华法林抗凝治疗中容易被忽视的问题

华法林抗凝治疗中容易被忽视的问题首都医科大学附属北京安贞医院首都医科大学附属北京安贞医院 刘晓惠刘晓惠房颤与脑卒中发生率房颤与脑卒中发生率Framingham研究研究:50-59岁 0.5%1.5%60-69岁 1.8%2.8%70-79岁 4.8%9.9%80-89岁 8.8%23.5%平均每平均每1010岁发生率增加岁发生率增加1 1倍倍房颤房颤 脑卒中脑卒中缺血性脑卒中增加缺血性脑卒中增加5 5倍倍 华法林临床应用的现状华法林临床应用的现状2-6.6%55%20-33%68%华法林抗凝治疗中容易忽视的问题华法林抗凝治疗中容易忽视的问题华法林治疗期间华法林治疗期间INRINR变化趋势变化趋势华法林剂型改变对华法林剂型改变对INRINR影响影响易忽略的疾病易忽略的疾病药物和食物对华法林影响药物和食物对华法林影响 华法林治疗期间华法林治疗期间INRINR变化趋势变化趋势 注意监测注意监测INRINR值值 注意华法林剂量的大小注意华法林剂量的大小 忽略了华法林治疗期间忽略了华法林治疗期间INRINR变化的速度变化的速度 不了解华法林治疗达标所需要的时间规不了解华法林治疗达标所需要的时间规律律 反复化验反复化验INR INR 治疗顺应性下降治疗顺应性下降 不必要的出血事件发生不必要的出血事件发生华法林治疗期间华法林治疗期间INRINR变化趋势变化趋势 7979岁男性患者岁男性患者,持续房颤持续房颤,华法林华法林3 3mgmg口服口服,三天三天后后INRINR为为2.3,2.3,继续原剂量服用继续原剂量服用,一月后复查一月后复查INR.INR.半半月后出现昏迷脑出血死亡月后出现昏迷脑出血死亡.3-5 3-5天天INRINR上升趋势明显上升趋势明显,虽在治疗虽在治疗靶目标靶目标,也要减量也要减量.治疗缺乏连贯性治疗缺乏连贯性,未详细了未详细了 服药服药时间时间,只看只看 到到INRINR在治疗范围在治疗范围,忽略了忽略了INRINR上升上升的趋势的趋势.华法林治疗期间华法林治疗期间INRINR变化趋势变化趋势 5353例非瓣膜病房颤患者，随机分为两组，例非瓣膜病房颤患者，随机分为两组，分别以分别以5 5mg mg 和和3 3mgmg 起始华法林的治疗起始华法林的治疗 INRINR目标值目标值1.8-2.41.8-2.4 连续服用连续服用1 1周后，周后，3 3mgmg组仅有组仅有44.0%44.0%的的患者患者INRINR达目标范围，达目标范围，5 5mgmg组组71.4%71.4%的患的患者者INRINR达标达标华法林起始应用后华法林起始应用后INRINR监测监测INRINR变化的趋势变化的趋势开始服药开始服药4 4天内无一例患者天内无一例患者INRINR超过目标值，在此期间没有必超过目标值，在此期间没有必要频繁监测要频繁监测INRINRINR 1.8-2.4INR 1.8-2.4华法林治疗期间华法林治疗期间INRINR变化趋势变化趋势 指南推荐以人群平均维持剂量（美国指南推荐以人群平均维持剂量（美国5 5mg/mg/日）日）开始华法林治疗开始华法林治疗,起始剂量个体化起始剂量个体化 年龄年龄707070岁者岁者,尤其是合并应用其它尤其是合并应用其它抗血小板或抗凝药者抗血小板或抗凝药者,从从3 3mgmg开始开始 如想加快抗凝效果可以同时皮下注射低分子如想加快抗凝效果可以同时皮下注射低分子肝素肝素3-53-5天天与与年龄和华法林起始剂量相关年龄和华法林起始剂量相关华法林治疗期间华法林治疗期间INRINR变化趋势变化趋势 在用药初期，华发林剂量调整后数天在用药初期，华发林剂量调整后数天INRINR才会变化才会变化,故剂量调整不要太频繁故剂量调整不要太频繁 用药用药3-53-5天，天，INRINR上升趋势明显，虽低于治疗目标，上升趋势明显，虽低于治疗目标，需要减量需要减量 以以5 5mgmg为例为例:服药第服药第5 5天天 INR1.4,INR1.4,继续维持原剂量继续维持原剂量 1.41.4INR1.8 INR1.8 减量至减量至4 4mg/mg/日日 1.81.8INR2.4INR2.4减量至减量至3 3mg/mg/日日 华法林治疗期间华法林治疗期间INRINR变化趋势变化趋势 个别患者个别患者3 3天内天内INRINR上升很快上升很快，此类患者此类患者对华法林敏感度高，可能和基因类型有对华法林敏感度高，可能和基因类型有关，注意防止出血。关，注意防止出血。与华法林代谢有关的两个基因与华法林代谢有关的两个基因(CYP2C9CYP2C92 2 和和CYP2C9CYP2C93)3)发生变异增加华法林发生变异增加华法林 治疗时的出血危险治疗时的出血危险 （JAMA 2002JAMA 2002，2871690 2871690）华法林起始应用后华法林起始应用后INRINR的监测的监测 初始华法林治疗初始华法林治疗,不必每天监测不必每天监测INR,INR,服药服药前和服药第前和服药第3 3天开始监测天开始监测 华法林剂量调整期间不但要注意监测华法林剂量调整期间不但要注意监测INRINR值值,更要注意更要注意INRINR变化的趋势变化的趋势 INR值变化大值变化大,或上升趋势明显者或上升趋势明显者,要加强要加强监测密度监测密度,尤其是高龄患者尤其是高龄患者华法林治疗期间剂量的调整华法林治疗期间剂量的调整 以靶目标为以靶目标为2.02.03.03.0为例为例多次多次INRINR稳定位于目标范围之外稳定位于目标范围之外,如如2.02.0、1.81.8、1.81.8，适，适当加大华法林剂量；当加大华法林剂量；连续测定结果差异大，如连续测定结果差异大，如2.02.0、3.03.0、1.81.8，维持原剂量，维持原剂量如果近期如果近期INRINR低于目标范围低于目标范围0.20.2或高于目标范围或高于目标范围0.40.4，寻找，寻找INRINR波动的原因，包括：波动的原因，包括：实验室误差，没按医嘱服药，临时应用与华法林有相实验室误差，没按医嘱服药，临时应用与华法林有相互作用的药物，饮食中维生素互作用的药物，饮食中维生素K K的摄入量，或健康状况的摄入量，或健康状况改变等改变等如果没有找到原因，应改变华法林的剂量，并重新调如果没有找到原因，应改变华法林的剂量，并重新调整整INRINR华法林治疗组脑出血时的华法林治疗组脑出血时的INRINR1.81.71.6 1.5 1.41.31.21.11.0PT比值比值 ISI 2.44.03.02.01.0INRAFASAK CAFA SPAF II BAATAF SPINAF指南推荐指南推荐INR INR：2-3 2-3 不同研究不同研究INRINR的目标范围的目标范围只要密切监测只要密切监测,把把INRINR控制在合适的范围控制在合适的范围,就可以很就可以很好的减少出血事件的发生好的减少出血事件的发生.中等强度中等强度2-3中国人合适的中国人合适的INRINR值值 一些研究显示与白种人相比一些研究显示与白种人相比,中国人对华法林更敏中国人对华法林更敏 感感,需要较低剂量的华法林需要较低剂量的华法林(4-6(4-6mg/mg/天、天、3 3mg/mg/天天)(Ann pharmacother2000;34:1395-401)欧洲欧洲AFAF试验试验241241人华法林治疗期间人华法林治疗期间,INRINR在在2.0-3.92.0-3.9时事件发生率最低时事件发生率最低.缺血事件发生时缺血事件发生时INRINR为为2.0,4.0 (N Eng J Med 1995;333:5-10)中国人合适的中国人合适的INR?INR?中国人合适的中国人合适的INRINR值值 香港中国患者香港中国患者491491人人,AF(72%)AF(72%)、深静脉深静脉血拴血拴(12%)12%)平均年龄平均年龄65.814.265.814.2岁岁,随访随访453453人年人年.华法林治疗期间华法林治疗期间,主要血栓栓塞和出血主要血栓栓塞和出血事件的事件的 发生率发生率-确定国人合适的确定国人合适的INRINR水平水平 Br J Clin Pharmacol 2005 59:5 582-587INRINR时间窗时间窗491INR2-3:50.%INR3:6%中国人对华法中国人对华法林更敏感林更敏感 INR 1.8-2.4 INR 1.8-2.4 总事件发生率最总事件发生率最低低 4/1007575岁患者更要注意，加强监测力度岁患者更要注意，加强监测力度 患者宣教患者宣教,提高治疗顺从性和自我监控意识提高治疗顺从性和自我监控意识 305305例自我监控的患者中例自我监控的患者中,INRINR处于治疗范围处于治疗范围者占者占78%78%INRINR监测的连贯性监测的连贯性 国外研究中国外研究中,普通门诊就诊的患者普通门诊就诊的患者,平均每平均每1919天监测一次天监测一次INR,INR,只有只有59%59%的的INRINR在治疗范围在治疗范围,年年出血率出血率10.9%10.9%血栓栓塞年发生率血栓栓塞年发生率3.6%.3.6%.建立抗凝门诊建立抗凝门诊,系统管理病人系统管理病人,对对INRINR监测连监测连贯性贯性,大大提高抗凝治疗的有效性和安全性大大提高抗凝治疗的有效性和安全性.华法林剂型改变华法林剂型改变对对INRINR影响影响 客观原因造成华法林剂型改变客观原因造成华法林剂型改变如国产如国产进口进口不同药厂的变化不同药厂的变化2.52.5mg/3mg/mg/3mg/片的转换片的转换 剂型不同，药物含量剂型不同，药物含量 的稳定性及生物利用度不同的稳定性及生物利用度不同 调整剂量调整剂量,加强监测力度加强监测力度华法林剂型改变对华法林剂型改变对INRINR影响影响 女性女性7171岁岁,高血压伴持续房颤高血压伴持续房颤.一直口服荷一直口服荷兰产华法林兰产华法林3 3mg,INRmg,INR维持在维持在2.02.0左右左右.换成国换成国产华法林产华法林,剂型为剂型为2.52.5mg/mg/片片,医生瞩服华法林医生瞩服华法林1-1/4(3.1251-1/4(3.125mg),mg),三周后患者出现右膝关节疼三周后患者出现右膝关节疼痛痛,确诊为关节腔出血确诊为关节腔出血,查查INRINR为为6.3.6.3.华法林剂型改变对华法林剂型改变对INRINR影响影响 剂量不变剂量不变,仅剂型改变仅剂型改变,还应像开始应用密切调整剂量还应像开始应用密切调整剂量.剂型不同，药物含量的稳定性及生物利用度不同，剂型不同，药物含量的稳定性及生物利用度不同，每日剂量不易分量时每日剂量不易分量时,可以按可以按3-53-5天的总量调整天的总量调整 如如2.52.5mg/mg/片片,患者需要华法林患者需要华法林2.72.7mg/mg/日日,5,5天需天需13.513.5mg,mg,2.5mgX5=12.5mg,2.5mgX5=12.5mg,第第3 3天服天服1.51.5片片(3.75(3.75mg),mg),则则5 5天服量为天服量为13.7513.75mg.mg.比计划多服比计划多服0.250.25mg,mg,每天只每天只多多 服服0.050.05mgmg肠道疾病对华法林的影响肠道疾病对华法林的影响 女性女性6262岁岁,风心病风心病MS,MS,房颤房颤1010余年余年.曾因肢体曾因肢体动脉栓塞及肠系膜动脉栓塞前后接受了动脉动脉栓塞及肠系膜动脉栓塞前后接受了动脉拉栓拉栓,小肠切除小肠切除,截肢等截肢等7 7次手术次手术,发生过一次发生过一次脑卒中后才开始口服华法林脑卒中后才开始口服华法林3 3mg/mg/日日,3,3天后天后INRINR为为4.12,4.12,停用华法林第停用华法林第3 3天复查天复查INRINR为为6.08,6.08,给给予口服维生素予口服维生素K15mg,K15mg,服药后第二天服药后第二天,INRINR降为降为4.7,4.7,再次给予维生素再次给予维生素K15mgK15mg口服口服,第第5 5天天INRINR降降至至2.5,2.5,最后最后1 1mg,mg,隔日一次隔日一次,INRINR维持在维持在2.52.5左左右右.肠道疾病对华法林的影响肠道疾病对华法林的影响 该患者表现对华法林敏感该患者表现对华法林敏感,可能与患者肠道短可能与患者肠道短,使维使维生素生素K K吸收减少吸收减少,防碍凝血因子合成防碍凝血因子合成.造成常规剂量华造成常规剂量华法林法林,就可以明显使就可以明显使INRINR延长延长.慢性肠道疾病慢性肠道疾病(克隆氏病或慢性腹泻克隆氏病或慢性腹泻),),存在维生素存在维生素K K缺乏和吸收障碍缺乏和吸收障碍,应用华法林时需减少剂量应用华法林时需减少剂量.肠道问题对华法林的敏感有很大影响肠道问题对华法林的敏感有很大影响,有些抗生素有些抗生素如先锋霉素如先锋霉素,抑制了肠道产生维生素抑制了肠道产生维生素K K的细菌的细菌,使维生使维生素素K K吸收减少吸收减少,对华法林敏感性增加对华法林敏感性增加.肠道疾病对华法林的影响肠道疾病对华法林的影响 有肠道疾患的患者出现抗凝治疗过量时有肠道疾患的患者出现抗凝治疗过量时,口服和静口服和静 脉小剂量维生素脉小剂量维生素K K可能不敏感可能不敏感,皮下注射维生素皮下注射维生素K K可能可能更有利于吸收更有利于吸收.慢性腹泻患者抗凝治疗中出现过度抗凝时慢性腹泻患者抗凝治疗中出现过度抗凝时,可采用可采用消胆胺治疗消胆胺治疗,不仅能打断华法林的肝肠循环不仅能打断华法林的肝肠循环,同时消同时消胆胺还有抑制腹泻的作用胆胺还有抑制腹泻的作用,避免维生素避免维生素K K流失流失,此外此外,消胆胺在肠道与华法林结合消胆胺在肠道与华法林结合,降低华法林继续吸收降低华法林继续吸收.应用消胆胺后只需皮下注射小剂量维生素应用消胆胺后只需皮下注射小剂量维生素K(2mg),K(2mg),就就可以使患者可以使患者INRINR在在4040小时内降至治疗范围小时内降至治疗范围.Vet Hum Toxicol.2000;42:351-1药物和食物对华法林的影响药物和食物对华法林的影响管理数据库资料药学效益管理数据库资料药学效益 134833134833例接受华法林治疗的患者例接受华法林治疗的患者 81.6%81.6%的处方中至少合并的处方中至少合并1 1种与华法林有相互作种与华法林有相互作用的药物；用的药物；64.8%64.8%合并使用合并使用1 1种以上种以上 22.7%22.7%的处方中联合使用含对乙酰氨基酚的药的处方中联合使用含对乙酰氨基酚的药物，物，17.5%17.5%的患者合并应用甲状腺素的患者合并应用甲状腺素PharmacotherapyPharmacotherapy 2004 2004，241668241668华法林治疗期间华法林治疗期间,常常出现医疗方面的失误常常出现医疗方面的失误药物和食物对华法林的影响药物和食物对华法林的影响Fanikos Fanikos 等人对等人对Brigham and Women”sBrigham and Women”s医院住院的抗凝治疗患者病历资料进行医院住院的抗凝治疗患者病历资料进行分析分析,对出现的医疗相关的错误进行统对出现的医疗相关的错误进行统计计,发现在三年半的时间内发现在三年半的时间内,有有130130个医个医疗错误记录疗错误记录,其中与华法林应用有关的其中与华法林应用有关的错误占错误占21.5%21.5%Am J Cardiol 2004;94:532增强华法林抗凝作用的部分药物增强华法林抗凝作用的部分药物非甾体类解热镇痛药非甾体类解热镇痛药(对对乙酰氨基酚乙酰氨基酚)阿司匹林、保泰松、阿司匹林、保泰松、水杨酸类、扑热息痛水杨酸类、扑热息痛抗菌素抗菌素:氯霉素、甲硝唑（灭滴灵）氯霉素、甲硝唑（灭滴灵）、阿奇霉素、红霉素、阿奇霉素、红霉素、克拉霉素（甲红霉素）、头孢类克拉霉素（甲红霉素）、头孢类、喹诺酮类喹诺酮类(环丙沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星诺氟沙星、氧氟沙星)、磺胺类药磺胺类药溶栓药溶栓药:链激酶、尿激酶、肝素链激酶、尿激酶、肝素、氯吡咯林、氯吡咯林心血管药物心血管药物:奎尼丁、普罗帕酮、胺碘酮、贝特类奎尼丁、普罗帕酮、胺碘酮、贝特类其他类其他类:西米替丁西米替丁、氯丙嗪、苯海拉明、氯丙嗪、苯海拉明、左旋甲状腺素、左旋甲状腺素、苯乙双胍苯乙双胍减弱华法林抗凝作用的部分药物减弱华法林抗凝作用的部分药物A A类：制酸药、导泻药、灰黄霉素类：制酸药、导泻药、灰黄霉素B B类类：安安替替比比林林、卡卡马马西西平平、巴巴比比妥妥、戊戊巴巴比比妥妥、苯苯巴巴比比妥妥、异异戊戊巴巴比比妥妥、异异丁丁巴巴比比妥妥、利利福福平平、格格鲁鲁米米特特（导导眼眼能能）、甲丙氨酯（安宁，眠尔通）、甲丙氨酯（安宁，眠尔通）、VKVKC C类：类：VKVK、口服避孕药、雌激素口服避孕药、雌激素药物和食物对华法林的影响药物和食物对华法林的影响 男性男性,69,69岁岁,高血压伴持续性房颤高血压伴持续性房颤,给予华法林给予华法林3 3mgmg治疗治疗,第第3 3天天INR1.2,INR1.2,第第5 5天天1.3,1.3,第第6 6天病人注射部位出天病人注射部位出血血,INR6.6.INR6.6.住院第住院第3 3天出现泌尿系感染天出现泌尿系感染,静脉应用来静脉应用来立信立信.喹诺酮类药物是最常用喹诺酮类药物是最常用 也是最易忽略对华法林影响也是最易忽略对华法林影响的药物的药物中药与华法林相互作用中药与华法林相互作用 华法林治疗期间同时服用中药可能增加了对华法林治疗期间同时服用中药可能增加了对华法林的敏感华法林的敏感 香港接受华法林治疗的香港接受华法林治疗的491491人中人中,26%,26%人同时人同时服用了不同的中药服用了不同的中药 有些中药具有抗血小板和抗凝的作用有些中药具有抗血小板和抗凝的作用,和华和华法林合用法林合用,有潜在增加出血的危险有潜在增加出血的危险药物和食物对华法林的影响药物和食物对华法林的影响 西洋参可减弱华法林的抗凝作用。（西洋参可减弱华法林的抗凝作用。（Ann Intern Ann Intern Med2004Med2004；141141：2323）同时服用华法林和大剂量鱼油，同时服用华法林和大剂量鱼油，INRINR显著升高患者显著升高患者例（例（Ann Ann PharmacotherPharmacother 2004 2004；3838：5050）药物和食物对华法林的影响药物和食物对华法林的影响饮食结构的变化及保健品的应用饮食结构的变化及保健品的应用长期接受华法林治疗，对饮食中维生素长期接受华法林治疗，对饮食中维生素K K的变化的变化非常敏感。维生素非常敏感。维生素K K主要来自植物中的叶绿醌，主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成感途径生成KH2KH2，抵消华法林的抗凝作用。抵消华法林的抗凝作用。富含维生素富含维生素k k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜谢谢谢谢 ！