单基因病-2010

法医物证教研室法医物证教研室 吴谨吴谨e-mail:电话：电话：13198505596 第四章第四章 单基因遗传病单基因遗传病重点掌握单基因遗传病的遗传方式重点掌握单基因遗传病的遗传方式 及系谱特点及系谱特点掌握影响单基因遗传病分析的因素掌握影响单基因遗传病分析的因素掌握单基因遗传病发病风险的估计掌握单基因遗传病发病风险的估计 第四章第四章 单基因遗传病单基因遗传病一一 概念概念1 1 单基因遗传病单基因遗传病(single gene disorder(single gene disorder，monogenic disorder)monogenic disorder)：某种疾病的发生主要某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，其遗传方式遵受一对等位基因控制，其遗传方式遵循孟德尔定律。循孟德尔定律。2 2 多基因遗传病多基因遗传病(polygenic gene disorder(polygenic gene disorder，multifactorialmultifactorial disorder)disorder)：某种疾病的发生某种疾病的发生主要受两对以上基因控制主要受两对以上基因控制，这类疾病除这类疾病除遗传因素决定外遗传因素决定外，还受环境等多种复杂还受环境等多种复杂因素的影响因素的影响，也称为多因子病也称为多因子病。3 3 系谱系谱(pedigree)(pedigree)：从先证者入手，调查从先证者入手，调查其所有家族成员其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属直系亲属和旁系亲属)的数目的数目，亲属关系及某种遗传病亲属关系及某种遗传病(或性或性状状)的分布等资料的分布等资料，并按一定格式将这并按一定格式将这些资料绘制成的图谱些资料绘制成的图谱。4 4 先证者先证者(probandproband)：指某个家族中指某个家族中，第一个第一个被医师或遗传研究者发现患某种遗传病或被医师或遗传研究者发现患某种遗传病或具有某种性状的成员具有某种性状的成员。5 5 绘制系谱时应注意绘制系谱时应注意：1)1)对家族中各成员的发病情况对家族中各成员的发病情况，不应只凭不应只凭患者或其亲属口述患者或其亲属口述，应亲自检查应亲自检查，以求准以求准确无误确无误。2)2)检查时检查时，除主要临床表现外除主要临床表现外，对发病对发病年龄年龄、某些家族成员的死亡原因某些家族成员的死亡原因、死亡死亡年龄也应注意年龄也应注意。3)3)一个家族中检查的人数越多越好一个家族中检查的人数越多越好，大大家族才能提供更多的信息家族才能提供更多的信息。系谱绘制的常用符号系谱绘制的常用符号遗传分析遗传分析：调查资料调查资料绘制系谱绘制系谱家家系回顾性分析系回顾性分析某一性状某一性状(疾病疾病)是否是否有遗传因素作用有遗传因素作用多个具有多个具有相同性状相同性状(疾病疾病)的家系的系谱的家系的系谱综合分析综合分析(统计统计学处理学处理)准确判断该性状准确判断该性状(疾病疾病)的遗的遗传因素及遗传方式传因素及遗传方式6 6 显显性性遗遗传传:致致病病基基因因有有显显性性和和隐隐性性之之 分分，若某个体在杂合子若某个体在杂合子(AaAa)能表现能表现 出与显性基因出与显性基因A A有关的性状或遗传病有关的性状或遗传病 时时，其遗传方式称为显性遗传其遗传方式称为显性遗传。A A和和a a为为一一对对等等位位基基因因,基基因因A A的的作作用用能能表表达达出出来来，A A为为显显性性基基因因(dominant(dominant gene)gene)，基基因因a a的的作作用用没没有有表表达达出出来来，a a为为隐隐性性基基因因(recessive(recessive gene)gene)，其其遗遗传传方方式式为为隐性遗传隐性遗传。临临床床症症状状是是表表现现出出来来的的性性状状，称称为为表表现现型型(phenotype)(phenotype)。患患者者有有短短指指，正正常常人人没没有有短短指指，这这是是不不同同的的表表现现型型。控控制制各各种种表表现型的遗传组成称为现型的遗传组成称为基因型基因型(genotype)(genotype)。常常 染染 色色 体体X X 性性 染染 色色 体体显、隐性是针对女性显、隐性是针对女性,男性只有一条男性只有一条X X染色体染色体,在在Y Y染色染色体上没有相对应的等位基因体上没有相对应的等位基因,称为半合子称为半合子(hemizygotehemizygote),),只有成对的等位基因中的一个基因只有成对的等位基因中的一个基因。二二 单基因病的分类单基因病的分类 据疾病基因所在染色体及该基因的性质分为据疾病基因所在染色体及该基因的性质分为 常染色体遗传常染色体遗传(autosomalautosomal inheritance)inheritance)常染色体显性遗传常染色体显性遗传 ADAD单基因单基因 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 AR AR 遗传病遗传病 X-X-伴性遗传伴性遗传(X-linked inheritance)(X-linked inheritance)X-X-伴性显性遗传伴性显性遗传 XD XD X-X-伴性隐性遗传伴性隐性遗传 XR XR Y-Y-伴性遗传伴性遗传(Y-linked inheritance)(Y-linked inheritance)三三 单基因病的遗传方式单基因病的遗传方式 单基因病涉及单个即一对等位基因发单基因病涉及单个即一对等位基因发 生突变所致的疾病生突变所致的疾病，按遗传方式分为按遗传方式分为 5 5种主要类型种主要类型。(一一)常染色体显性遗传常染色体显性遗传：与一种遗传性状与一种遗传性状 或遗传病有关的显性基因位于常染色或遗传病有关的显性基因位于常染色 体上体上，杂合时即可发病杂合时即可发病,这种遗传方式这种遗传方式 称为常染色体显性遗称为常染色体显性遗。(autosomalautosomal dominant dominant inheritance,inheritance,AD)AD)。ADAD遗传病杂合子患者与正常人婚配遗传病杂合子患者与正常人婚配 患者患者AaAa A a A a 正常正常 a a AaAa 患者患者 aaaa 正常正常 亲代亲代aaaa a a AaAa 患者患者 aaaa 正常正常 子代表现型子代表现型 患者患者 正常正常 概率概率 概率比概率比 1 1 ：1 11 1 婚配类型与子代发病风险婚配类型与子代发病风险 ADAD遗传病杂合子患者相互婚配遗传病杂合子患者相互婚配 患者患者AaAa A a A a 患者患者 A AAA AA患者患者 AaAa患者患者 AaAa a a AaAa患者患者 aaaa正常正常 子代表现型子代表现型 纯合子纯合子 杂合子杂合子 正常正常 患者患者 患者患者 概率概率 1/4 2/4 1/4 1/4 2/4 1/4 概率比概率比 1 1 ：2 2 ：1 1 图图4-1 19034-1 1903年年FarabeeFarabee报报道的短指症家系道的短指症家系 (AD(AD遗传病遗传病)的系谱的系谱 4/11 7/12 9/1616/332 AD2 AD遗传病的特点遗传病的特点1)1)致病基因位于常染色体上，其遗传与性别无关，致病基因位于常染色体上，其遗传与性别无关，男女患病机会均等。男女患病机会均等。2)2)患者双亲中必有一个患病，但绝大多数为杂合患者双亲中必有一个患病，但绝大多数为杂合 子，双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生子，双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生 新的基因突变。新的基因突变。3)3)患者同胞中约有患者同胞中约有1/21/2的可能性为患者，子代中有的可能性为患者，子代中有 1/21/2将发病，患者每生育一次，都有将发病，患者每生育一次，都有1/21/2的风险生的风险生 出该病患儿。出该病患儿。4)4)系谱中可见本病连续传递，几代都有患者。系谱中可见本病连续传递，几代都有患者。3 3 分类分类1)1)完全显性遗传完全显性遗传：凡是致病基因杂合凡是致病基因杂合 状态状态(AaAa)表现出像纯合子表现出像纯合子(AA)(AA)一样一样 的显性性状或遗传病者的显性性状或遗传病者，称为完全称为完全 显性遗传显性遗传(complete dominance)(complete dominance)。特点：本症为较特点：本症为较常见的手常见的手(足足)部部畸形，由于骨骺畸形，由于骨骺端过早闭合形成端过早闭合形成短宽的管状骨，短宽的管状骨，致使手指致使手指(足趾足趾)变短。变短。短指症短指症(brachydactyly)是是ADAD遗传。其基因型有纯合子遗传。其基因型有纯合子(AA)(AA)和杂合子和杂合子(AaAa)，它们在临床表现上无区别它们在临床表现上无区别，为为完全显性完全显性。图图4-24-2短指症举例短指症举例图图4-3 4-3 一例短指一例短指(趾趾)症系谱症系谱 4/94/9 7/127/12 例例2 2：MarfanMarfan综合征综合征 纤维蛋白原的缺陷引起骨骼纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管心血管、眼的症状眼的症状。致病基因定位于致病基因定位于15q15q14-2114-21,FBN,FBN1 1基因长约基因长约110110kb,65kb,65个外显子个外显子。图图4-4 4-4 MarfanMarfan综合征患者的手综合征患者的手图图4-5 4-5 MarfanMarfan综合征患者综合征患者 脊柱侧凸脊柱侧凸正常脊柱正常脊柱漏斗胸漏斗胸鸡胸鸡胸图图4-6 4-6 MarfanMarfan综合征患者综合征患者 2)2)不完全显性遗传不完全显性遗传(incomplete dominance inheritance):(incomplete dominance inheritance):指杂合子指杂合子DdDd表现介于显性纯合子表现介于显性纯合子DDDD和隐和隐 性纯合子性纯合子dddd的表型之间的表型之间。软骨发育不全软骨发育不全：患者多为杂合子患者多为杂合子，80%80%为新突变的基因所致为新突变的基因所致。本病主要由于长本病主要由于长 骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影影 响了骨的生长所致响了骨的生长所致。纯合子纯合子(AA)(AA)患者病情严重，多在胎儿期或新患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，杂合子生儿期死亡，杂合子(AaAa)患者发育成软骨发患者发育成软骨发育不全性侏儒。罕见的纯合子患者因骨骼严育不全性侏儒。罕见的纯合子患者因骨骼严重畸形，胸廓狭小而呼吸窘迫及脑积水在胚重畸形，胸廓狭小而呼吸窘迫及脑积水在胚胎时死亡。胎时死亡。临床表现：躯体矮小，四肢短小的侏儒。躯临床表现：躯体矮小，四肢短小的侏儒。躯干长，腰椎明显后突，四肢管状骨短粗，骨干长，腰椎明显后突，四肢管状骨短粗，骨皮质增厚，骨骺愈合出现延迟，膝内翻，肘皮质增厚，骨骺愈合出现延迟，膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开。特征性面容：伸展受限，手指呈车轮状张开。特征性面容：头大额突出，面中部发育不良。头大额突出，面中部发育不良。基因定位：基因定位：4p4p16.3 16.3 成纤维细胞生长因子受体成纤维细胞生长因子受体3 3基因基因(FGF(FGF3 3)突变，突变，FGFFGF3 3含含1919个外显子，个外显子，11381138位位G GC C，380380位甘氨酸位甘氨酸精氨酸精氨酸发病。发病。插图插图图图4-74-7软骨发育不软骨发育不全全患者的外观患者的外观图图4-8 4-8 软骨发育不全软骨发育不全的系谱的系谱图图4-9 4-9 软骨发育不全患者软骨发育不全患者图图4-10 4-10 软骨发育不全软骨发育不全患者的手患者的手 地中海贫血地中海贫血:A AA A为正常个体，为正常个体，0 0为致病基因为致病基因。0 00 0病情严重病情严重，出出生后即严重贫血生后即严重贫血，肝肝脾肿大脾肿大，生长缓慢生长缓慢，反应迟钝反应迟钝。0 0A A病病情较轻情较轻。图图4-11 地中海贫血患儿照片地中海贫血患儿照片3)3)共显性：一对常染色体上的等位基因共显性：一对常染色体上的等位基因，没有显性和隐性的区别没有显性和隐性的区别，在杂合状态时在杂合状态时，两种基因都能表达两种基因都能表达，分别独立地产生基分别独立地产生基 因产物因产物，这种遗传方式称为共显性遗传这种遗传方式称为共显性遗传 (codominacecodominace inheritance)inheritance)。MNMN血型：血型：4q4q28-3128-31 等位基因等位基因 M N M N 基因型基因型 MM MN NNMM MN NN 表现型表现型 MM MN NNMM MN NN4)4)复等位基因：在一个群体中，一个特定基复等位基因：在一个群体中，一个特定基 因座上的基因有三种或三种以上，有时可因座上的基因有三种或三种以上，有时可 达数十种达数十种,每一个人只有其中的任何两个每一个人只有其中的任何两个 等位基因等位基因。ABOABO血型：血型：9q9q3434等位基因：等位基因：I IA A、I IB B、i i；I IA A、I IB B 对对i i为显性，为显性，i i为隐性为隐性基因型：基因型：I IA AI IA A I IA Ai i I IB BI IB BI IB Bi i I IA AI IB B ii ii 表现型：表现型：A A B B AB AB O OI IA A编编码码乙乙酰酰半半乳乳糖糖胺胺转转移移酶酶,后后者者将将乙乙酰酰半半乳乳糖胺转移到糖胺转移到H H物质上形成物质上形成A A抗原抗原 I IA AI IA A、I IA Ai i 红细胞膜上产生红细胞膜上产生A A抗原抗原 A A型型 I IB B编编码码半半乳乳糖糖胺胺转转移移酶酶,后后者者将将半半乳乳糖糖胺胺转转移移到到H H物质上形成物质上形成B B抗原抗原 I IB BI IB B、I IB Bi i 红细胞膜上产生红细胞膜上产生B B抗原抗原 B B型型 ii ii 红细胞膜不产生红细胞膜不产生A A、B B抗原抗原 O O型型 I IA AI IB B 红细胞膜上产生红细胞膜上产生A A、B B抗原抗原 ABAB型型 5)5)不规则显性不规则显性：带有显性基因的个体理带有显性基因的个体理 应发病应发病，但有些杂合子但有些杂合子(AaAa)并不发病并不发病，可能是受修饰基因等因素的影响不表可能是受修饰基因等因素的影响不表 现出临床症状而不外显现出临床症状而不外显，在系谱中出在系谱中出 现隔代遗传的现象现隔代遗传的现象，称为不规则显性称为不规则显性 (irregular dominance)(irregular dominance)。修饰基因修饰基因(modifier gene)(modifier gene)：本身没有表本身没有表 型效应型效应，但能对主基因发生影响但能对主基因发生影响。主基因主基因修饰基因修饰基因所决定的性状表达完全，所决定的性状表达完全，作用增强。作用增强。主基因主基因修饰基因修饰基因所决定的性状表达不完所决定的性状表达不完 全或得不到表达全或得不到表达，作用削弱作用削弱。各种影响性状发育的环境因素也可作各种影响性状发育的环境因素也可作 为一种修饰因子影响主基因的表达为一种修饰因子影响主基因的表达。表表现现度度：即即具具有有相相同同基基因因型型的的个个体体由由于于不不同同的的遗遗传传背背景景和和环环境境因因素素影影响响，在在性性状状和和疾疾病病的的表表现现程程度度可可有有显显著著的的差差异异称称为为表表现度现度(expressivity)(expressivity)。图图4-12 4-12 一例成骨不全病例系谱一例成骨不全病例系谱 显性基因完全不能表达的个体称显性基因完全不能表达的个体称顿挫型顿挫型 (form frustrate)(form frustrate)。顿挫型的存在使致病顿挫型的存在使致病 基因基因(A)(A)不外显不外显，显性基因在杂合状态时显性基因在杂合状态时 是否得到表现，可用外显率来衡量是否得到表现，可用外显率来衡量。外显率外显率(penetrancepenetrance)指指一个群体中一个群体中显性显性 基因能形成相应表现型的比例，一般用基因能形成相应表现型的比例，一般用 百分率百分率()表示。表示。显性基因显性基因100100表现出相应性状表现出相应性状 完全外显完全外显显性基因显性基因部分表现出相应性状部分表现出相应性状 不完全外显不完全外显 图图4-13 4-13 一例慢性进行舞蹈病一例慢性进行舞蹈病(AD)(AD)系谱系谱1 1是顿挫型，虽未发病仍将致病基因传给后代是顿挫型，虽未发病仍将致病基因传给后代 3/3 4/7 3/16 一一般般外外显显率率高高者者可可达达7070-80-80，低低者者只只有有2020-30-30。当当计计算算外外显显率率时时应应搜搜集集较多的家系汇总分析才符合实际情况。较多的家系汇总分析才符合实际情况。6)6)延迟显性：延迟显性：是指某些带有显性致病是指某些带有显性致病 基因的杂合子，在生命的早期不表基因的杂合子，在生命的早期不表 现出相应症状，当发育到一定年龄现出相应症状，当发育到一定年龄 时，致病基因的作用才表现出来。时，致病基因的作用才表现出来。慢慢性性进进行行性性舞舞蹈蹈病病(Huntington(Huntington舞舞蹈蹈病病):是一种延迟显性遗传的疾病。是一种延迟显性遗传的疾病。2020岁岁 1 1发病发病杂合子杂合子(AaAa)4040岁岁 3838发病发病 6060岁岁 9494发病发病 慢性进行性慢性进行性舞蹈病舞蹈病 基因：基因：4p4p16.316.3 基因的编基因的编 码区内码区内(CAG)CAG)n n 正常人正常人 n=9-34n=9-34，患者，患者 n36n36 大脑基底神经节变性导大脑基底神经节变性导 致进行性加重的不自主致进行性加重的不自主 舞蹈样动作舞蹈样动作，进行性加进行性加 重的智能障碍重的智能障碍、痴呆痴呆。4-14 4-14 慢性慢性进行性进行性舞蹈病舞蹈病 图图4-15 4-15 一例慢性进行舞蹈病系谱一例慢性进行舞蹈病系谱 延迟显性的延迟显性的特点是最年轻一代的患者比例常不足特点是最年轻一代的患者比例常不足1/21/2。上图。上图的第的第代患者仅代患者仅3/163/16 3/3 4/7 3/16家族性多发性结肠息肉也是延迟显家族性多发性结肠息肉也是延迟显 性遗传病性遗传病。该病患者的结肠壁上有该病患者的结肠壁上有 许多大小不等的息肉许多大小不等的息肉，临床的症状临床的症状 为便血并伴粘液为便血并伴粘液。3535岁前后，结肠岁前后，结肠 息肉可恶化成结肠癌。息肉可恶化成结肠癌。图图4-16 结肠息肉系谱结肠息肉系谱 图图4-17 4-17 结肠息肉结肠息肉 4 常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例 Huntington舞蹈病舞蹈病 MarfanMarfan综合征综合征发病年龄发病年龄 30-4530-45岁岁 缓慢起病缓慢起病累及器官累及器官 中枢神经系统中枢神经系统 骨骼骨骼,心血管系统心血管系统,眼晶状体。眼晶状体。病理改变病理改变 大脑基底神经节变性大脑基底神经节变性,广泛脑广泛脑 视网膜剥离视网膜剥离,心血管系统损害中最常心血管系统损害中最常 萎缩萎缩(层状核层状核,豆状核豆状核,额叶额叶)见的是二尖瓣功能障碍见的是二尖瓣功能障碍,主动脉瘤，主动脉瘤，临床表现临床表现 进行性加重的舞蹈样不自主进行性加重的舞蹈样不自主 身体瘦高身体瘦高,肢长肢长,躯体上半与下半比例躯体上半与下半比例 运动运动,智能障碍智能障碍痴呆痴呆 降低降低,两臂伸长的长度大于身高两臂伸长的长度大于身高,手手 指如蜘蛛样指如蜘蛛样.颅骨长而细颅骨长而细,硬颚高拱硬颚高拱,常见鸡胸或漏斗胸常见鸡胸或漏斗胸,可见高度近视可见高度近视 眼晶状体脱位等眼晶状体脱位等.基因定位基因定位 4q4q16.316.3 15q 15q21.121.1 编码编码Huntington蛋白的基因蛋白的基因 由编码由编码fibrillinfibrillin-基因突变所致基因突变所致.该该 其编码区其编码区5 5端端 CAGCAG的动态突的动态突 基因突变在不同的病例中存在明显基因突变在不同的病例中存在明显 变导致疾病发生变导致疾病发生,正常人正常人CAGCAG重重 的差异的差异,有外显子缺失有外显子缺失,单碱基的置单碱基的置 复复9-349-34次次,Huntington,Huntington舞蹈病舞蹈病 换与颠换换与颠换,终止密码突变等终止密码突变等 患者大于患者大于3636次次,可超过可超过120120次次.(二二)常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传：控制遗传性状或遗控制遗传性状或遗 传病的基因位于常染色体上传病的基因位于常染色体上，在杂合时在杂合时 不表现相应性状不表现相应性状，当基因型为隐性基因当基因型为隐性基因 纯合子纯合子(aaaa)时才表现时才表现，称为常染色体隐称为常染色体隐 性遗传性遗传(autosomalrecessiveautosomalrecessive inheritance inheritance AR)AR)。这种致病基因所致的疾病称为常染色体这种致病基因所致的疾病称为常染色体 隐性遗传病隐性遗传病。携带者携带者(carrier)(carrier)：表型正常而带有隐性致表型正常而带有隐性致 病基因的杂合子病基因的杂合子。1 1 婚配类型与子代发病风险婚配类型与子代发病风险 ARAR遗传病携带者相互婚配遗传病携带者相互婚配 携带者携带者DdDd D d D d 携带携带 D DDD DD正常正常 DdDd携带者携带者 者者DdDd d d DdDd携带者携带者 dddd患者患者 子代表现型子代表现型 正常正常 携带者携带者 患者患者 概率概率 1/4 2/4 1/41/4 2/4 1/4 概率比概率比 1 1 ：2 :12 :1 2/3 2/3 ARAR遗传病携带者与正常者婚配遗传病携带者与正常者婚配 携带者携带者DdDd D d D d 正常正常 D DD D DD 正常正常 DdDd携带者携带者 亲代亲代 DD D DD DD D DD 正常正常 DdDd携带者携带者 子代表现型子代表现型 正常正常 携带者携带者 概率概率 概率比概率比 1 1 ：1 1 ARAR遗传病携带者与患者婚配遗传病携带者与患者婚配 患者患者dddd d d d d 携带携带 D D DdDd携带者携带者 DdDd携带者携带者 者者DdDd d d dddd 患者患者 dddd患者患者 子代表现型子代表现型 患者患者 携带者携带者 概率概率 概率比概率比 1 1 ：1 1图图4-15 4-15 一例白化病一例白化病(AR(AR遗传病遗传病)系谱系谱2 AR2 AR遗传病的特点遗传病的特点1)1)基因位于常染色体上基因位于常染色体上，发病与性别无关发病与性别无关，男女男女发病机会均等发病机会均等。2)2)系谱中系谱中，患者的分布往往是散在的患者的分布往往是散在的，通常看不通常看不到连续传递现象到连续传递现象,有时系谱中甚至只有先证者一有时系谱中甚至只有先证者一个患者个患者。3)3)患者双亲可以无病而肯定是携带者患者双亲可以无病而肯定是携带者4)4)近亲婚配时近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率比非子女中隐性遗传病的发病率比非近亲婚配者高得多近亲婚配者高得多。图图4-16 4-16 白化病家庭白化病家庭囊性纤维化囊性纤维化(cystic(cystic fibrosis,CFfibrosis,CF)：ARAR基因定位：基因定位：7q 7q 白人中基因携带者占白人中基因携带者占3%3%，主要累及器官：胰腺和肺主要累及器官：胰腺和肺,破坏胰腺外分泌功破坏胰腺外分泌功能能，累及支气管腺体累及支气管腺体，导致慢性支气管炎及肺导致慢性支气管炎及肺部感染合并肺气肿部感染合并肺气肿，胆道系统阻塞引起胆汁性胆道系统阻塞引起胆汁性肝硬化肝硬化，累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻。图图4-17 4-17 囊性纤维化患者囊性纤维化患者3 ARAR遗传病分析时应注意的问题遗传病分析时应注意的问题1)1)确认偏倚与效正确认偏倚与效正(weinbergweinberg先证者法先证者法)ADAD遗传病：父遗传病：父(母母)一方患病，子女中有一个或一方患病，子女中有一个或一个以上患病人数或无患病人数均可被确认，一个以上患病人数或无患病人数均可被确认，所得数据较为完整所得数据较为完整,称为完全确认称为完全确认(complete(complete ascertainment)ascertainment)，这个数据将接近于这个数据将接近于1 1：1 1。ARAR遗传病：夫妇均为遗传病：夫妇均为ARAR遗传病的携带者时遗传病的携带者时若只生一个或少数几个孩子，所生的孩子没有若只生一个或少数几个孩子，所生的孩子没有患病患病(机率为机率为3/4)3/4)，他们不会来就诊，不被列入医，他们不会来就诊，不被列入医生的统计范畴，造成无患病子女家庭的漏检生的统计范畴，造成无患病子女家庭的漏检,称为称为不完全确认或截短确认不完全确认或截短确认(truncate ascertainment)(truncate ascertainment)。如果患了某种如果患了某种ARAR遗传病的患儿遗传病的患儿(机率为机率为1/4)1/4)到到医院就诊，被列入医生的统计范畴，对只生一医院就诊，被列入医生的统计范畴，对只生一个或第一个孩子即为患者的家庭，医生统计的个或第一个孩子即为患者的家庭，医生统计的比例为比例为100%100%，比例偏高。因此在计算，比例偏高。因此在计算ARAR遗传病遗传病同胞的发病比例时，应采用一种校正方法同胞的发病比例时，应采用一种校正方法：(weinbergweinberg 先证者法先证者法)。a(r-1)a(r-1)C=C=a(s-1)a(s-1)c:c:校正比例校正比例 a:a:先证者人数先证者人数 r:r:同胞中受累人数同胞中受累人数 s:s:同胞人数同胞人数 苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症weinbergweinbergweinbergweinberg先证者法校正表先证者法校正表先证者法校正表先证者法校正表(1111个家庭个家庭)s(同胞同胞 r(同胞中同胞中 a(先证先证 a(r-1)a(s-1)人数人数)受累人数受累人数)者人数者人数)1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1 2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2 1 1 3 23 14 11 3 12在在2323个同胞中，发病个同胞中，发病1414人，患病比例人，患病比例14/23=0.608714/23=0.6087，大大高于期望值，大大高于期望值0.250.25按公式：按公式：a(r-1)3 a(r-1)3 C=0.25 C=0.25 a(s-1)12 a(s-1)12 4 4 亲缘系数和近亲结婚亲缘系数和近亲结婚亲缘系数亲缘系数(coefficient of relationship of(coefficient of relationship of kinship)kinship)：有共同祖先的两个人有共同祖先的两个人，在某在某 一基因座上具有同一基因的概率一基因座上具有同一基因的概率。近亲结婚近亲结婚(consanguineous marriage)(consanguineous marriage)：两两 个个体在几代之内曾有共同祖先的个个体在几代之内曾有共同祖先的 婚配婚配，一般追述到一般追述到3-43-4代代。亲级与亲缘系数亲级与亲缘系数 与先证者的亲缘关系与先证者的亲缘关系 亲缘系数亲缘系数 同卵双生同卵双生 1 1 一级亲（父母，同胞一级亲（父母，同胞，子女）子女）1/21/2 二级亲二级亲(外外 祖父母祖父母，叔姑叔姑,舅姨舅姨，1/4 1/4 半同胞半同胞，侄侄/甥甥，外外 孙子女）孙子女）三级亲三级亲(曾曾 外外 祖父母祖父母,曾曾 外外 1/8 1/8 孙子女孙子女,一级表亲一级表亲)1/150 1/1501/81/900001/4800图图4-18 4-18 以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症ARAR的发病率的发病率群体中携带者频率群体中携带者频率 2Aa2Aa1/1501/150121231122435 5 常染色体隐性遗传病发病估计常染色体隐性遗传病发病估计1)1)家族无患者时发病风险的估计家族无患者时发病风险的估计例例1：以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症：以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症(AR)的的发病率群体中携带者频率发病率群体中携带者频率 2Aa1/150设表兄设表兄2为为Dd，他的隐性基因，他的隐性基因d来自外祖父来自外祖父1的的概率是概率是1/21/2=1/4外祖父外祖父1把把d传给外孙女传给外孙女3的概率是的概率是1/21/2=1/4外祖父把外祖父把d同时传给同时传给2和和3的概率为的概率为(1/21/2)(1/21/2)=1/16外祖母把外祖母把d同时传给同时传给2和和3的概率为的概率为(1/21/2)(1/21/2)=1/162为杂合子为杂合子Dd时，时，3同时为杂合子同时为杂合子Dd的概率为的概率为(1/21/2)(1/21/2)(1/21/2)(1/21/2)=1/8姨表兄妹的亲缘系数为姨表兄妹的亲缘系数为1/8已知杂合子婚配时，出生隐性遗传病患儿的概已知杂合子婚配时，出生隐性遗传病患儿的概 率为率为1/4 半乳糖血症在人群中的杂合子的携带率为半乳糖血症在人群中的杂合子的携带率为1/150 若随机婚配若随机婚配：两个杂合子婚配概率为：两个杂合子婚配概率为1/1501/150 生出患儿的机率：生出患儿的机率：1/1501/1501/4=1/90000姨表兄妹婚配姨表兄妹婚配：两个杂合子婚配概率为：两个杂合子婚配概率为1/1501/8 生出患儿的机率：生出患儿的机率：1/1501/81/4=1/4800 例例2：设隐性致病基因：设隐性致病基因a，正常显性基因正常显性基因A，若，若群体中某群体中某AR的发病率为的发病率为10-4，根据，根据Hardy-Weinberg 平衡定律：平衡定律：A+a=1 A2+2Aa+a2=1 发病率发病率=a2=10-4 a=0.01 显性基因显性基因A=1-a=1-0.01=0.99 群体中携带者频率群体中携带者频率=2Aa=20.990.011/50 随机婚配时：夫妇双方同为携带者的概率为：随机婚配时：夫妇双方同为携带者的概率为：(2Aa)2=(1/50)2 双亲同为携带者，其子女发病的概率为双亲同为携带者，其子女发病的概率为1/4 故子女的发病风险为故子女的发病风险为(1/50)2(1/4)=1/10000 近亲婚配，表兄妹同为携带者的可能性为近亲婚配，表兄妹同为携带者的可能性为(1/50)(1/8)子女的发病风险为子女的发病风险为(1/50)(1/8)(1/4)=1/1600 2112345121图图4-194-19：上一代有先证者，近亲婚：上一代有先证者，近亲婚配后子女中配后子女中ARAR病的发病风险估计病的发病风险估计5 为先证者，为先证者，2 2和和3 3为携带者的为携带者的机率为机率为2/32/3，1 1和和2 2为携带者的为携带者的机机率为率为1/3,1/3,1 1发病的机率为：发病的机率为：1/31/31/41/31/31/4=1/36=1/362)2)家族有患者时发病风险的估计家族有患者时发病风险的估计上一代有先证者，近亲婚配后子女中上一代有先证者，近亲婚配后子女中ARAR病的发病的发 病风险估计病风险估计 2112345121同代有先证者同代有先证者，近亲婚配后近亲婚配后，子女中子女中ARAR病的病的 发病风险发病风险估计估计31 1为先证者，为先证者，2 2为携为携带者的带者的机机率为率为2/32/3，2为携带者，为携带者，3 3为携带者为携带者的机率为的机率为1/21/2，3 3为携为携带者的带者的机机率为率为1/41/4，1 1发病的发病的机机率为：率为：2/31/41/4=1/242/31/41/4=1/24图图4-214-21：同代有先证者，近亲婚：同代有先证者，近亲婚配后子女中配后子女中ARAR病的发病风险估计病的发病风险估计下一代有先证者，近亲婚配后子女中下一代有先证者，近亲婚配后子女中AR病病 的发病风险的发病风险1 1为先证者，为先证者，2 2肯定肯定是携带者，是携带者，3 3是是2的的同胞，同胞，3是携带者机是携带者机率为率为1/21/2，4 4是是2 2的的表姐妹，她是携带者表姐妹，她是携带者机率为机率为1/81/8。3 3和和4 4婚后所生子女婚后所生子女ARAR病的病的发病风险为：发病风险为：1/21/21/81/81/4=1/641/4=1/64图图4-22-22 下一代有先证者，近亲婚配下一代有先证者，近亲婚配后子女中后子女中ARAR病的发病风险病的发病风险7 常染色体隐性遗传病举例常染色体隐性遗传病举例婴儿黑蒙性白痴婴儿黑蒙性白痴(Tay-Sach)先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 -珠珠蛋白生成障碍性贫血蛋白生成障碍性贫血 同型胱胺酸尿症同型胱胺酸尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症 丙酮酸激酶缺乏症丙酮酸激酶缺乏症尿黑酸尿症尿黑酸尿症 Friedreich家族性共济失调家族性共济失调半乳糖血症半乳糖血症 家族性非容血性黄胆家族性非容血性黄胆肝豆状核变性肝豆状核变性 粘多糖累积症粘多糖累积症型型遗传性肺气肿遗传性肺气肿 纤维蛋白原纤维蛋白原(第一因子第一因子)血浆活酶前体血浆活酶前体(第第因子因子)缺乏症缺乏症 缺乏症缺乏症(三三)X)X连锁显性遗传病连锁显性遗传病：决定某种性状决定某种性状或疾病的基因位于或疾病的基因位于X X染色体上染色体上，基因是基因是显性的显性的，这种遗传病的遗传方式称为这种遗传病的遗传方式称为X X连锁显性遗传或连锁显性遗传或X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病(X-(X-linked dominant inheritance linked dominant inheritance XDXD)。1 1 婚配类型与子代发病风险婚配类型与子代发病风险 XDXD遗传病杂合子女性患者与正常男性婚配遗传病杂合子女性患者与正常男性婚配 正常男性正常男性XYXY X Y X Y 杂合子杂合子 X XR R X XR RX X患者患者 X XR RY Y患者患者 女性患女性患 者者X XR RX X XXX X XX正常正常 XYXY正常正常 子代表子代表 正常正常 杂合子女杂合子女 正常正常 男性男性 现型现型 女性女性 性患者性患者 男性男性 患者患者 概率概率 1/4 1/4 1/41/4 1/41/4 1/41/4 概率比概率比 1 1 ：1 1 ：1 1 ：1 1 XDXD遗传病半合子男性患者与正常女性婚配遗传病半合子男性患者与正常女性婚配 半合子男性患者半合子男性患者X XR RY Y X XR R Y Y 正常正常 X X X XR RX X患者患者 XYXY正常正常 女性女性 XX X XXX X XR RX X患者患者 XYXY正常正常 子代表现型子代表现型 杂合子女性患者杂合子女性患者 正常男性正常男性 概率概率 1/2 1/2 1/21/2 概率比概率比 1 1 ：1 1图图4-23-23 抗维生素抗维生素D性佝偻病性佝偻病 (XDXD遗传病遗传病)家系图家系图抗维生素抗维生素D D性佝偻病性佝偻病2 XD2 XD遗传病的遗传特征遗传病的遗传特征1)1)系谱中女性患者多于男性系谱中女性患者多于男性(约多一倍，前者约多一倍，前者病情常较轻病情常较轻)。2)2)患者双亲中必有一方患病，致病基因的传递患者双亲中必有一方患病，致病基因的传递具交叉遗传特点。如果双亲无病，则来源于新具交叉遗传特点。如果双亲无病，则来源于新的突变。的突变。3)3)男性患者的女儿全部发病，儿子均正常，女男性患者的女儿全部发病，儿子均正常，女性患者的子女中，各有性患者的子女中，各有1/21/2发病。发病。4)4)可见连续几代中都有患者，连续传递。可见连续几代中都有患者，连续传递。交叉遗传交叉遗传(cross inheritance)(cross inheritance)：X X连锁遗传连锁遗传中男性的致病基因只能从母亲传来中男性的致病基因只能从母亲传来，也也只能传给女儿只能传给女儿，不存在男性向男性传递不存在男性向男性传递，称为交叉遗传称为交叉遗传。低磷酸盐血症低磷酸盐血症(抗抗维生素维生素D D佝偻病佝偻病)身材矮小身材矮小,可伴有可伴有佝偻病或骨质疏松佝偻病或骨质疏松症的各种表现症的各种表现图图4-244-24 低磷酸盐血症患者低磷酸盐血症患者图图4-254-25遗传性肾炎遗传性肾炎(XD(XD遗传病遗传病)家系图家系图遗传性肾炎遗传性肾炎(四四)X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病：与一种性状或遗传与一种性状或遗传病有关的基因位于病有关的基因位于X X染色体上，基因是隐性的染色体上，基因是隐性的，并随着并随着X X染色体的行为而传递染色体的行为而传递，其遗传方式称其遗传方式称为为X X连锁隐性遗传或连锁隐性遗传或X X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病(X-linked(X-linked recessive recessive inheritance,inheritance,XRXR)。1 1 婚配类型与子代发病风险婚配类型与子代发病风险 XRXR遗传病正常男性与女性携带者婚配遗传病正常男性与女性携带者婚配 正常男性正常男性XYXY X X Y Y 女性携女性携 X Xa a X Xa aX X携带者携带者 X Xa aY Y患者患者 带者带者 X Xa aX X X XX X XX正常正常 XYXY正常正常 子代表子代表 正常正常 女性携女性携 正常正常 男性男性 现型现型 女性女性 带者带者 男性男性 患者患者 概率概率 1/4 1/4 1/41/4 1/41/4 1/41/4 概率比概率比 1 1 ：1 1 ：1 1 ：1 1 XRXR遗传病半合子男性患者与正常女性婚配遗传病半合子男性患者与正常女性婚配 半合子男性患者半合子男性患者X Xa aY Y X Xa a Y Y 正常正常 X X X Xa aX X携带者携带者 XYXY正常正常 女性女性 XX X XX X X Xa aX X携带者携带者 XYXY正常正常 子代表现型子代表现型 女性携带者女性携带者 正常男性正常男性 概率概率 1/2 1/2 1/21/2 概率比概率比 1 1 ：1 1 XRXR遗传病半合子男性患者与女性携带者婚配遗传病半合子男性患者与女性携带者婚配 半合子男性患者半合子男性患者X Xa aY Y X Xa a Y Y 女性女性 X X XXXXa a携带者携带者 XYXY正常正常 携带者携带者 XXXXa a X Xa a X Xa aX Xa a患者患者 X Xa aY Y患者患者 子代表子代表 女性女性 女性女性 正常正常 男性男性 现型现型 患者患者 携带者携带者 男性男性 患者患者 概率概率 1/4 1/4 1/41/4 1/41/4 1/41/4 概率比概率比 1 1 ：1 1 ：1 1 ：1 12 XR2 XR遗传病的遗传特征遗传病的遗传特征1)1)男性患者较女性患者多，系谱中往往只有男性患者较女性患者多，系谱中往往只有男性患者。男性患者。2)2)双亲无病时，儿子有双亲无病时，儿子有1/21/2的可能发病，女儿的可能发病，女儿则不发病，儿子如果发病，母亲肯定是携带则不发病，儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿也有者，女儿也有1/21/2的可能性为携带者，如母亲的可能性为携带者，如母亲不是携带者，则来源于新的突变。不是携带者，则来源于新的突变。3)3)男性患者的兄弟、外祖父、舅舅、姨表男性患者的兄弟、外祖父、舅舅、姨表兄、外甥、外孙也有可能是患者。兄、外甥、外孙也有可能是患者。4)4)系谱中常看到几代经过女性携带者的传系谱中常看到几代经过女性携带者的传递，男性发病的现象；如果是女性患者，递，男性发病的现象；如果是女性患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。图图4-26 4-26 假性肥大性肌营养不良假性肥大性肌营养不良(XR)(XR)3 XR3 XR遗传病举例遗传病举例 假性肥大假性肥大性肌营养不良性肌营养不良例：假肥大型进行性肌营养不良例：假肥大型进行性肌营养不良(DuchenneDuchenne型型进行性肌营养不良进行性肌营养不良)进行性加重的肌肉萎缩和无力进行性加重的肌肉萎缩和无力通常儿童期发病通常儿童期发病,首发症状通常是腰带肌肉首发症状通常是腰带肌肉无力无力,走路缓慢无力走路缓慢无力,特征性的特征性的GowerGower。图图4-274-27 假肥大型进行性肌营养不良患儿的假肥大型进行性肌营养不良患儿的Gowers征征图图4-28 假性肥大性肌营养不良假性肥大性肌营养不良图4-294-29杜氏肌营养不良血友病血友病A(A(经典型血友病或第经典型血友病或第因子缺乏症因子缺乏症)基因定位基因定位：XqXq28 28 XRXR临床表现临床表现：自幼在轻微外伤后出血不止自幼在轻微外伤后出血不止，大量大量 出血罕见出血罕见,皮下出血可形成血肿皮下出血可形成血肿,关节肌肉出血关节肌肉出血 常累及膝关节致跛行常累及膝关节致跛行,严重者因颅内出血死亡严重者因颅内出血死亡。病因病因：编码凝血因子编码凝血因子基因突变基因突变,点突变点突变,缺失缺失 插入等插入等。图图4-30 4-30 欧洲王室第一代血友病基因携带者为英国的维多利亚欧洲王室第一代血友病基因携带者为英国的维多利亚女王，女王，XRXR遗传病系谱涉及欧洲多个国家的王室成员遗传病系谱涉及欧洲多个国家的王室成员(五五)Y)Y连锁遗传：致病基因位于连锁遗传：致病基因位于Y Y染色体染色体上，并随着上，并随着Y Y染色体而传递，只有男性才染色体而传递，只有男性才出现症状。这种遗传方式称为出现症状。这种遗传方式称为Y Y连锁遗传连锁遗传(Y-linked inheritance)(Y-linked inheritance)。这类致病基因只由父亲传给儿子，儿子传给这类致病基因只由父亲传给儿子，儿子传给孙子。女性不会出现相应的遗传性状或遗传孙子。女性不会出现相应的遗传性状或遗传病，这些基因控制的性状，只能在雄性个体病，这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现。中表现。图图4-314-31外外耳道多毛耳道多毛症患者症患者图图4-32 4-32 外耳道多毛症系谱（外耳道多毛症系谱（Y Y连锁遗传）连锁遗传）四四 影响单基因遗传病分析的几个问题影响单基因遗传病分析的几个问题(一一)外显率外显率(penetrancepenetrance)：具有某一显性基：具有某一显性基 因因(通常是杂合子通常是杂合子)的个体在一个的个体在一个群体群体 中得以表现的百分比。外显率等于中得以表现的百分比。外显率等于 100%100%时为完全外显时为完全外显(complete(complete penetrancepenetrance)，低于低于100%100%时为外显不全或不完全外显时为外显不全或不完全外显 (incomplete (incomplete penetrancepenetrance)。群体调查：群体调查：多指多指(趾趾)表现型人数为表现型人数为2020人人具有该致病基因的人数为具有该致病基因的人数为2525人人 外显率外显率=20/25=80%=20/25=80%外显率与表现度是两个不同的概念。区别在外显率与表现度是两个不同的概念。区别在于外显率阐明了基因表达与否，是个于外显率阐明了基因表达与否，是个“质质”的问题，而表现度说明在表达前提下的表现的问题，而表现度说明在表达前提下的表现程度如何程度如何,是是“量量”的问题。的问题。视网膜母细胞瘤是常染色体显性遗传病，常视网膜母细胞瘤是常染色体显性遗传病，常表现为不规则显性，外显率为表现为不规则显性，外显率为7070。图图4-324-32 视网膜母细胞瘤患者视网膜母细胞瘤患者系谱中，系谱中，33表型正常，婚后生了一个患病的女儿，说明表型正常，婚后生了一个患病的女儿，说明她一定是致病基因携带者，她再生孩子的患病风险为她一定是致病基因携带者，她再生孩子的患病风险为1/2701/2703535，系谱中所有患者生患儿的风险也是，系谱中所有患者生患儿的风险也是1/2701/2703535。图图4-324-32 视网膜母细胞瘤系谱视网膜母细胞瘤系谱 (二二)拟表型拟表型（phenocopyphenocopy）：）：由于环境因素的由于环境因素的作用使个体的表现型恰好与某一特定基因作用使个体的表现型恰好与某一特定基因所产生的表现型相同或相似所产生的表现型相同或相似，这种由环境因这种由环境因素引起的表型称为拟表型或表型模拟素引起的表型称为拟表型或表型模拟。先天性聋哑先天性聋哑(AR(AR病病)表现为聋哑表现为聋哑 药物引起耳聋药物引起耳聋 拟表型拟表型 (三三)基因的多效性基因的多效性(pleiotropypleiotropy)：指一个基因指一个基因可以决定或影响多个性状可以决定或影响多个性状。基因产物基因产物(蛋白质或酶蛋白质或酶)直接或间接控制直接或间接控制 或影响不同组织和器官的代谢功能或影响不同组织和器官的代谢功能 初级效应初级效应 在基因初级效应基础上通过连锁反应引在基因初级效应基础上通过连锁反应引 起一系列次级效应。起一系列次级效应。镰状红细胞贫血：镰状红细胞贫血：基因突变基因突变 异常血红蛋白异常血红蛋白 镰状红细胞镰状红细胞 血液粘滞度增加血液粘滞度增加局部血流停止局部血流停止 组织器官血管栓塞组织器官血管栓塞 组织坏死组织坏死镰形细胞贫血镰形细胞贫血镰形红细胞镰形红细胞正常红细胞正常红细胞图图4-33 4-33 镰形细胞贫血镰形细胞贫血 (四四)遗传异质性遗传异质性(genetic heterogeneity)(genetic heterogeneity)：是指是指一种遗传性状可由多个不同的遗传改变所引一种遗传性状可由多个不同的遗传改变所引起。这种表现型相同而基因型不同的现象称起。这种表现型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性。包括基因座异质性和等位基为遗传异质性。包括基因座异质性和等位基因异质性。因异质性。基因座异质性：同一遗传病是由不同基因座异质性：同一遗传病是由不同 基因座的突变引起的。基因座的突变引起的。半乳糖血症半乳糖血症 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 智能发育不全智能发育不全 黑朦性痴呆黑朦性痴呆等位基因异质性：同一遗传病是由同一基等位基因异质性：同一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起。因座上的不同突变引起。例如：例如：DystrophinDystrophin基因的不同改变，可引基因的不同改变，可引起症状严重的起症状严重的DuchenneDuchenne肌营养不良，也可肌营养不良，也可引起症状较轻的引起症状较轻的BeckerBecker肌营养不良。肌营养不良。(五五)遗传早现遗传早现(anticipation)(anticipation)：指一些遗：指一些遗传病传病(通常为通常为ADAD病病)在连续几代的遗传中，在连续几代的遗传中，发病年龄提前且病情严重程度逐代增加的发病年龄提前且病情严重程度逐代增加的现象。现象。图图4-34 4-34 脊髓小脑性共济失调系谱脊髓小脑性共济失调系谱遗传早现举例遗传早现举例(患者下方的数字示发病年龄患者下方的数字示发病年龄)图图4-35 4-35 遗传早现遗传早现(患者右上方的数字示发病年龄患者右上方的数字示发病年龄)(六六)从性遗传从性遗传(sex-conditioned inheritance)(sex-conditioned inheritance)：指常染色体上的基因，