老年人血脂异常的治疗(-45)

老年人血脂异常的治疗老年人血脂异常的治疗-心脑有何不同心脑有何不同?卒中预防的卒中预防的他汀他汀治疗治疗贺茂林贺茂林 北京大学医学部北京大学医学部 北京世纪坛医院神经内科北京世纪坛医院神经内科l总胆固醇l1.2l1.0l0.8l 前瞻性观察研究：前瞻性观察研究：45 45 个前瞻性队列研究个前瞻性队列研究共包括共包括 450,000 450,000个体个体平均随访平均随访1616年年13,397 13,397 次卒中事件次卒中事件lProspective Studies Collaboration.Lancet.1995;346:1647-1653.l校正的卒中发生率l175l200l225l250早期流行病学研究：早期流行病学研究：胆固醇水平与卒中风险关系不明确胆固醇水平与卒中风险关系不明确lmmol/Ll4.5l5.0l5.5l6.0l6.5lmg/dLl0l0.5l1.0l1.5l2.0l2.5l3.0l160l(4.1)l160-199l(4.1-5.2)l200-239l(5.2-6.2)l240-279l(6.2-7.2)l 280l(7.2)l血清胆固醇mg/dL(mmol/L)l缺血性卒中死亡相对危险l350,977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后lIso H,et al.N Engl J Med.1989;320:904-910.胆固醇水平与缺血性卒中相关胆固醇水平与缺血性卒中相关l缺血性卒中危险比率缺血性卒中危险比率l总胆固醇水平(mmol/L)lInt J Epidemiol.2003;32:563-572亚太地区亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析项前瞻性研究荟萃分析 在冠心病人群中，随着在冠心病人群中，随着TC水平增高，缺血性卒中的危险也增加水平增高，缺血性卒中的危险也增加 TC每增加每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒中危险增加人群缺血性卒中危险增加25l4.5l5.0l5.5l6.0l6.5l0.8l1.0l1.2l1.4l0l1l2l3l4l5l=180中国中国LDL-C水平与缺血性心脑血管病有关水平与缺血性心脑血管病有关l急性缺血性脑卒中l急性冠心病l急性冠心病和缺血性脑卒中l急性出血性脑卒中l总心血管事件l赵冬，中国人群赵冬，中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用年心血管病发病危险的评估和应用 l危险比率lLDL-C水平(mg/dl)胆固醇与卒中的关系胆固醇与卒中的关系 血脂异常是缺血性脑卒中血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其的重要危险因素之一，其中中LDL-C升高，缺血性卒中升高，缺血性卒中/TIA风险增加。风险增加。降低胆固醇可以减少卒中降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗风险吗?lLDL-Cl卒中卒中l非他汀试验非他汀试验l他汀试验他汀试验l50l25l0l-25l-50l50l25l0l-25l-50l卒中变化（)l10l20l30l10l20l30l40l胆固醇变化l胆固醇变化降低胆固醇不一定减少卒中的发生降低胆固醇不一定减少卒中的发生lHELSINKIlLRClOSLOlPOSCHlUPJOHNlCDP2lWHOly=4.5+0.12x R2=0.0005ly=-15-0.69x R2=0.20lLIPIDlWOSCOPSl4SlCARElMIRACLNapole PD et al.European Heart Journal.2002;23:1908-1921他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析lASCOT-LLAlALLHAT-LLTlPROSPERlHPSlGREACElMIRACLlGISSIlLIPIDlAFCAPS/TexCAPSlPost-CABGlCARElWOSCOPSl4SlSMALL TRIALSl汇总分析汇总分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)l试验试验l1.0他汀更好对照更好l1.2l0.8l0.6l0.4l0.2lAmarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.26项实验，包括项实验，包括90 000病人的荟萃分析病人的荟萃分析他汀能够减少他汀能够减少21%卒中危险性卒中危险性lAmarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.l危险性比率lLDL-C降低幅度(%)l1.2l1.1l1.0l0.9l0.2l0.3l0.4l0.5l0.6l0.7l0.8l-10l-15l-20l-25l-30l-35l-40l-45l-50l-55lSmall TrialslGREACElMIRACLlCAREl4SlASCOTT-LLAlHPSlLIPIDlALLHAT-LLTlGISSIlPost-CABGlPROSPERlWOSCOPSlAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低每降低10%，卒中的危险性降低卒中的危险性降低15.6%他汀试验荟萃：他汀试验荟萃：降低降低LDL-C水平，卒中风险降低水平，卒中风险降低l降压治疗降压治疗l立普妥立普妥10mgl降脂治疗降脂治疗l l40%40%l l冠心病冠心病立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中进一步显著降低冠心病和脑卒中进一步显著降低冠心病和脑卒中进一步显著降低冠心病和脑卒中l l脑卒中脑卒中l l16%16%l l27%27%l l36%36%lSever PS et al.Lancet 2003;361:1149-1158.21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)立普妥*48%(11-69)39(2.8%)脑卒中脑卒中31%(-16-59)34(2.4%)冠脉血管重建36%(9-55)77(5.5%)急性冠脉事件37%(17-52)p=0.001127(9.0%)主要终点 危险性比率 危险降低(CI)安慰剂*事件l*N(%随机化后病人)l.2l.4l.6l.8l1l1.2l立普妥更好 安慰剂更好CARDS:CARDS:立普妥降低糖尿病卒中风险立普妥降低糖尿病卒中风险48%48%lColhoun HM,et al.Diabet Med.2002;19:201-211.lAmarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.LDL-CLDL-C降低降低10%10%，IMTIMT减少减少0.73%/0.73%/年年lLDL-C降低幅度（%）lPLAC1(A)lARBITER(C)lKAPS(A)lLPD(A)lCAUS(A)lACAPS(A)lREGFESS(A)lASAP(C)lASAP(A)lMARS(A)lAFBITER(A)lRBGRESS(C)lACAPS(C)lCAJUS(C)lKAPS(C)lPLACII(C)lMARS(C)lURD(C)lIMT变化（%/年）lLPD(C)S S S Stroke troke P P P Prevention by revention by A A A Aggressive ggressive R R R Reduction in eduction in C C C Cholesterolholesterol L L L Levelsevels积极降胆固醇预防卒中再发积极降胆固醇预防卒中再发基线特征基线特征年龄（年）年龄（年）63.063.062.562.5男性男性60.360.359.059.0正在吸烟正在吸烟19.119.119.319.3SBP/DBP,mmHgSBP/DBP,mmHg139/82139/82138/81138/81入选时事件入选时事件 TIATIA29.929.931.831.8 卒中卒中70.070.068.268.2 缺血性缺血性96.396.396.796.7 出血性出血性2.72.73.03.0 其它其它0.90.90.40.4高血压高血压62.462.461.461.4糖尿病糖尿病16.716.716.916.9颈动脉狭窄颈动脉狭窄20.920.921.721.7阿托伐他汀安慰剂注：单位注：单位伴随伴随*使用的药物使用的药物阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂抗血小板药物抗血小板药物93.6%93.6%94.1%94.1%抗高血压药物抗高血压药物*68.7%68.7%69.2%69.2%他汀类药物他汀类药物*11.4%11.4%25.4%25.4%阿托伐他汀阿托伐他汀5.1%5.1%13.0%13.0%辛伐他汀辛伐他汀4.7%4.7%11.011.0*伴随药物随机化时和随机化后任何时间服用的药物伴随药物随机化时和随机化后任何时间服用的药物*ACEI,二氢吡啶衍生物，二氢吡啶衍生物，受体阻滞剂，血管紧张素受体阻滞剂，血管紧张素II拮抗剂，利尿剂拮抗剂，利尿剂*随访期间患者使用的非研究用他汀随访期间患者使用的非研究用他汀The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.随访期间随访期间LDL-CLDL-C变化变化基线基线LDL-C:133mg/dl14012060200平均平均LDL-C(mg/dl)10080401月月基线基线时间时间3月月6月月1年年2年年3年年4年年5年年6年年研究结束研究结束安慰剂安慰剂129mg/dl阿托伐他汀阿托伐他汀73mg/dl治疗后平均治疗后平均LDL-C水平水平-7%-38%1%主要终点：阿托伐他汀显著降低卒中再主要终点：阿托伐他汀显著降低卒中再发相对危险达发相对危险达16161612840致死或非致死卒中(%)1023456随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀16RRR调整后调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治疗效果使用治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整次要终点：阿托伐他汀显著降低次要终点：阿托伐他汀显著降低 主要冠脉事件的危险主要冠脉事件的危险35%35%8642主要冠脉事件主要冠脉事件(%)00123456随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）*治疗效果使用治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀35RR调整后调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87),P=0.003死亡率死亡率阿托伐他汀阿托伐他汀（N=2365N=2365）N N（）（）安慰剂安慰剂（N=2366N=2366）N N（）（）HRHR（9595CICI）*P P值值所有原因死亡所有原因死亡216(9.1)216(9.1)211(8.9)211(8.9)1.0(0.82,1.21)1.0(0.82,1.21)0.980.98心血管心血管78(3.3)78(3.3)98(4.1)98(4.1)0.78(0.58,0.78(0.58,1.06)1.06)0.110.11癌症癌症57(2.4)57(2.4)53(2.2)53(2.2)1.05(0.72,1.05(0.72,1.53)1.53)0.800.80感染感染26(1.1)26(1.1)20(0.8)20(0.8)意外意外/自杀自杀11(0.5)11(0.5)6(0.3)6(0.3)其它其它23(1.0)23(1.0)15(0.6)15(0.6)无法归类无法归类21(0.9)21(0.9)19(0.8)19(0.8)肝脏和肌肉不良事件肝脏和肌肉不良事件阿托伐他汀阿托伐他汀n/Nn/N（）（）安慰剂安慰剂n/Nn/N（）（）ALT/AST3ALT/AST3倍正常上限倍正常上限51/2319(2.0)11/2323(0.4)CPK10CPK10倍正常上限倍正常上限2/2319(0.1)0/2319(0.0)横纹肌不良事件横纹肌不良事件肌痛肌痛129/2365(5.5)141/2366(6.0)肌病肌病7/2365(0.3)7/2366(0.3)横纹肌溶解横纹肌溶解2/2365(0.1)3/2366(0.1)根据根据SPARCLSPARCL研究结果推算研究结果推算4646例患者接受阿托伐他汀治疗例患者接受阿托伐他汀治疗5 5年年,可预防可预防1 1例次卒中事件例次卒中事件;2929例患者治疗例患者治疗5 5年年,可预防可预防1 1例次主要心血管例次主要心血管事件事件;虽然阿托伐他汀组出血性卒中稍微增多，虽然阿托伐他汀组出血性卒中稍微增多，但阿托伐他汀治疗使患者总体明显获益；但阿托伐他汀治疗使患者总体明显获益；他汀预防缺血性卒中他汀预防缺血性卒中/TIA/TIA专家专家建议建议(2007)(2007)l有缺血性卒中或有缺血性卒中或/TIA/TIA的患者，应尽早完善的患者，应尽早完善血脂检查，基线血脂检查，基线LDL-C2.6mmol/L LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL)(100mg/dL)者，建议他汀类药物治疗，将者，建议他汀类药物治疗，将LDL-CLDL-C降至降至2.6mmol/L(100mg/dL)2.6mmol/L(100mg/dL)以下，并以下，并定期监测血脂水平。定期监测血脂水平。l他汀类药物预防缺血性卒中他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议短暂性脑缺血发作的专家建议.l中华内科杂志中华内科杂志.2007;46(1):81-82.基于基于基于基于SPARCL SPARCL SPARCL SPARCL 研究证据，研究证据，研究证据，研究证据，AHA/ASAAHA/ASAAHA/ASAAHA/ASA新指南进一步扩大了他汀强化干预人群新指南进一步扩大了他汀强化干预人群新指南进一步扩大了他汀强化干预人群新指南进一步扩大了他汀强化干预人群l2006卒中二级预防指南卒中二级预防指南l2008年更新指南年更新指南l卒中合并冠心病或症卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降患者，他汀降LDL-C的的目标值为目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的对合并多种危险因素的极高危患者极高危患者LDL-C 150 mg/dl；3.9mmol/L），建议进行生活方式），建议进行生活方式干预干预(Class,Level C)和他汀治疗和他汀治疗(Class,Level A)l二级预防：二级预防：非心源性的卒中患者，建议他汀治疗非心源性的卒中患者，建议他汀治疗(Class,Level A)Cerebrovasc Dis 2008;25:45750720082008欧洲卒中指南欧洲卒中指南使用他汀我们担心什么？使用他汀我们担心什么？脑出血脑出血?肝脏、肌肉损害肝脏、肌肉损害低胆固醇与脑出血低胆固醇与脑出血0404年荟萃分析：年荟萃分析：他汀治疗不会增加脑出血的危险他汀治疗不会增加脑出血的危险Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.他汀更好他汀更好 安慰剂更好安慰剂更好*Statin vs usual care.TrialsOdds Ratios(95%Cl)HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPSOVERALL(95%Cl)HeterogeneityHR 0.90(0.65-1.22)P=.151.00.50.20.053.010.0A recent meta-analysis demonstrated that statin therapy does not increase risk of hemorrhagic stroke vs control0707年荟萃分析年荟萃分析：他他汀治疗没有增加脑出血汀治疗没有增加脑出血lAnn Pharmacother 2007;41:1937-45l4D(2005)l4S(1994)lCARDS(2004)lCARE(1996)lHPS(2002)lLIPID(1998)lMEGA(2006)lMIRACL(2001)lSPARCL(2006)l所有所有l0.64(0.22-1.85)l0.20(0.00-1.92)l2.95(0.26-无限无限)l0.33(0.08-1.44)l0.96(0.66-1.41)l2.00(0.83-4.80)l1.17(0.58-2.36)l0.14(0.00-1.29)l1.67(1.09-2.55)l1.11(0.77-1.60)lRR(95%CI)他汀治疗显著降低所有心血管事件和卒中风险，未显著增加出血性卒中风险他汀治疗显著降低所有心血管事件和卒中风险，未显著增加出血性卒中风险2008年的荟萃分析：年的荟萃分析：他汀未增加出血性卒中风险他汀未增加出血性卒中风险lAm J Med.2008 Jan;121(1):24-33 SPARCLSPARCLSPARCLSPARCL亚组分析：亚组分析：亚组分析：亚组分析：LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C水平并不与出血相关水平并不与出血相关水平并不与出血相关水平并不与出血相关Stroke.2007;38:3198-3204LDL-C水平无变化水平无变化LDL-C下降下降50%LDL-C至少一次测量至少一次测量50%32.7%39.4%27.9%88%统计统计4731例患者的例患者的55,046个个LDL-C测量值，并将基测量值，并将基线线LDL-C值与之后的测量值对比的结果值与之后的测量值对比的结果l出血事件没有增加出血事件没有增加l卒中卒中 31%l主要主要CHD事件事件 37%l需血管再通事件需血管再通事件 47%l所有所有CV事件事件 34%SPARCL SPARCL 研究研究研究研究:基线基线基线基线LDL-C LDL-C LDL-C LDL-C 水平及水平及水平及水平及LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C降低的幅度降低的幅度降低的幅度降低的幅度与出血风险并不相关与出血风险并不相关与出血风险并不相关与出血风险并不相关(Neurology,2008)(Neurology,2008)(Neurology,2008)(Neurology,2008)SPARCL 研究研究:脑出血史、脑出血史、BP160/100mmHgBP160/100mmHg、男性及年龄增长、男性及年龄增长增加出血风险增加出血风险(Neurology,2008)(Neurology,2008)如何看待出血？如何看待出血？n现有证据表明现有证据表明,长期使用他汀治疗未发长期使用他汀治疗未发现增加脑出血的风险；现增加脑出血的风险；n基于基于SPARCL 研究结果，对有脑出血研究结果，对有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益获益,建议谨慎使用。建议谨慎使用。治疗坚持情况治疗坚持情况 1008060402001023456随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）百分比(%)安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀中途退出中途退出 HR=0.75,p0.001中途加入中途加入 HR=0.41,p0.001他汀使用净差他汀使用净差=78SPARCL 研究研究:和和LDL-C没变化或上升组比，没变化或上升组比，降低降低50%以上亚组降低卒中风险以上亚组降低卒中风险35%(STROKE,2007年年12月月)SPARCL 研究研究:和和LDL-C没变化或上升组比，降没变化或上升组比，降低低50%以上亚组以上亚组有有降低降低死亡死亡风险风险的趋势的趋势中国专家中国专家共识共识(2008)(2008)：他汀对卒中一级预防他汀对卒中一级预防中华内科杂志，2008年10月第47卷第10期临床描述临床描述开始降脂的开始降脂的LDL-C水平水平治疗方案治疗方案LDL-C目标值目标值有颅内外动脉粥有颅内外动脉粥样硬化斑块证据样硬化斑块证据者者正常或轻度升正常或轻度升高高他汀治疗他汀治疗3.89mmol/L（150mg/dl）生活方式生活方式启动他汀启动他汀2.1mmol/L（80mg/dl）其它缺血性卒中或其它缺血性卒中或TIA（除外心源性卒中）（除外心源性卒中）2.6mmol/L（100mg/dl）标准标准降脂降脂40%l极极l高高l危危l(I)l极极l高高l危危l(II)l高高危危2.6mmol/L100mg/dl或或降低幅度降低幅度30-40%中华内科杂志，2008年10月第47卷第10期中国专家中国专家中国专家中国专家共识共识共识共识(2008)(2008)(2008)(2008)：卒中二级预防危险分层及卒中二级预防危险分层及卒中二级预防危险分层及卒中二级预防危险分层及LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C目标值目标值目标值目标值lThank you!