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抗抗MRS感染的药物分析及治疗感染的药物分析及治疗主要内容主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结主要内容主要内容一、一、MRS的发现史及现状的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结青霉素耐药与甲氧西林耐药青霉素耐药与甲氧西林耐药50 年代后期耐青霉素的金葡菌的发生率逐渐升高59 年对青霉酶稳定的半合成青霉素问世甲氧西林,苯唑西林60 年甲氧西林成为所有耐青霉素的金葡菌的克星61 年英国 Jevons 首次发现了 MRSA各国报道逐渐增多,相继发现了 MRSE,MRSCN耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 (MRSA)(MRSA)Methicillin Resistant Staphylococcus AureusMethicillin Resistant Staphylococcus Aureus70-80 年代年代MRSA 在世界各地迅速增加在世界各地迅速增加成为重要的院内感染菌成为重要的院内感染菌5000 万人被感染万人被感染,死亡人数多达死亡人数多达 50 万万MRSA如对甲氧西林如对甲氧西林/苯唑西林耐药苯唑西林耐药,则对青霉素类则对青霉素类,头孢头孢菌素类菌素类,碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂均应碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂均应报告耐药报告耐药,不考虑其体外药敏结果不考虑其体外药敏结果美国实验室标准委员会(NCCLS)药敏指南院内感染面临的耐药院内感染面临的耐药 G+G+菌菌MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRCNS-耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)VRE-耐万古霉素肠球菌MDR-多重耐药菌(Multidrug Resistance)MRSA MRS-全球面对的公共卫生问题全球面对的公共卫生问题2001 美国 NNIS 报道ICU内1MRSA:50.5%MRCNS:75.5%2010 中国 CHINET2MRSA:51.7%MRCNS:74.8%MRSA、MRCNS 分离率NNIS：美国全国医院感染监测系统CHINET：中国细菌耐药监测网1.NNIS System Report.National nonsocomial infections surveillance system report,Data Summary from Jan.1992-June 2001.Am J Infect Control 2000,29:404-421.2.朱德妹,汪复,胡付品等.2010年中国 CHINET 细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2011,11（5):321-329.MRSA肆虐中国大陆：肆虐中国大陆：CHINET2010汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志201110(5):325-334.协和医院43.4%北京医院77.6%新疆医科大学附属第一医院59.3%广医一附院65.3%武汉同济医院62.5%重医一附院62.4%甘肃省人民医院59.9%浙大一附院49.3%昆明一附院57.9%华山医院64.8%瑞金医院61.9%MRSAMRSA各大医院检出率各大医院检出率主要内容主要内容一、MRS的发现史及现状二、二、MRSA的耐药机理的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结G G+菌的耐药机制菌的耐药机制抗生素的作用靶位抗生素的作用靶位青霉素结合蛋白(PBP1,2,3,3,4)与-内酰胺类的活动位点共价结合 阻断细菌细胞壁合成MRS 菌株菌株含有特殊的 PBP 2具有 PBPs 的功能,而与-内酰胺类亲和力低在其他 PBPs 失活的情况下,PBP 2 发挥作用,细菌仍能合成完整的细胞壁MRSA MRSA 是由是由 mecA mecA 基因介导产生基因介导产生葡萄球菌染色体盒(SCCmec)Methicillin resistant-DeterminantMethicillin resistant-DeterminantmecA 基因基因存在于SCCmec 侧面 DNA 的特有片断上通过编码 PBP2 赋予甲氧西林耐药性SCCmec 组分为 5 种不同的类型亚洲 SCCmec III 型和 II 型占优势,分别为 MRSA 分离菌株的 60.2%和 33.6%PVL 毒素基因能为金黄色葡萄球菌株提供毒素基因能为金黄色葡萄球菌株提供 SCCmec 插入所必需的适应性结构插入所必需的适应性结构 主要内容主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗三、常用的抗MRS药物分析药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结抗抗G+菌药物的研究与开发趋势菌药物的研究与开发趋势总体处于低谷；方向:抗耐药菌为主、抗阳性菌为主；甘酰胺环素：抗MRSA、ESBL(+)菌(tigecyclin)头孢菌素：抗MRSA(ceftobiprole)碳青霉烯类：抗MRSA(cs-023)糖肽类：dalbevancin,oritavancin,telavancin恶唑烷酮类：利奈唑胺酯肽类：datomycin链阳霉素：synercid酮内酯类：telithromycin,cethromycin喹诺酮类：sitafloxacin、DX-619,garenoxiacinPMF抑制剂：化合物我国研发可供应用的新药：Non 美国美国FDAFDA近近2424年来批准的新抗菌药物年来批准的新抗菌药物万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁分子量：1486分子量：1891糖肽类药物的对比糖肽类药物的对比 17稳可信与替考拉宁稳可信与替考拉宁稳可信稳可信替考拉宁替考拉宁 首次上市时间首次上市时间1958年年1988年年 所属抗生素类别所属抗生素类别糖肽类抗生素糖肽类抗生素 抗菌谱抗菌谱革兰氏阳性菌（包括耐药革兰氏阳性菌）革兰氏阳性菌（包括耐药革兰氏阳性菌）产品注册产品注册获得美国获得美国FDA批准批准未获美国未获美国FDA批准批准糖肽类抗菌机制糖肽类抗菌机制以D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）为末端的细菌细胞壁小肽为糖肽类抗生素的特异性作用靶，糖肽类抗生素通过抑制细菌细胞壁生物合成中的2步酶促反应或其中之一，即转糖基作用和转肽作用，阻遏细胞壁的合成，最终导致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素七肽骨架的立体结构形成了一个羰基化的“受体袋”，主要由疏水性结构组成，与作用靶的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端相匹配。在某些情况下，糖肽类抗生素的活性与抗生素和靶分子肽聚糖前体的亲和力直接相关，但也与糖肽类抗生素-肽聚糖二聚体的稳定性有关。有些糖肽类抗生素（如万古霉素）还可改变细菌细胞膜的渗透性，并选择性地抑制细菌RNA的合成，具有三重抗菌机制，不易产生耐药。19稳可信与替考拉宁主要药代动力学参数稳可信与替考拉宁主要药代动力学参数稳可信稳可信替考拉宁替考拉宁 血清蛋白结合率血清蛋白结合率34%-55%90%-95%血清半衰期血清半衰期4 6 小时小时70 100 小时小时万古霉素万古霉素 (稳可信稳可信)发展史发展史1956年年礼来公司首先发现礼来公司首先发现印度尼西那婆罗洲丛林土壤标本中发现一种经发酵可产生万古霉素的放线菌(东方链霉菌)万古霉素取自英文“vanquish”，意思是“征服、战胜”1958年年FDA于批准万古霉素临床使用于批准万古霉素临床使用1960-1970年年万古霉素并未受到重视万古霉素并未受到重视由于抗葡萄球菌的青霉素类的上市1970年代年代万古霉素成了临床中不可缺少的武器万古霉素成了临床中不可缺少的武器由于甲氧西林耐药的葡萄球菌在全球流行1980年代年代万古霉素在全球的应用快速发展万古霉素在全球的应用快速发展1990年代至今年代至今万古霉素一直是临床治疗万古霉素一直是临床治疗MRS感染的一线用药感染的一线用药MoelleringRC.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S3-4.LevineDP.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.万古霉素从万古霉素从1958年上市至今，全球仅有年上市至今，全球仅有9株耐万古的株耐万古的VRSA万古霉素的作用机制万古霉素的作用机制万古霉素：抑制细胞壁的合成1万古霉素：影响细胞膜的通透性1万古霉素：抑制细菌浆内RNA合成15050503030核糖体(mRNA)THFA(四氢叶酸)DHFA(二氢叶酸)细菌细胞30替考拉宁的作用机制：抑制细菌细胞壁合成万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程吸收(生物利用度)A腹腔注射：38%口服：几乎不吸收代谢 M体内基本不代谢分布 D蛋白结合率：30%-55%各体液分布广泛(除脑脊液外)表观分布容积：0.2-1.25L/kg脑膜无炎症：0-4mg/L脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L消除 E肾清除率为1.091.37 mL/(kgmin)90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除普通血透与腹透均不能清除消除半衰期(h)正常肾功能儿童早产儿肾衰4-65-114.3-21.6延长万古霉素药动学万古霉素药动学类型浓度(g/mL)血药浓度变化1g滴注1h，多次给药平均63结束后2h23结束后11h80.5g滴注30min，多次给药平均49结束后2h19结束后11h6 葡萄球菌：葡萄球菌：万古霉素万古霉素MIC 替考拉宁替考拉宁MIC 敏感菌株敏感菌株 0.5-2ug/ml 8ug/ml 耐药菌株耐药菌株 16ug/ml 32ug/ml 低敏菌株低敏菌株 4-8ug/ml 万古霉素万古霉素MIC 替考拉宁替考拉宁MIC 敏感菌株敏感菌株 4ug/ml 8ug/ml 耐药菌株耐药菌株 32ug/ml 32ug/ml 万古霉素与同为糖肽类替考拉宁相比万古霉素与同为糖肽类替考拉宁相比:万古霉素对葡萄球菌和肠球菌的万古霉素对葡萄球菌和肠球菌的MIC值比较中，万古霉素仍然有明显的优势值比较中，万古霉素仍然有明显的优势 肠球菌：肠球菌：万古霉素与替考拉宁抗菌活性比较万古霉素与替考拉宁抗菌活性比较20092009年年CLSICLSI（美国临床与实验室标准委会）最新指南：（美国临床与实验室标准委会）最新指南：万古霉素与替考拉宁比较万古霉素与替考拉宁比较Characters Vancomycin Teicoplanin In vitro activityCNS活性梢强链球菌活性梢强Resistance VanA、VanBVanAPK静脉给药、半衰期短、蛋白结合率中等、AUC/MIC静脉、肌肉给药、半衰期长、蛋白结合率高安全性与氨基糖甘类联合使用时，发生肾功能损害率稍高血小板减少稍多研究与应用经验多有限万古霉素的安全性万古霉素的安全性不良反应发生情况肾功能损害发生率约1%5%，与其他常用抗菌药物没有差别常规用药剂量(1520mgkg-1)导致肾功能损害少见耳毒性近年来的报道越来越少，随纯度提高已非常罕见单药治疗患者不推荐监测耳毒性红人综合症与药物纯度和输液速度有关由于药物纯度提高，如果1g药物输液速度不短于60min，一般不会发生这种反应其他胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加等发生率都很低万古霉素的肾脏安全性万古霉素的肾脏安全性万古霉素肾毒性的定义摘自美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学会共同推荐的万古霉素专家共识经过几天的万古霉素治疗后，如果有多次(至少2个或3个连续性)血肌酐浓度升高(增加0.5mg/dL，或者从基线增幅50%，以较高者为准)，在没有别的原因可以解释时，患者应被视为万古霉素导致的肾毒性证据水平：II，推荐分级：B1.刘小丽.美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学共同推荐的万古霉素治疗指南.中国感染控制杂志2009;8(5):373-374.2.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少 01020304019551975198519952005年份总量(kg1000)肾毒性发生率(%)发表的论文数量(10)1.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.2.林东昉等.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验.中国感染与化疗杂志2009;9(1):10-17.3.StevensDL,etal.LinezolidversusVancomycinfortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusInfections.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:1481-90.4.AbadF,etal.Comparativepharmacoeconomicstudyofvancomycinandteicoplanininintensivecarepatients.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2000;15:65-71.5.DownsNJ,etal.MildNephrotoxicityAssociatedWithVancomycinUse.6.SorrellTC,etal.PJ.Aprospectivestudyofadversereactionsassociatedwithvancomycintherapy.JAntimicrobChemother1985;16(2):235-41.7.FarberBF,etal.RetrospectiveStudyoftheToxicityofPreparationsofVancomycinfrom1974to1981.Antimicrobialagentsandchemotherapy1983;23(1):138-141.8.LevineDP.Vancomycin:AHistory.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.万古霉素至今仍是已知万古霉素至今仍是已知MRSA/MRSE感染一线用感染一线用药药HazlewoodKA,BrouseSD,PitcherWD,etal.Vancomycin-AssociatedNephrotoxicity:GraveConcernorDeathbyCharacterAssassination?AmJMed2010;123(2):182.e1.doi:10.1016/j.amjmed.2009.05.031.现有研究数据的局限：本质上为观察性的，缺乏前瞻性随机对照临床研究支持大多患者因合并使用具有肾脏毒性的药物而致使肾毒性1980s万古霉素引起的肾毒性报道仅为0-5%联用潜在肾毒性的药物会增加肾毒性发生率至35%2目前万古霉素肾毒性数据存在很大局限1无法明确万古霉素浓度是肾毒性的原因之一或仅是因为肾毒性而升高，感染疾病本身也会引起肾功能不全3糖肽类药物总体评价糖肽类药物总体评价优势优势优势优势不足不足n n 研究全面深入研究全面深入研究全面深入研究全面深入n 部分组织浓度较低部分组织浓度较低n n 临床应用经验丰富临床应用经验丰富临床应用经验丰富临床应用经验丰富n n 安全性高安全性高安全性高安全性高n n 耐药少且不易耐药少且不易耐药少且不易耐药少且不易恶唑烷酮类恶唑烷酮类 利奈唑胺利奈唑胺OC3HHCNOONFON 利奈唑胺(PNU-100766)利奈唑胺利奈唑胺抗菌谱抗菌谱Gram-positive microorganisms:屎肠球菌(包括VRE)金黄色葡萄球菌(包括MRSA)肺炎链球菌(包括PRSP)无乳链球菌化脓性链球菌粪肠球菌(包括VRE)表皮葡萄球菌(包括MRSE)溶血葡萄球菌草绿色链球菌Some anaerobic bacteria:恶唑烷酮类作用机制恶唑烷酮类作用机制细菌蛋白质合成起始阶段,阻止 70 S 起始复合物形成利奈唑胺适应症利奈唑胺适应症/不良反应不良反应适应症:敏感革兰阳性菌如下感染社区获得性肺炎（CAP）皮肤和皮肤软组织感染(不伴骨髓炎的复杂与非复杂SSSI)院内获得性肺炎（HAP）万古霉素耐药屎肠球菌提示：利奈唑胺未获FDA批准用于导管相关性血流感染，其用于治疗血管内导管相关性血流感染时，患者死亡率高于其他抗生素组（万古霉素、苯唑西林、双氯西林）。不良反应:一般反应:胃肠道,念珠菌病,肝功能异常特殊反应:加压素样反应:正常人使用高酪胺食物同时用利奈唑胺时,发生加压素样反应,需要注意;患者发生骨髓抑制现象,血小板减少多见,用药中需要观察血象.外周神经病,周围神经病,乳酸性酸中毒利奈唑胺耐药性报道利奈唑胺耐药性报道ZAAPS 计划2002 年美国 4 名患者出现利奈唑胺耐药,全世界耐药率为 0.05%耐药菌为金葡,表葡,屎肠球和草绿色链球菌SENTRY 计划2001 年至 2002 年间美国 0.08%分离株出现利奈唑胺耐药1999 年至 2006 年间 0.03%罕见分离的 G+菌中出现耐药耐药菌为屎肠球,粪肠球,口腔链球菌和表葡美国 LEADER 监督计划2004 年利奈唑胺在 20878 个分离菌株中的不敏感率为 0.14%2005 年为 0.24%;2006 年为 0.45%;2007 年为 0.44%2008 年马德里医院 ICU 耐利奈唑胺 MRSA 暴发12 名患者分离菌株利奈唑胺 MIC 8 mg/L1.TsiodrasS,etal.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.Lancet2001;358:207-208.2.PillaiSK,etal.LinezolidResistanceinStaphylococcusaureus:CharacterizationandStabilityofResistantPhenotype.JID2002;186:1603-1607.3.PeetersMJ,SarriaJC.Clinicalcharacteristicsoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusinfections.AmJMedSci2005;330(2):102-4.4.RobertsSM,etal.Linezolid-resistantStaphylococcusaureusintwopediatricpatientsreceivinglow-doselinezolidtherapy.PediatrInfectDisJ2006;25(6):562-4.5.BrauersJ,etal.SurveillanceoflinezolidresistanceinGermany,2001-2002.ClinMicrobiolInfect2005;11(1):39-46.6.WongA,etal.PolyphyleticEmergenceofLinezolid-ResistantStaphylococciintheUnitedStates.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2010;54(2):742-748.7.EndimianiA,BlackfordM,DasenbrookEC,etal.EmergenceofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureusafterProlongedTreatmentofCysticFibrosisPatientsinCleveland,Ohio.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011;55(4):1684-16922.8.HentschkeM,etal.EmergenceofLinezolidResistanceinaMethicillinResistantStaphylococcusaureusStrain.Infection2008;36(1):85-87.9.GalesAC,etal.Emergenceoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusduringtreatmentofpulmonaryinfectioninapatientwithcysticfibrosis.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2006;27:300-302.10.Ikeda-DantsujiY,etal.Linezolid-resistantStaphylococcusaureusisolatedfrom2006through2008atsixhospitalsinJapan.JInfectChemother2011;17:45-51.11.SanchezGarcaM,etal.ClinicalOutbreakofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureusinanIntensiveCareUnit.JAMA2010;303(22):2260-2264.12.YoshidaK,etal.Linezolid-resistantmethicillin-resistantStaphylococcusaureusisolatedafterlong-term,repeateduseoflinezolid.JInfectChemother2009;15(6):417-9.13.HillRL,etal.Linezolid-resistantST36methicillin-resistantStaphylococcusaureusassociatedwithprolongedlinezolidtreatmentintwopaediatriccysticfibrosispatients.JAntimicrobChemother2010;65:442-445.14.HongSB.Co-emergenceoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusandEnterococcusFaeciuminapatientwithmethicillin-resistantS.aureuspneumonicsepsis.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2011;69:232-233.15.MoralesG,PicazoJJ,BaosE,etal.ResistancetoLinezolidIsMediatedbythecfrGeneintheFirstReportofanOutbreakofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureus.ClinicalInfectiousDiseases2010;50:821-825.16.中日友好医院病原菌资料：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌药敏分析(2010.9-2011.2).利奈唑胺的耐药报道利奈唑胺的耐药报道LRSA=耐利奈唑胺金葡菌2000年：利奈唑胺上市2006-2008年(日本)13株LRSA102008年(西班牙)：12株LRSA，6例死亡112002年(美国)：5株LRSA22005年(德国)：1株LRSA82006年(巴西)：1株LRSA92001年(美国)：3株LRSA12004-2007年(美国)6株LRSA62004-2009年(美国)40株LRSA72001-2002年(德国)26株LRSA52005年(美国)：6株LRSA32006年(美国)：2株LRSA42009年(日本)1株LRSA122009年(英国)：2株LRSA132008年(西班牙)：4株LRSA152011年(韩国)6株LRSA142011年(中国)29株LRSA16近年中国利奈唑胺耐药报告情况近年中国利奈唑胺耐药报告情况1.中日友好医院病原菌资料：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌药敏分析(2010.9-2011.2).2.药小萍,吴学勇,翁丽贞等.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的流行病学及耐药性研究.中华医院感染学杂志2011;21(16):3483-3485.3.浙江省医院细菌耐药监测年鉴(2008年版).P23.北京(2010-2011)2株LRSA1上海(2010-2011)9株LRSA2浙江(2008)18株LRSA(发生率达1%)32007年年FDA就利奈唑胺的使用就利奈唑胺的使用向医生发出警告向医生发出警告FDA警告2007年美国FDA向医生发出警告1治疗导管相关感染的研究表明2利奈唑胺治疗首次用药后84天内的死亡率21.5%(78/363)，而对照组为16.0%(58/363)1.FDAAlert3/18/2007.2.WilcoxMH,TackKJ,BouzaE,etal.ComplicatedskinandskinstructureinfectionsandCatheterRelatedBloodstreamInfectionsNoninferiorityofLinezolidinPhase3Sutdy.ClinicalInfectiousDisease2009,48:203-212.2011年年FDA督促利奈唑胺更新重要的安全警告督促利奈唑胺更新重要的安全警告FDA警告http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm265305.htm.accessedon10thNovember,2011.利奈唑胺药品处方中更新的“注意事项”在使用斯沃的患者中有出现骨髓抑制骨髓抑制报道(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症)。在已知病例中，停用斯沃后，血象指标可以上升并回复至治疗前的水平。对使用斯沃的患者应每周进行全血细胞计数的检查每周进行全血细胞计数的检查，尤其是用药超过尤其是用药超过2 2周，周，或以前有过骨髓抑制病史，或合并使用能通过诱导发生骨髓抑制的其他药物，或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治疗的患者。对发发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用斯沃用斯沃治疗利奈唑胺总体评价利奈唑胺总体评价优势优势优势优势不足不足 新药新药新药新药 研究不全面研究不全面;小分子小分子小分子小分子,组织渗透好组织渗透好组织渗透好组织渗透好.安全性问题安全性问题;耐药菌选择耐药菌选择;适应症少适应症少.万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁适应症对比万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁适应症对比适应症适应症万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺替考拉宁替考拉宁皮肤感染肺炎感染性心内膜炎？骨髓炎关节炎肺脓肿脓胸腹膜炎导管相关感染？脑膜炎稳可信、他格适和斯沃产品说明书克必信（达托霉素）克必信（达托霉素）上市会上市会 2010.7.132010.7.13【适应症适应症】金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。达托霉素daptomycin利奈唑胺linezolid万古霉素vancomycin类型环脂肽类恶唑烷酮类糖肽类抗菌类型杀菌剂杀菌剂Cidal vs.G(+)抑菌剂（肠球菌/葡萄球菌）杀菌剂（葡萄球菌）*作用部位细胞膜核糖体 RNA 亚基细胞壁,细胞膜，核糖体SA BSISA SBE?达托霉素达托霉素达托霉素发展史达托霉素发展史1983年，Eli Lilly从玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)发酵液中提取出达托霉素。由于骨骼肌毒性，1991年停止临床试验在礼来公司的期临床试验中，给药1周后受试者发生了肌肉疼痛，虚弱和肌酸磷酸激酶(CPK)升高等不良反应1997年，美国库比司特（Cubist）制药公司继续研发1999年改变给药方法进入临床试验2003年在美国上市1.徐业成，苗丽，雷小红等，达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展,国外医药抗生素分册2007,28(5);219-2242.王玮，穆青，从天然产物到药物达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009,30(2);59-62达托霉素与磷脂膜的相互作用被公认为是其抑菌机制的基础达托霉素的作用机制达托霉素的作用机制1.顾觉奋，戴君新，一代抗MRSA抗生素的临床研究进展，Anti Infect Pharm，2009，6(4)：223-2282.王玮，穆青，从天然产物到药物达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009,30(2);59-62达托霉素达托霉素达托霉素万古霉素万古霉素万古霉素达托霉素获批的适应症：达托霉素获批的适应症：2003-09-15，美国FDA批准了SSTI(MSSA/MRSA)2006年初，欧洲批准了SSTI(MSSA/MRSA)2006-05-25，FDA治疗菌血症或右侧心内膜炎(IE由MSSA/MRSA引起，达托霉素 6 mg/kg,iv,30 min,qd)王玮，穆青，从天然产物到药物达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009,30(2);59-62达托霉素的适应症达托霉素的适应症达托霉素的正确定位达托霉素的正确定位国内仅获得右侧心内膜炎（IE）的适应症，因此右心IE时达托霉素可作为一线药物应用国外虽然有SSTI以及IE的适应症，但：由于达托霉素价格较高，目前主张对传统治疗无效或不能耐受SSTI者可将其作为二线药物应用徐业成，苗丽，雷小红等，达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展国外医药抗生素分册2007,28(5);219-224甘胺酰环素甘胺酰环素替加环素替加环素替加环素2005年美国年美国FDA批准上市批准上市替加环素的作用机理替加环素的作用机理甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素属于新一类抗生素，是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。替加环素通过抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。替加环素的适应症替加环素的适应症适应症适应症:适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗：复杂性腹腔内感染弗劳地柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（仅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峡炎链球菌族（包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌和S.constellatus）、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者。替加环素总体评价替加环素总体评价优势优势优势优势不足不足 新药新药新药新药 研究不全面研究不全面;抗菌谱广抗菌谱广抗菌谱广抗菌谱广适应症少；适应症少；安全性问题安全性问题;价格昂贵价格昂贵.主要内容主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、四、MRS感染的治疗选择感染的治疗选择五、小结英国英国 MRSA 感染预防和治疗指南推感染预防和治疗指南推荐荐Gould FK,et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2009;63:849861.英国英国MRSA感染预防和治疗指南感染预防和治疗指南(2008)MRSA引起的肺部感染选用糖肽类抗引起的肺部感染选用糖肽类抗生素治疗生素治疗 证据级别证据级别 I A MRSA 感染的肺炎选用糖肽类治疗感染的肺炎选用糖肽类治疗万古霉素：万古霉素：MRSA/MRSE感染的首选治疗感染的首选治疗2008HAP亚洲工作组首个共识报告2011IDSAMRSA指南权威指南一致推荐万古霉素是MRSA/MRSE感染的一线治疗1.SongJH,theAsianHAPWorkingGroup.Treatmentrecommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl2008;36:S83-92.2.LiuC,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.ClinicalInfectiousDiseases2011;1-38.2.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.3.热病桑福德抗微生物治疗指南.2010-2011.2011 IDSA首首选推荐推荐万古霉素治万古霉素治疗MRSA肺炎感肺炎感染染推荐药物成人剂量儿童剂量证据级别疗程万古霉素15-20mg/kg/剂IV每8-12小时15mg/kg/剂IV每6小时AII根据感染的范围，721天利奈唑胺600mgPO/IVBID可作为替代治疗：10mg/kg/剂PO/IV每8小时不超过600mg/剂AII克林霉素600mgPO/IVTID可作为替代治疗：患者病情稳定，没有菌血症或血管内感染迹象细菌对克林霉素耐药率低（如10%）10-13mg/kg/剂PO/IV每6-8小时，不超过40mg/kg/dBIIILMethicillin-Resistant iu C,et al.Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for Treatment of Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children.CID 2011:52the.社区社区获得性肺炎何得性肺炎何时需要使用万古霉素需要使用万古霉素？严重的社区重的社区获得性肺炎（得性肺炎（CAP），即具有以下情况之一的），即具有以下情况之一的CAP需要使用万古霉素需要使用万古霉素：(1)需进入重症监护室（ICU）(2)有坏死或空洞浸润(3)伴有脓胸抗抗MRSA治治疗一定需要有培养一定需要有培养证实吗？指南明确指出：在痰和/或血培养结果得出前，推荐行经验性MRSA治疗（A-III）对于伴有于伴有脓胸的胸的MRSA肺炎患者，只要用抗生素治肺炎患者，只要用抗生素治疗就可以了就可以了吗？指南明确指出：应联用抗MRSA治疗和引流（A-III）2011 IDSA推荐首选万古霉素万古霉素治疗MRSA菌血症 及感染性心内膜炎推荐药物成人剂量儿童剂量疗程补充说明菌血症万古霉素15-20mg/kg/剂IV每8-12h15mg/kg/剂IV每6h非复杂性菌血症2周、复杂性菌血症46周常规不推荐将庆大霉素(AII)或利福平(AI)加入万古霉素达托霉素6mg/kg/剂IVQD6-10mg/kg/剂IVQD对于成人患者，部分专家推荐较高剂量(8-10mg/kgIVQD)给药(BIII)孕期分级B感染性心内膜炎自体瓣膜感染同菌血症治疗6周感染性心内膜炎人工瓣膜感染万古霉素+庆大霉素+利福平15-20mg/kg/剂IV每8-12h15mg/kg/剂IV每6h至少6周与以下两种药物联合使用庆大霉素1mg/kg/剂IV每8h1mg/kg/剂IV每8h治疗2周利福平300mg/kgPO/IV每8h5mg/kg/剂PO/IV每8h至少6周非复非复杂性菌血症治性菌血症治疗2周即可，定周即可，定义为：细菌血培养阳性，以及：排除心内膜炎无植入假体起始处理2 4日后续血培养未见MRSA繁殖起始有效治疗72小时内发热得到控制没有感染部位转移的证据。细菌血培养阳性不符合以上非复杂性菌血症的标准非复杂与复杂性菌血症疗程的区别非复杂与复杂性菌血症疗程的区别 复复杂性菌血症根据病情性菌血症根据病情严重程度建重程度建议治治疗4 6周周，定，定义为：2011 IDSA对于于MRSA菌血症与感染性心内膜炎菌血症与感染性心内膜炎中中 (1)仅在人工瓣膜心内膜炎时需要联合用药。（万古霉素+庆大霉素+利福平）(2)对于菌血症以及自体瓣膜心内膜炎，万古霉素单药即可，不推荐联合利福平.不推荐不推荐联合利福平是因合利福平是因为：未缩短疗程 肝脏不良反应 引发药物相互作用 耐药问题关于万古霉素关于万古霉素联合用合用药问题：对于于MRSA菌血症与感染性心内膜炎菌血症与感染性心内膜炎中中 利奈唑胺在有感染性心内膜炎或血管内感染灶的情况下，不推荐使用。对于菌血症快速清除或无血管内相关性感染灶时可考虑使用（B-III）。利奈利奈唑胺并没有受到推荐：胺并没有受到推荐：2011 IDSA对于对于MRSA菌血症与感染性心内膜炎菌血症与感染性心内膜炎中中指南明确指出：达托霉素是作为万古霉素的替代治疗达托霉素以下情况需要引起重视：在深部感染以及左侧心内膜炎的患者中出现了治疗失败 细菌敏感性下降的出现部分专家推荐较高剂量，但是否能提高临床治疗成功率和预防耐药的发生仍不确定！尽管儿童患者可用达托霉素，但有关儿童患者替代药物的安全性和有效性资料有限。达托霉素达托霉素在国内仅有“伴发右侧心内膜炎的血流感染”唯一适应症超适应症使用会带来安全与疗效顾虑！达托霉素推荐的局限性：菌血症抗感染治菌血症抗感染治疗的同的同时还必需注意：必需注意：寻找感染源并行清除或清创(A-II)第一时间(2 4天后)评估细菌清除情况(A-II)：再次进行血培养，以评估抗感染疗效以及疗程。排除心内膜炎(A-II)：行超声心动图检查，以评估疗程及手术治疗的必要性。评估瓣膜置换术(A-II)2005 IDSA 皮肤软组织指南皮肤软组织指南 住院患者或已予经验性抗生素治疗但感染仍加重的患者:治疗策略应根据适当的革兰染色、培养和药敏分析结果决定StevensDL,etal.PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofSkinandSoft-TissueInfections.ClinInfectDis2005;41:1373-1406.药物IDSA指南上的评价万古霉素适合MRSA感染患者，青霉素过敏者利奈唑胺抑菌剂临床经验有限且昂贵可作为二线替代药2011-2012热病热病指南的推荐指南的推荐推荐治疗方案烧伤创面感染各种皮肤移植物和替代物万古霉素1.0gIVq12h+阿米卡星*哌拉西林蜂窝织炎/丹毒面部，成人万古霉素1.0IVq12h；如体重100kg，1.5gIVq12h糖尿病和丹毒(重症)万古霉素1.0IVq12h+碳氢酶烯类糖尿病足局部广泛炎症并全身毒性症状万古霉素1gIVq12h内酰胺/酶抑制剂或碳氢酶烯类,伤口感染四肢/外伤后发热，伴全身性感染的住院患者万古霉素1.0gIVq12h内酰胺/酶抑制剂或碳氢酶烯类手术后(不涉及消化道以及女性生殖道的外科手术)伴全身性感染(重度)万古霉素1.0gIVq12h；如体重100kg，1.5gIVq12h手术后涉及消化道(包括口、咽和食管)或女性生殖道的手术发热，中性粒细胞升高(重症)万古霉素1.0gIVq12h哌拉西林/他唑巴坦(或三代头孢甲硝唑)或碳氢酶烯类发热患者涂片发现成堆的革兰阳性菌万古霉素1.0gIVq12h葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征万古霉素1.0gIVq12h(儿童40-60mg/(kg.d)分次q6h)桑福德抗微生物治疗指南新译第39版.中国协和医科大学出版社P14,50-52.利奈唑胺可作为备选方案主要内容主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结五、小结小结小结MRSA感染发生率越来越高，是临床中不可忽视的感染耐药菌越来越多，药物的研发进度相对较缓慢，对于治疗MRSA感染的药物选择并不多万古霉素临床应用50多年，一直被认为是治疗MRSA感染的一线用药，2011年最新的IDSA指南中也是推荐万古作为治疗MRS感染的首选谢谢关注！谢谢您的关注！谢谢您的关注！
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