从polypill思想构建看高血压治疗趋势

从从“polypill”思想构建思想构建看高血压治疗趋势看高血压治疗趋势20112011年年年年1 1月月月月2828日，日，日，日，WHO WHO 组织的临床研究证实了组织的临床研究证实了组织的临床研究证实了组织的临床研究证实了“polypillpolypill”的可行性！的可行性！的可行性！的可行性！90%90%的患者，的患者，的患者，的患者，86%86%的医生表示愿意接受！的医生表示愿意接受！的医生表示愿意接受！的医生表示愿意接受！一个令人振奋的消息！一个令人振奋的消息！Polypill可行性得到了可行性得到了WHO临床研究验证临床研究验证http:/www.theheart.org/article/1178501.do时间回到时间回到2003年年Wald和和Law提出了提出了 polypill的想法的想法 “Wald等人研究设计的这种疾病预防方案，可能是本刊50多年来发表的最重要的文章。”Richard Smith 源于岳父晚年每天吃一大把药来与心血管疾病抗争，英国预防专家源于岳父晚年每天吃一大把药来与心血管疾病抗争，英国预防专家源于岳父晚年每天吃一大把药来与心血管疾病抗争，英国预防专家源于岳父晚年每天吃一大把药来与心血管疾病抗争，英国预防专家WaldWald教授提出教授提出教授提出教授提出了将多种药物放在一起的了将多种药物放在一起的了将多种药物放在一起的了将多种药物放在一起的polypillpolypill概念，同时将概念，同时将概念，同时将概念，同时将“polypillpolypill”申请了商标专利申请了商标专利申请了商标专利申请了商标专利Polypill的理论基础：的理论基础：A pill to prevent 80%of heart attacksWald NJ,and Law MR.BMJ.2003;326:14190%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%风险降低风险降低(%)(%)缺血性心脏病缺血性心脏病46%降压药降压药他汀他汀阿司匹林阿司匹林叶酸叶酸总计总计卒中卒中降压药降压药他汀他汀 阿司匹林阿司匹林总计总计61%32%16%88%63%17%16%24%80%风险降低风险降低(%)(%)含降压药、他汀、阿司匹林、叶酸含降压药、他汀、阿司匹林、叶酸 回顾了回顾了750多个试验，涉及多个试验，涉及40万名受试者的数据万名受试者的数据叶酸叶酸促进心血管病防治促进心血管病防治WHO、CDC积极推动积极推动polypill研究研究Polypill背后的理念（一）：背后的理念（一）：从二级预防到一级预防，预防阵线前移从二级预防到一级预防，预防阵线前移所有所有所有所有5555岁的人群，均接受岁的人群，均接受岁的人群，均接受岁的人群，均接受polypillpolypill，预防心血管疾病的发生。，预防心血管疾病的发生。，预防心血管疾病的发生。，预防心血管疾病的发生。Wald NJ,and Law MR.BMJ.2003;326:1419Polypill背后的理念（二）：背后的理念（二）：从控制单个危险因素到危险因素综合管理从控制单个危险因素到危险因素综合管理传统观念传统观念孤立看待孤立看待目前观念目前观念全面管理全面管理年龄年龄性别高血糖高血糖高胆固醇高胆固醇高血压高血压吸烟吸烟肥胖肥胖血血脂脂水水平平血血压压水水平平糖尿病糖尿病高血压高血压血脂异常血脂异常Polypill背后的理念（三）背后的理念（三）：从关注指标表象到关注血管病变本质从关注指标表象到关注血管病变本质内皮功能障碍内皮功能障碍动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉事件动脉事件斑块破裂斑块破裂 血栓形成血栓形成 （缺血性事件）（缺血性事件）Polypill背后的理念（三）背后的理念（三）：从关注指标表象到关注血管病变本质从关注指标表象到关注血管病变本质内皮功能障碍内皮功能障碍动脉事件动脉事件斑块破裂斑块破裂 血栓形成血栓形成 （缺血性事件）（缺血性事件）血压、血脂、血糖血压、血脂、血糖达标了吗？达标了吗？AS病变改善病变改善了吗？了吗？Polypill背后的理念（四）背后的理念（四）：方便患者服用，提高依从性方便患者服用，提高依从性*随访时间（月）随访时间（月）*P0.05单片药单片药(N=1,644)两片药两片药(N=624)18.8%回顾性队列研究：美国医疗管理数据库中的高血压患者回顾性队列研究：美国医疗管理数据库中的高血压患者(N=2,268)，分别给，分别给予单片和两片降压药治疗，评价治疗方案与坚持服药患者比例之间的关系。予单片和两片降压药治疗，评价治疗方案与坚持服药患者比例之间的关系。坚持服药患者比例坚持服药患者比例(%)*100908070605001234856791011 12Dezii CM.Manag Care.2000;9(9 Suppl):2-6 预防观预防观整体观整体观本质观本质观预防阵线前移，从二级预防到一级预防预防阵线前移，从二级预防到一级预防各种心血管危险因素作用的病理本质是动各种心血管危险因素作用的病理本质是动脉粥样硬化，关注病理本质脉粥样硬化，关注病理本质从危险因素各个击破到危险因素综合管理从危险因素各个击破到危险因素综合管理Polypill=Polycare！方便观方便观方便患者服用，提高患者依从性，一杯水，一片药方便患者服用，提高患者依从性，一杯水，一片药探讨探讨如何从如何从polypill思想构建思想构建看高血压治疗趋势？看高血压治疗趋势？他汀和降压药他汀和降压药有一级和二级预防的证据有一级和二级预防的证据Lonn E,Bosch J,Teo KK,Pais P,Xavier D,Yusuf S.The polypill in the prevention of cardiovascular diseases:key concepts,current status,challenges,and future directions.Circulation.2010;122:2078-2088 高血压患者常合并危险因素高血压患者常合并危险因素AJH 2000;13:3S10SCONSIDER心血管危险因素协同促进动脉粥样硬化心血管危险因素协同促进动脉粥样硬化高血压高血压血管内皮损伤血管内皮损伤年龄年龄家族史家族史遗传易感性遗传易感性血脂异常血脂异常LDLLDL吸烟吸烟自由基自由基高血糖高血糖终末糖基化产物终末糖基化产物肥胖肥胖FFAFFAASH 高血压新定义高血压新定义高血压是一个由许多病因引起的、高血压是一个由许多病因引起的、复杂的、处于复杂的、处于不断进展状态的不断进展状态的 心血管综合征心血管综合征，可导致心脏和，可导致心脏和 血管功能和结构的改变。血管功能和结构的改变。该综合征往往在血压升高之前即已出现，该综合征往往在血压升高之前即已出现，不应只强不应只强调血压读数调血压读数。高血压治疗的目的，高血压治疗的目的，不是单纯降低血压数值不是单纯降低血压数值，而是，而是最大程度的降低心血管风险最大程度的降低心血管风险。ACCORD强化降压不能带来更多冠心病获益强化降压不能带来更多冠心病获益(非致死性非致死性MI、非致死性脑卒中、心血管死亡、非致死性脑卒中、心血管死亡)SBP 119.3mmHgSBP 133.5mmHgN Engl J Med 2010.VALISH强化降压，不能带来更多冠心病获益强化降压，不能带来更多冠心病获益Hypertension 2010;56;196-202;VALISH研究研究老年单纯收缩期高血压患者，老年单纯收缩期高血压患者，70-84岁，岁，N=3260动脉粥样硬化是病理基础动脉粥样硬化是病理基础ELSA高血压患者颈动脉斑块发生率近高血压患者颈动脉斑块发生率近60%0个斑块个斑块1个斑块个斑块2个斑块个斑块3个斑块个斑块ELSAELSA：高血压患者：高血压患者：高血压患者：高血压患者 (N=2035)(N=2035)Circulation 2002;106;2422-2427颈动脉粥样硬化斑块检出率颈动脉粥样硬化斑块检出率颈动脉粥样硬化斑块检出率颈动脉粥样硬化斑块检出率Framingham高血压研究50年结果Journal of Human Hypertension(2000)14,8390Framingham研究研究50年评述年评述仅降压治疗是不够的仅降压治疗是不够的单纯降压不能带来足够的冠心病获益，单纯降压不能带来足够的冠心病获益，单纯降压不能带来足够的冠心病获益，单纯降压不能带来足够的冠心病获益，高血压促进动脉粥样硬化可能是原因之一。高血压促进动脉粥样硬化可能是原因之一。高血压促进动脉粥样硬化可能是原因之一。高血压促进动脉粥样硬化可能是原因之一。Journal of Human Hypertension(2000)14,8390预防观预防观整体观整体观本质观本质观高血压常合并各种危险因素，危险因素各个击破，效果欠佳高血压常合并各种危险因素，危险因素各个击破，效果欠佳各种心血管危险因素作用的病理本质是动脉粥样硬化，关注病各种心血管危险因素作用的病理本质是动脉粥样硬化，关注病理本质理本质高血压患者的抗动脉粥样硬化治疗势在必行高血压患者的抗动脉粥样硬化治疗势在必行高血压的治疗目标不是降低血压本身，而是最大程度降低高血压的治疗目标不是降低血压本身，而是最大程度降低心脑血管疾病的总体危险！心脑血管疾病的总体危险！方便观方便观 方便患者服用，提高患者依从性，一杯水，一片药方便患者服用，提高患者依从性，一杯水，一片药探讨探讨高血压患者何时高血压患者何时启动降压启动降压+他汀治疗呢？他汀治疗呢？欧美各国心血管病防治的成功经验？欧美各国心血管病防治的成功经验？二级预防二级预防一级预防一级预防不能解释不能解释进一步分析，进一步分析，一级预防中胆一级预防中胆固醇管理贡献固醇管理贡献巨大：巨大：波兰：波兰：39%瑞典：瑞典：40%Slides from ESC 2010CDC最新年鉴：近年来美国冠心病死亡率降低最新年鉴：近年来美国冠心病死亡率降低他汀应用增加为主要原因之一他汀应用增加为主要原因之一他汀的使用量，从他汀的使用量，从1988-94年的年的2%，飙升到，飙升到2005-08年的年的25%，翻了，翻了10倍。倍。75岁岁到死亡到死亡65-74岁岁45-64岁岁315182650*194510 203060 70百分比百分比男人男人1988-19941999-20022005-2008百分比百分比210162436*1839女人女人52Statin drug use in the past 30 days04050010 2030405060 70CDC 2011年鉴高血压患者的抗动脉粥样硬化治疗现状高血压患者的抗动脉粥样硬化治疗现状二级预防已启动，一级预防尚未开始二级预防已启动，一级预防尚未开始脂纹脂纹/中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维斑块纤维斑块复杂病变复杂病变/破裂破裂已发生冠心病的高血压患者已发生冠心病的高血压患者未发生冠心病的高血压患者未发生冠心病的高血压患者高血压患者的动脉粥样硬化进展图高血压患者的动脉粥样硬化进展图ACS患者：患者：冷却易损斑块冷却易损斑块防治事件再发防治事件再发稳定型稳定型CHD患者：患者：稳定斑块稳定斑块预防急性转换预防急性转换高血压高血压+危险因素患者危险因素患者一级预防：一级预防：降压降压+强化他汀强化他汀降压降压+强化他汀强化他汀单纯降压单纯降压高血压高血压+冠心病患者的心血管获益冠心病患者的心血管获益已在多个经典二级预防中得到体现已在多个经典二级预防中得到体现TNT4S26%54%Lancet 1994;344:1383-89;N Engl J Med 2005;352.4S 研究人群研究人群TNT 研究人群研究人群高血压人群比例高血压人群比例高血压伴血脂异常（含一级高血压伴血脂异常（含一级/二级预防）二级预防）多达一，显著增加血压血脂双达标率多达一，显著增加血压血脂双达标率总计总计组组 I组组 II组组 III025507510081.378.840.3n=1636n=139n=486n=101达到目标的患者达到目标的患者(%)血压、血压、LDL-C双达标率双达标率Blank R,et al。J Clin Hypertens 2005;7:264-73GEMINI-AALA:为期为期14周、前瞻性、开放、多中心临床试验，全球周、前瞻性、开放、多中心临床试验，全球27个国家个国家1649名高血名高血压合并血脂异常的患者。压合并血脂异常的患者。未合并其它未合并其它危险因素者危险因素者GEMINI-AALA合并合并1个危险个危险因素者；因素者；合并冠心病或冠心合并冠心病或冠心病等危症者病等危症者高血压伴血脂异常高血压伴血脂异常Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58高血压高血压+3危险因素，无冠心病，血脂不高危险因素，无冠心病，血脂不高氨氯地平氨氯地平+阿托伐他汀，心血管显著获益阿托伐他汀，心血管显著获益次要终点：致死性和非致死性脑卒中次要终点：致死性和非致死性脑卒中p=0.0236降压降压+阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg（n=89）降压降压+安慰剂安慰剂（n=121）0.51.0 1.52.02.53.03.5随访年数随访年数01230.0累计事件发生率累计事件发生率(%)27%降压降压+阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg（n=100)降压降压+安慰剂（安慰剂（n=154)p=0.0005 3.3年年012340.0累积事件发生率（）累积事件发生率（）0.51.01.52.02.53.03.5随访年数随访年数主要终点：致死性和非致死性冠心病主要终点：致死性和非致死性冠心病36%ASCOT-LLAASCOT-LLA：1030510305名高血压合并名高血压合并3 3个危险因素个危险因素(患者患者TC6.5mmol/L)TC6.5mmol/L)。3.3年年高血压高血压+3RF的患者，无冠心病，血脂不高的患者，无冠心病，血脂不高多达一，显著降低心血管风险多达一，显著降低心血管风险33%Current Medical Research&Opinion Vol.27,No.4,2011,821833Current Medical Research&Opinion Vol.27,No.4,2011,821833研究对象与研究对象与ASCOT-LLA类似，入选全球类似，入选全球19个国家的个国家的1531名患者，名患者，随访随访12个月，评估与常规治疗相比，积极治疗组的心血管风险改善情况。个月，评估与常规治疗相比，积极治疗组的心血管风险改善情况。20100-10-20-30-40Percent change in 10-years CHD risk-33.4%-5.1%-4.0%-33.0%Week 16Week 52Proactive intervention armUC armLS mean for difference-27.09（95%CI31.71，-22.48）LS mean for difference-27.78（95%CI30.56，-21.01）CRUCIAL高血压高血压+2RF的患者，的患者，多达一，显著降低心血管风险多达一，显著降低心血管风险42%RF：1.年龄年龄(男男45岁；女岁；女55岁岁)2.吸烟吸烟 3.早发冠心病家族史；早发冠心病家族史；4.HDL40 5.腰围腰围(男男102cm；女；女88cm)Grimm R,et al.Vascular Health and Risk Management 2010；6：261-7245名高血压名高血压+2危险因素的患者，心血管风险为轻、中度危险因素的患者，心血管风险为轻、中度多达一多达一+TLC氨氯地平氨氯地平+TLC-42%-50-40-30-20-100104.5%心血管风险变化（心血管风险变化（%）P0.001TOGETHER高血压合并血脂异常，安慰剂对照高血压合并血脂异常，安慰剂对照多达一，显著降低心血管风险多达一，显著降低心血管风险38.1%Neutel JM et al.J Clin Hypertens(Greenwich).2009;11:2230.10年年Framingham评分与基线相比变化评分与基线相比变化P0.001P0.001安慰剂安慰剂+TLC多达一多达一+TLC随机、双盲、安慰剂对照研究，随机、双盲、安慰剂对照研究，130名未治疗的高血压合并血脂异常患者名未治疗的高血压合并血脂异常患者4周8周CUSP多达一，循证证据覆盖不同高血压人群多达一，循证证据覆盖不同高血压人群一级预防二级预防高血压+12个RF高血压+3RF高血压+血脂异常高血压+冠心病/糖尿病TOGETHERCUSPGEMINI-AALA亚组亚组ASCOTCRUCIALGEMINI-AALAAVALONRESPONDCAPABLE JEWEL 美国医保数据库数据显示美国医保数据库数据显示多达一，一片药，显著提高依从性多达一，一片药，显著提高依从性Patel BV,et al.Vascular Health and Risk Management 2008;4(3):673-681 CARPE研究：在美国大型保险数据库中入选新开始服用钙离子拮抗剂研究：在美国大型保险数据库中入选新开始服用钙离子拮抗剂(CCB)和他汀的和他汀的患者患者(N=4,730)，随访，随访6个月。个月。多达一多达一氨氯地平氨氯地平+阿托伐他汀阿托伐他汀氨氯地平氨氯地平+其它他汀其它他汀其它其它CCB+阿托伐他汀阿托伐他汀其它其它CCB+其它他汀其它他汀(N=795)(N=735)(N=1,163)(N=652)(N=1,358)67.7%*49.9%40.4%46.9%37.4%依从患者的比例依从患者的比例(%)020406080*与其他组相比与其他组相比 P0.0001小结小结高血压高血压+ACS已经治疗已经治疗未来趋势未来趋势启动治疗启动治疗高血压高血压+稳定性冠病稳定性冠病高血压高血压+危险因素危险因素单纯高血压患者单纯高血压患者回归现实，在中国，高血压回归现实，在中国，高血压=3个危险因素个危险因素高血压合并危险因素的患者已属高危高血压合并危险因素的患者已属高危 在任一在任一TC水平，仅合并高血水平，仅合并高血压时缺血性心血管病发病的绝压时缺血性心血管病发病的绝对危险，已相当于对危险，已相当于合并合并3项其他项其他危险因素时的绝对危险危险因素时的绝对危险 在任一在任一Tc水平，合并水平，合并3个以上个以上不同危险因素个数时，不同危险因素个数时，有高血有高血压者缺血性心血管病发病危险压者缺血性心血管病发病危险超过超过10。武阳丰的关于中国成人血脂异常诊断和危险分层方案的研究中国高血压患者胆固醇管理临床指导建议中国高血压患者胆固醇管理临床指导建议明确不同高血压患者胆固醇管理目标值明确不同高血压患者胆固醇管理目标值高血压患病情况高血压患病情况LDL-C目标值目标值(mg/dL,mmol/L)高血压高血压+冠心病或冠心病等危症冠心病或冠心病等危症80(2.1)或更低或更低高血压高血压+1个靶器官个靶器官损害害 或或+3个危个危险因素因素100(2.6)或更低或更低或在基线水平上降低或在基线水平上降低3040%高血压高血压+12个危个危险因素因素130(3.4)或更低或更低或在基线水平上降低或在基线水平上降低2030%胆固醇管理是基本要求，抗动脉粥样硬化是目标。胆固醇管理是基本要求，抗动脉粥样硬化是目标。氨氯地平联合阿托伐他汀：氨氯地平联合阿托伐他汀：唯一被唯一被2009 ESH指南更新提及的组合指南更新提及的组合建议建议指出：降压药指出：降压药物与他汀联合的选择，物与他汀联合的选择，目前只有目前只有氨氯地平联合氨氯地平联合阿托伐他汀阿托伐他汀有明确的循有明确的循证证据，且长期应用是证证据，且长期应用是安全的，支持其疗效和安全的，支持其疗效和安全性；其他药物的联安全性；其他药物的联合治疗尚需大规模临床合治疗尚需大规模临床研究证实。研究证实。ASCOT).Further analyses of ASCOT have shown the addition of a statin to the amlodipine-based antihypertensive therapy can reduce the primary cardiovascularoutcome even more markedly than addition of a statin to the atenolol-based antihypertensive therapy预防观预防观整体观整体观本质观本质观高血压常合并各种危险因素，危险因素各个击破，效果欠佳高血压常合并各种危险因素，危险因素各个击破，效果欠佳各种心血管危险因素作用的病理本质是动脉粥样硬化，关注病各种心血管危险因素作用的病理本质是动脉粥样硬化，关注病理本质理本质高血压患者的抗高血压患者的抗AS治疗势在必行治疗势在必行高血压患者的冠心病二级预防已经普及，一级预防未引高血压患者的冠心病二级预防已经普及，一级预防未引起足够关注起足够关注方便观方便观氨氯地平氨氯地平/阿托伐他汀组合，依从性高，指南推荐，且是一阿托伐他汀组合，依从性高，指南推荐，且是一片复方制剂，一杯水，一片药片复方制剂，一杯水，一片药高血压合并危险因素患者的抗高血压合并危险因素患者的抗AS治疗就在当下治疗就在当下阵线前移！阵线前移！