ICU病人危重状态下的抗菌药应用

ICU病人危重状态下的病人危重状态下的抗菌药物应用抗菌药物应用不充分的抗感染治疗和高死亡率相关不充分的抗感染治疗和高死亡率相关不充分的抗感染治疗和高死亡率相关不充分的抗感染治疗和高死亡率相关血流感染血流感染NP/VAP1.Ibrahim EH et al.Chest.2000;118:146-155.2.Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med.1996;22:387-394.3.Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med.1997;156:196-200.123ICU不充分抗感染治疗的原因不充分抗感染治疗的原因 即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的PKPDPKPD特性和病人情况也会导致。特性和病人情况也会导致。特性和病人情况也会导致。特性和病人情况也会导致。这个我还要查查文献这个我还要查查文献这个我还要查查文献这个我还要查查文献抗菌药物代谢的影响因素：其物理特性抗菌药物代谢的影响因素：其物理特性Federico P et al.Clin Pharmacokinet 2007;46(12):997-1038亲水性亲水性-内酰胺酶类内酰胺酶类青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素卡巴培南内卡巴培南内糖肽类，万古霉素糖肽类，万古霉素氨基糖甙类氨基糖甙类分布容积有限分布容积有限无法主动转运以通过无法主动转运以通过从血浆透析膜从血浆透析膜对细胞内致病菌无活性对细胞内致病菌无活性通过肾脏代谢通过肾脏代谢亲脂性亲脂性大环内酯类大环内酯类氟喹诺酮类氟喹诺酮类四环素类四环素类氯霉素氯霉素利福平利福平利奈唑胺利奈唑胺分布容积大分布容积大可自由扩散以通过从可自由扩散以通过从血浆透析膜血浆透析膜对细胞内致病菌有活性对细胞内致病菌有活性通常通过肝脏代谢通常通过肝脏代谢浓度浓度浓度浓度时间时间时间时间0 02424小时小时小时小时1212小时小时小时小时浓度依赖性药物受影响较大浓度依赖性药物受影响较大浓度依赖性药物受影响较大浓度依赖性药物受影响较大如万古霉素如万古霉素如万古霉素如万古霉素MIC MIC AUCAUC时间时间时间时间 MIC MIC血浆峰浓度血浆峰浓度血浆峰浓度血浆峰浓度时间依赖性药物受影响较小时间依赖性药物受影响较小时间依赖性药物受影响较小时间依赖性药物受影响较小如利奈唑胺如利奈唑胺如利奈唑胺如利奈唑胺Pai AB et al.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 13,No 3(July),2006:pp 259-270抗菌药物代谢的影响因素：其药代动力学抗菌药物代谢的影响因素：其药代动力学抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药杀菌模式杀菌模式杀菌模式杀菌模式抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应PK/PD PK/PD 评价参数评价参数评价参数评价参数利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性轻中度轻中度轻中度轻中度TMICTMIC万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素浓度时间依赖性浓度时间依赖性浓度时间依赖性浓度时间依赖性持续较长持续较长持续较长持续较长AUCAUC2424/MIC/MIC万古霉素的目标万古霉素的目标 AUC/MICMICMIC时间时间时间时间(h)(h)浓度浓度浓度浓度(g/mL)(g/mL)0 0AUC/MICAUC/MIC当当当当 MICMIC增加时，增加时，增加时，增加时，AUCAUC也随也随也随也随之增加以达到目标范围之增加以达到目标范围之增加以达到目标范围之增加以达到目标范围对象对象对象对象剂量剂量剂量剂量AUC/MICAUC/MICMIC=1MIC=1MIC=2MIC=2对对对对70Kg70Kg的成年的成年的成年的成年人静脉滴注人静脉滴注人静脉滴注人静脉滴注万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素1g q12h1g q12h，谷浓度，谷浓度，谷浓度，谷浓度5-10mg/L5-10mg/L250250125125万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素2g q12h/1g q8h 2g q12h/1g q8h，谷浓度，谷浓度，谷浓度，谷浓度15-20mg/L15-20mg/L400400万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素AUC/MICAUC/MIC比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳Moise PA et al.Moise PA et al.Am J Health Am J Health SystSyst PharmPharm.2000 15;:S4-9.2000 15;:S4-9.治疗成功率治疗成功率治疗成功率治疗成功率(%)(%)AUC/MIC345 AUC/MIC345 AUC/MIC 345345(n=21)(n=21)(n=32)(n=32)治疗呼吸道感染，万古霉素治疗呼吸道感染，万古霉素治疗呼吸道感染，万古霉素治疗呼吸道感染，万古霉素 AUCAUC2424/MIC 345/MIC 345时，疗效更佳时，疗效更佳时，疗效更佳时，疗效更佳一项对一项对一项对一项对7070例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL10-30mg/mL，评价万古霉素，评价万古霉素，评价万古霉素，评价万古霉素AUC/MICAUC/MIC与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究Moise-Broder PA et al.Clin Moise-Broder PA et al.Clin PharmacokinetPharmacokinet.2004;43:925-942.2004;43:925-942.治疗时间治疗时间治疗时间治疗时间 (天数天数天数天数)101020203030细菌培养阳性率细菌培养阳性率细菌培养阳性率细菌培养阳性率(%)(%)0 0202040406060808010100 0AUCAUC2424/MIC/MIC400(n=16)400(n=16)AUCAUC2424/MIC/MIC 400(n=18)400(n=18)治疗金葡菌肺炎，万古霉素治疗金葡菌肺炎，万古霉素治疗金葡菌肺炎，万古霉素治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUCAUC2424/MIC 400/MIC 400时，细菌培养阳性率更低时，细菌培养阳性率更低时，细菌培养阳性率更低时，细菌培养阳性率更低万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素AUC/MICAUC/MIC比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳一项对一项对一项对一项对160160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MICAUC/MIC与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究1.1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。张婴元等。中国抗感染化疗杂志。张婴元等。中国抗感染化疗杂志。张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-1422003;3:138-142AUCAUC2424/MIC/MIC(AUC=280mg.h/L)(AUC=280mg.h/L)(AUC=192mg.h/L)(AUC=192mg.h/L)MICMIC增加时，静脉滴注增加时，静脉滴注增加时，静脉滴注增加时，静脉滴注1g1g万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素AUC/MICAUC/MIC值远低于目标靶位值远低于目标靶位值远低于目标靶位值远低于目标靶位随着随着随着随着MICMIC增加，万古霉素增加，万古霉素增加，万古霉素增加，万古霉素AUC/MICAUC/MIC值降低值降低值降低值降低一项对男性老年健康志愿者一项对男性老年健康志愿者一项对男性老年健康志愿者一项对男性老年健康志愿者(p(p平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄7171岁岁岁岁)及男性年轻健康志愿者及男性年轻健康志愿者及男性年轻健康志愿者及男性年轻健康志愿者(平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄2323岁岁岁岁)静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注1g1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老万古霉素后，测定万古霉素在在健康老万古霉素后，测定万古霉素在在健康老万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数年人及年轻人体内药代动力学参数年人及年轻人体内药代动力学参数年人及年轻人体内药代动力学参数随万古霉素随万古霉素MIC增加，其治疗成功率下降增加，其治疗成功率下降JAC.2008;31:1-9万古霉素万古霉素MIC与死亡风险与死亡风险JAC.2008;31:1-9Vancomycin and Staphylococcus aureusAn Antibiotic Enters Obsolescence.CID 2007;44:1543如何增加万古霉素的疗效？如何增加万古霉素的疗效？有认为剂量提高还不足够。必须有认为剂量提高还不足够。必须有认为剂量提高还不足够。必须有认为剂量提高还不足够。必须AUC24/MICAUC24/MIC400400，欲使达标，欲使达标，欲使达标，欲使达标机率机率机率机率95%95%100%100%，剂量需，剂量需，剂量需，剂量需565670mg/kg/70mg/kg/天天天天 药物总浓度药物总浓度药物总浓度药物总浓度AUIC400AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%60%），），），），AUICAUIC应是约应是约应是约应是约160160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离欲提高治疗的成功率，游离欲提高治疗的成功率，游离欲提高治疗的成功率，游离AUICAUIC需要约需要约需要约需要约500500，相应的总，相应的总，相应的总，相应的总AUICAUIC是是是是833833。按此标准。按此标准。按此标准。按此标准70kg70kg的患者（万古霉素对的患者（万古霉素对的患者（万古霉素对的患者（万古霉素对MRSAMRSA的的的的MICMIC是是是是1g/mL1g/mL），则所需的剂量是），则所需的剂量是），则所需的剂量是），则所需的剂量是110110140mg/kg140mg/kg 提高剂量很可能增加肾毒性。在提高剂量很可能增加肾毒性。在提高剂量很可能增加肾毒性。在提高剂量很可能增加肾毒性。在9494例例例例MRSA-HCAPMRSA-HCAP治疗中万古治疗中万古治疗中万古治疗中万古霉素谷浓度霉素谷浓度霉素谷浓度霉素谷浓度15g/mL15g/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降时肾毒性（界定为肌酐清除率下降时肾毒性（界定为肌酐清除率下降时肾毒性（界定为肌酐清除率下降 25%25%）59%59%，而较低谷浓度时其肾毒性，而较低谷浓度时其肾毒性，而较低谷浓度时其肾毒性，而较低谷浓度时其肾毒性30%30%（P=0.0006P=0.0006）Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水胸水大量输液大量输液腹水腹水纵隔炎纵隔炎 水肿水肿术后引流术后引流低蛋白血症低蛋白血症药物滥用药物滥用增加血流动力学的药物增加血流动力学的药物烧伤烧伤高动力综合征高动力综合征 白血病白血病低蛋白血症低蛋白血症肾功能障碍肾功能障碍透析透析增加增加增加增加减少减少抗生素稀析或流失抗生素稀析或流失考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄加快抗生素肾排泄加快考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄减少抗生素肾排泄减少考虑减少剂量考虑减少剂量危重病人危重病人细胞外液改变细胞外液改变肾脏清除率肾脏清除率ICU病人的结构特点病人的结构特点 年龄年龄年龄年龄?急性肾功能不全。急性肾功能不全。急性肾功能不全。急性肾功能不全。疾病疾病疾病疾病 联合用药联合用药联合用药联合用药 支持治疗，支持治疗，支持治疗，支持治疗，CRRTCRRT。这里我还要再查找一些资料，以说明这里我还要再查找一些资料，以说明这里我还要再查找一些资料，以说明这里我还要再查找一些资料，以说明ICUICU有肾有肾有肾有肾功能不全（或潜在危险）的功能不全（或潜在危险）的功能不全（或潜在危险）的功能不全（或潜在危险）的%万古霉素肾毒性与血浆谷浓度的关系万古霉素肾毒性与血浆谷浓度的关系共入组共入组共入组共入组9696例患者例患者例患者例患者 高谷浓度组（高谷浓度组（高谷浓度组（高谷浓度组（6363例）例）例）例）1111例（例（例（例（12%12%）发生肾毒性）发生肾毒性）发生肾毒性）发生肾毒性*低谷浓度组（低谷浓度组（低谷浓度组（低谷浓度组（2222例）例）例）例）无无无无1 1例出现肾毒性例出现肾毒性例出现肾毒性例出现肾毒性高谷浓度高谷浓度 (15-20ug/ml)(n=63)低谷浓度低谷浓度 (15ug/ml)(n=32)11例（例（12%）0 例例肾毒性肾毒性发生率发生率（%）Hidayat LK,et al,High-DoseVancomycinTherapy for Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus Infections.Arch Intern Med.2006;166:2138-2144*肌酐较基础值增加肌酐较基础值增加50%或或0.5mg/dl万古霉素肾毒性的发生率万古霉素肾毒性的发生率随其血浆谷浓度上升而增加随其血浆谷浓度上升而增加Jeffres MN,Kollef MH et al.,Clin Ther.2007;29:11071115 213366肾毒性：肾毒性：肌酐清除率减少肌酐清除率减少25%对肾功能不全的患者，应：对肾功能不全的患者，应：对肾功能不全的患者，应：对肾功能不全的患者，应：1.1.减少万古霉素的剂量减少万古霉素的剂量减少万古霉素的剂量减少万古霉素的剂量 2.2.频繁监测血药浓度频繁监测血药浓度频繁监测血药浓度频繁监测血药浓度 ATS/ATS/IDSA.AmIDSA.Am J J RespirRespir CritCrit Care Med.2005 Care Med.2005 ATS/IDSA 治疗指南治疗指南万古霉素肾毒性限制其达到最佳万古霉素肾毒性限制其达到最佳AUC/MIC 万古霉素治疗医院获得性万古霉素治疗医院获得性MRSA感染感染*谷浓度谷浓度15ug/ml肾毒性肾毒性0%15%万古霉素单药治疗万古霉素单药治疗MRSA HAP谷浓度谷浓度15ug/ml谷浓度谷浓度15ug/ml肾毒性肾毒性30.2%58.8%万古霉素治疗标准剂量万古霉素治疗标准剂量(4g/d)和高剂量和高剂量(4g/d)*谷浓度谷浓度 12.45.0ug/ml谷浓度谷浓度18.99.4ug/ml肾毒性肾毒性10.9%34.6*肾毒性：血肌酐达肾毒性：血肌酐达0.5mg/ml(44.2umol)l或较基础值增加或较基础值增加50%以上以上 肾毒性：血肌酐较基础值增加肾毒性：血肌酐较基础值增加0.5mg/ml(44.2umol)肾毒性：肌酐清除率比预计降低肾毒性：肌酐清除率比预计降低25%Hidayat LK et al.Arch Intem Med 2006;116:2138-2144Lee-Such SC et al.2006 ICAAC.Abstract L-1298.Jeffres MN et al.2006 ICAAC.Abstract K789.Lodies TP et al.Antimicrob Agents Chemother.2008;52:1330-1336 肾功能不全患者用药无须调整剂量肾功能不全患者用药无须调整剂量肾功能不全患者用药无须调整剂量肾功能不全患者用药无须调整剂量 无无无无论论论论肾肾肾肾功功功功能能能能如如如如何何何何，患患患患者者者者都都都都能能能能获获获获得得得得相相相相似似似似的的的的利利利利奈奈奈奈唑唑唑唑胺胺胺胺血浆药物浓度，血浆药物浓度，血浆药物浓度，血浆药物浓度，老年患者老年患者老年患者老年患者65656565岁岁岁岁无须调整剂量无须调整剂量无须调整剂量无须调整剂量 在在在在IIIIII期期期期对对对对照照照照研研研研究究究究中中中中，未未未未发发发发现现现现老老老老年年年年患患患患者者者者用用用用药药药药后后后后与与与与年年年年轻患者间存在疗效和安全性差异轻患者间存在疗效和安全性差异轻患者间存在疗效和安全性差异轻患者间存在疗效和安全性差异斯沃说明书。斯沃说明书。斯沃说明书。斯沃说明书。斯沃安全用于肾功能不全的患者斯沃安全用于肾功能不全的患者斯沃用于透析患者时是否需要调整剂量？斯沃用于透析患者时是否需要调整剂量？血透血透：30%的药物剂量可消除，建议在血透结束后给的药物剂量可消除，建议在血透结束后给药药腹透腹透：血浆浓度及腹膜透析液浓度均超过了大部分病：血浆浓度及腹膜透析液浓度均超过了大部分病原体的原体的MIC，建议无需调整剂量，建议无需调整剂量陈主任，这两个内容我拿到文献后再补充，谢谢！陈主任，这两个内容我拿到文献后再补充，谢谢！斯沃用于持续性血滤患者斯沃用于持续性血滤患者Meyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.J Antimicrob Chemother 2005;56:1729.20位无尿位无尿ICU患者（平均年龄患者（平均年龄60.7 10.9 岁，平均体重岁，平均体重 86.0 18.0 kg)斯沃斯沃600mg q12H 静脉输注静脉输注 CVVH：PSHF 1200,Baxter,Germany 或者或者 AV 400,Fresenius,Germany).平均血流速度和滤过速度分别为：平均血流速度和滤过速度分别为：186 15 mL/min 和和 40 8 mL/min 总清除率较正常情况增加总清除率较正常情况增加25%当当MIC=2ug/ml时，时，tMIC是是93%的给药间隔时间，的给药间隔时间，建议无需调整剂量建议无需调整剂量If MIC=4ug/ml时，时，tMIC是是57%的给药间隔时间，的给药间隔时间，建议剂量增加为建议剂量增加为600mg q8H斯沃的斯沃的MIC90=2ug/mlMeyer B,Meyer B,Meyer B,KornekKornekKornek GV,GV,GV,NikfardjamNikfardjamNikfardjam M,et al.Multiple-M,et al.Multiple-M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of dose pharmacokinetics of dose pharmacokinetics of linezolidlinezolidlinezolid during during duringcontinuous continuous continuous venovenousvenovenousvenovenous hemofiltrationhemofiltrationhemofiltration.J.J.J AntimicrobAntimicrobAntimicrobChemotherChemotherChemother 200520052005;56:1729.;56:1729.;56:1729.持续性血滤患者：斯沃持续性血滤患者：斯沃600 q12HMeyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.J Antimicrob Chemother 2005;56:1729.其他对肾功能有威胁的因素其他对肾功能有威胁的因素 联合用药联合用药联合用药联合用药 低血容量等低血容量等低血容量等低血容量等 陈主任，我想把对肾功能影响的因素能全面陈主任，我想把对肾功能影响的因素能全面陈主任，我想把对肾功能影响的因素能全面陈主任，我想把对肾功能影响的因素能全面一点，但写不出来，还要麻烦您的。一点，但写不出来，还要麻烦您的。一点，但写不出来，还要麻烦您的。一点，但写不出来，还要麻烦您的。