereTaxtere）针对针对EGFREGFR的分子靶向药物（的分子靶向药物（IressaIressa、ErbituxErbitux）化疗导致腹泻的机理化疗导致腹泻的机理分泌型腹泻分泌型腹泻:使隐窝细胞（分泌功能）使隐窝细胞（分泌功能）不成比例的增加，同时毒害微绒毛细胞不成比例的增加，同时毒害微绒毛细胞（重吸收功能），导致肠腔液体增加；（重吸收功能），导致肠腔液体增加；分泌型或渗出型腹泻分泌型或渗出型腹泻:导致杯状细胞增导致杯状细胞增加及上皮非典型增生和肠上皮脱落发生。加及上皮非典型增生和肠上皮脱落发生。WHO（1981）关于关于CTID的分级的分级度度 暂时性（小于暂时性（小于2 2天）天）度度 能耐受（大于能耐受（大于2 2天）天）度度 不能耐受，需治疗不能耐受，需治疗度度 血性腹泻血性腹泻ECOG CTC 关于关于CTID的分级的分级0 0级：无腹泻；级：无腹泻；1 1级：大便次数增加级：大便次数增加2323次次/日；日；2 2级：大便次数增加级：大便次数增加4 466次次/日，夜间大日，夜间大 便，中度腹部绞痛；便，中度腹部绞痛；3 3级：大便次数增加级：大便次数增加7 799次次/日，大便失日，大便失 禁，重度腹部绞痛；禁，重度腹部绞痛；4 4级：大便次数增加级：大便次数增加1010次次/日，脱日，脱 水，需肠外营养。水，需肠外营养。NCI CTC V3.0关于关于CTID的分级的分级1级：大便次数增加级：大便次数增加4次次/日，排出物量轻日，排出物量轻度增加；度增加；2级：大便次数增加级：大便次数增加46次次/日，排出物量中日，排出物量中度增加，不影响日常生活；度增加，不影响日常生活；3级：大便次数增加级：大便次数增加7次次/日，失禁，需日，失禁，需24h静脉补液，需住院治疗，排出物量重度增加，静脉补液，需住院治疗，排出物量重度增加，影响日常生活；影响日常生活；4级：危及生命（如血液动力学衰竭）；级：危及生命（如血液动力学衰竭）；5级：死亡。级：死亡。NCINCI普通毒性标准：腹泻的分级普通毒性标准：腹泻的分级患者患者01234未接受未接受结肠造瘘造瘘术的患者的患者无无与治与治疗前相比，排便前相比，排便次数增加次数增加10 次次/天天无无无无腹部腹部轻度疼痛，不影响度疼痛，不影响日常活日常活动腹部重度疼痛或失腹部重度疼痛或失禁，影响日常活禁，影响日常活动显著的血性腹泻，著的血性腹泻，需要需要肠胃外的胃外的营养支持养支持接受接受结肠造瘘造瘘术的患者的患者无无与治与治疗前相比，排泄前相比，排泄次数次数轻度增加，从度增加，从结肠瘘流出的瘘流出的为水水样排排泄物泄物与治与治疗前相比，排泄次前相比，排泄次数中度增加，从数中度增加，从结肠瘘瘘流出的流出的为水水样排泄物，排泄物，不影响日常活不影响日常活动与治与治疗前相比，排前相比，排泄次数泄次数显著增加，著增加，从从结肠瘘流出的瘘流出的为水水样排泄物，影响排泄物，影响日常活日常活动由于生理原因需由于生理原因需要加要加强看看护，虚，虚脱脱接受骨髓移植接受骨髓移植(BMT)的患者的患者无无500 mL 1000 mL1500 mL 剧烈腹痛，有或烈腹痛，有或无无肠梗阻梗阻接受接受 BMT的儿童的儿童无无5 mL/kg 每天腹每天腹泻量泻量10 mL/kg 10 mL/kg 15 mL/kg 剧烈腹痛，有或烈腹痛，有或无无肠梗阻梗阻National Cancer Institute 2005National Cancer Institute 2005National Cancer Institute 2005National Cancer Institute 2005止泻药物的分类止泻药物的分类肠蠕动抑制剂：肠蠕动抑制剂：易蒙停、苯乙哌啶、易蒙停、苯乙哌啶、阿片类，等；阿片类，等；抗分泌制剂：抗分泌制剂：生长抑素、脑啡肽抑制生长抑素、脑啡肽抑制剂，等；剂，等；黏膜保护剂：黏膜保护剂：思密达、硫糖铝，等；思密达、硫糖铝，等；微生态制剂：微生态制剂：培菲康、整肠生，等；培菲康、整肠生，等；收敛止泻剂：收敛止泻剂：药用碳、铋剂、鞣酸蛋药用碳、铋剂、鞣酸蛋白，等。白，等。CTID的预防的预防化疗前：停用所有抗便秘制剂（缓泻剂）化疗前：停用所有抗便秘制剂（缓泻剂）；化疗后：避免食用会加速肠蠕动的食物化疗后：避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；不推荐预防性应用抑制肠蠕动类止泻药不推荐预防性应用抑制肠蠕动类止泻药物如易蒙停来预防腹泻。物如易蒙停来预防腹泻。CTID的治疗的治疗病史采集病史采集腹泻开始时间及腹泻间歇腹泻开始时间及腹泻间歇大便数量及性状大便数量及性状(是否水样便、血便、是否水样便、血便、夜间便夜间便)伴随症状伴随症状(排除感染、肠梗阻、脱水排除感染、肠梗阻、脱水)用药情况用药情况明确腹泻的原因明确腹泻的原因饮食情况饮食情况明确有无加重腹泻的因素明确有无加重腹泻的因素CTID的治疗的治疗评估评估Uncomplicated CTID 无合并症的无合并症的12级的腹泻级的腹泻Complicated CTID 34级腹泻级腹泻 12级的腹泻合并下列情况级的腹泻合并下列情况:-中重度腹痛中重度腹痛 -恶心呕吐恶心呕吐2级级 -PS评分下降评分下降 -发热发热 -白细胞下降白细胞下降 -血便血便 -脱水脱水CTID的治疗的治疗-Uncomplicated-停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物-8-10大杯清水大杯清水/日日-少食多餐易消化吸收食物少食多餐易消化吸收食物-嘱患者记录大便数量、伴随症状并随时报告嘱患者记录大便数量、伴随症状并随时报告-2级腹泻应停止抗肿瘤治疗直至症状消失级腹泻应停止抗肿瘤治疗直至症状消失-下一周期治疗酌情降低剂量下一周期治疗酌情降低剂量CTID的治疗的治疗-Uncomplicated药物治疗：药物治疗：易蒙停易蒙停4mg，随后，随后2mg/4h，至腹泻停，至腹泻停止止12h停药；停药；若若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服抗生素；，酌情加用口服抗生素；若若48h后腹泻仍未停止，按后腹泻仍未停止，按Complicated CTID处理。处理。CTID的治疗的治疗-Complicated停止化疗和诱发、加重因素停止化疗和诱发、加重因素住院，监测、评估住院，监测、评估补液补液监测血常规、大便常规、电解质监测血常规、大便常规、电解质奥曲肽奥曲肽100150ug SC q8h 或或2550ug/h CIV 若症状明显可加量至若症状明显可加量至500ug q8h 可以使用抗生素可以使用抗生素如喹诺酮类如喹诺酮类用药至腹泻停止用药至腹泻停止24h伊立替康导致腹泻的机理伊立替康导致腹泻的机理CPT-11通过两种机制引起腹泻：通过两种机制引起腹泻：早发性腹泻，治疗后就发生，与胆早发性腹泻，治疗后就发生，与胆碱机制有关；碱机制有关；迟发严重腹泻，发生在治疗后数日，迟发严重腹泻，发生在治疗后数日，与血液中与血液中CPT-11的代谢物的代谢物SN-38峰值峰值浓度有关，和水分、电解质吸收不佳以浓度有关，和水分、电解质吸收不佳以及高度分泌粘蛋白有关，因此这种腹泻及高度分泌粘蛋白有关，因此这种腹泻包括渗透、分泌和渗出三方面的机制。包括渗透、分泌和渗出三方面的机制。乙酰胆碱综合症乙酰胆碱综合症以下症状统称急性乙酰胆碱综合症（以下症状统称急性乙酰胆碱综合症（由于CPT-11抑制了胆碱酯酶，使体内乙酰胆碱积聚，从而出现的一系列症状）：早发性腹泻早发性腹泻（24h24h内，多数较轻，且迅速消失）内，多数较轻，且迅速消失）出汗出汗流涎流涎视力模糊视力模糊腹痛腹痛流泪等流泪等乙酰胆碱综合症发生率乙酰胆碱综合症发生率单药治疗中，单药治疗中，9%的患者出现短暂的的患者出现短暂的急性乙酰胆碱综合征急性乙酰胆碱综合征联合治疗中，仅为联合治疗中，仅为1.4%乙酰胆碱综合症的处理乙酰胆碱综合症的处理应使用阿托品治疗（应使用阿托品治疗（0.25mg皮下注射），皮下注射），有禁忌证者除外；有禁忌证者除外；对哮喘的患者应小心谨慎；对哮喘的患者应小心谨慎；有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应预防性使者，下次给予伊立替康时，应预防性使用阿托品。用阿托品。迟发性腹泻迟发性腹泻使用使用CPT-11 24hCPT-11 24h之后出现的之后出现的CTIDCTID这种腹泻如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命安全迟发性腹泻会使患者发生以下情况：迟发性腹泻会使患者发生以下情况：每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数出现软便，稀便，或水样大便频繁的腹痛和/或腹部胀气胃部疼痛感觉乏力，虚弱 迟发性腹泻发生率迟发性腹泻发生率给药方案给药方案患者类型患者类型迟发性腹泻发生率迟发性腹泻发生率开普拓静脉推注开普拓静脉推注5-FU/LV（n=225）转移性结直肠癌转移性结直肠癌14极极：8513级：级：154级：级：8开普拓静脉滴注开普拓静脉滴注5-FU/LV（n=145）转移性结直肠癌转移性结直肠癌14极极：7223级：级：104级：级：4Douillard et al.Lancet.2000;355:1041-1047Saltz et al.N Engl J Med.2000;343:905-914.国外临床报道：国外临床报道：迟发性腹泻发生率迟发性腹泻发生率3周方案：周方案：3-4度度30%左右，左右，5天左右出现；天左右出现；FOLFIRI方案：方案：3-4度度15%左右左右;8天左右出现；天左右出现；IFL方案：方案：3-4度度20%30%，11天左右出现。天左右出现。迟发性腹泻的特点迟发性腹泻的特点 迟发性腹泻一般只会持续几天，无蓄积迟发性腹泻一般只会持续几天，无蓄积性，而且在第一个疗程之后很少发生；性，而且在第一个疗程之后很少发生；仅有仅有2%2%的患者由于迟发性腹泻而停止治的患者由于迟发性腹泻而停止治疗；疗；发生率与白细胞减少症的发生率相关。发生率与白细胞减少症的发生率相关。伊立替康所致伊立替康所致CTID的治疗（一）的治疗（一）减少肠腔内减少肠腔内SN-38SN-38的浓度及其与肠上皮接的浓度及其与肠上皮接触时间：触时间：抑制细菌产生抑制细菌产生葡萄糖醛酸化酶：使用口服抗生素、葡萄糖醛酸化酶：使用口服抗生素、增加肠腔增加肠腔PHPH值；值；吸附肠腔吸附肠腔SN-38SN-38：预防性口服活性炭；：预防性口服活性炭；减少肠内容物在肠内存留时间：不提倡预防性使用减少肠内容物在肠内存留时间：不提倡预防性使用止泻药；止泻药；隔断隔断SN-38SN-38与肠上皮细胞的接触：肠黏膜保护剂。与肠上皮细胞的接触：肠黏膜保护剂。伊立替康所致伊立替康所致CTID的治疗（二）的治疗（二）减少肠蠕动，增加水、电解质吸收减少肠蠕动，增加水、电解质吸收易蒙停，复方苯乙哌啶易蒙停，复方苯乙哌啶减少肠上皮细胞分泌水分及电解质减少肠上皮细胞分泌水分及电解质奥曲肽奥曲肽COX2COX2抑制剂（抑制血栓烷抑制剂（抑制血栓烷A2A2，使其刺激肠上，使其刺激肠上皮细胞分泌氯原子及水分的作用下降）皮细胞分泌氯原子及水分的作用下降）AcetorphanAcetorphan、RacecadotrilRacecadotril(脑啡肽抑制脑啡肽抑制剂剂)伊立替康所致伊立替康所致CTID的治疗（三）的治疗（三）其他：其他：IL-15:IL-15:可以防止肠道微绒毛的缩短和破坏，可以防止肠道微绒毛的缩短和破坏，减少结肠杯状细胞的数量；减少结肠杯状细胞的数量；沙利度胺：机制不详沙利度胺：机制不详 最早发现对最早发现对AIDSAIDS相相关腹泻有效关腹泻有效 可能与其抗炎作用可能与其抗炎作用及抑制及抑制TNF-TNF-的作用有关的作用有关 同时可增强同时可增强CPT-11CPT-11的抗肿瘤效应的抗肿瘤效应伊立替康所致伊立替康所致CTID的治疗（四）的治疗（四）作者作者 日期日期 CPT-11剂量剂量 沙利度胺沙利度胺 疗效疗效 3-4度腹泻度腹泻Govind 2000年年 325-350mg/m2 400mg/日日 -P0.0001-arajan 同上同上 2002年年 350mg/m2/3w 400mg/日日 28.6%明显减少明显减少我国我国 2004年年 180mg/m2/2w 300mg/日日 TTP延长延长 NS迟发性腹泻处理的注意事项迟发性腹泻处理的注意事项以以下下情情况况患患者者需需立立即即联联络络医医护护人人员员，接接受受进进一一步治疗：步治疗：如腹泻伴有发热或呕吐如腹泻伴有发热或呕吐若腹泻若腹泻48小时内未缓解；小时内未缓解；若若腹腹泻泻并并伴伴有有严严重重绞绞痛痛、血血便便或或腹腹泻泻超超过过一一天天10次以上。次以上。其他注意事项：其他注意事项：服用易蒙停中途不得更改剂量；服用易蒙停中途不得更改剂量；不要连续服用易蒙停超过不要连续服用易蒙停超过48小时；小时；如果患者没有腹泻，不要擅自服用止泻药；如果患者没有腹泻，不要擅自服用止泻药；早期干预事半功倍。早期干预事半功倍。谢谢 谢谢!