替丁类药物的合成工艺

替丁类药物的合成工艺替丁类药物的合成工艺位置位置胃病胃病 实际上是许多病的统称实际上是许多病的统称。它们有相似的症状，如上腹。它们有相似的症状，如上腹胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至恶心、胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至恶心、呕吐等等。临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃呕吐等等。临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉、胃结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症、急性胃扩张、结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症、急性胃扩张、幽门梗阻等。幽门梗阻等。人们常说的胃病，一般是指胃炎和胃溃疡、十二指肠人们常说的胃病，一般是指胃炎和胃溃疡、十二指肠溃疡病。胃炎是胃粘膜炎症的总称。经常发生于溃疡病。胃炎是胃粘膜炎症的总称。经常发生于4050岁岁之间，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遗传、之间，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遗传、环境、饮食、药物、细菌感染等，以及吸烟、酗酒。我国环境、饮食、药物、细菌感染等，以及吸烟、酗酒。我国胃病患者占总人口的平均比例达胃病患者占总人口的平均比例达42%。消化性溃疡主要发生在胃和十二指肠暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。当黏膜的防御机制健全时，与黏膜上皮能对抗胃酸和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。但如果胃酸分泌过多或黏膜防御机制本身出现问题，就可能形成溃疡。n 1、抗酸药：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；n 2、抑酸药：n （1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；n （2）质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等；n （3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺n 3、胃黏膜保护药：米索前列醇、硫糖铝、胶体次枸橼酸铋等；n 4、抗幽门螺杆菌药：甲硝唑、阿莫西林、甲基红霉素等治疗药物分类治疗药物分类 平平面面的的极极性性基基团团 易易曲曲挠挠的的链链 碱碱性性芳芳杂杂环环基本结构基本结构按芳环按芳环分类分类分类：分类：第一代H2受体拮抗剂开发公司：开发公司：史克公司上市时间：上市时间：1976年上市，1977年6月获FDA批准临床用途：临床用途：主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性 胰腺炎的治疗特点：特点：该药在体内分布广，药理作用复杂，不良反应较 多，尤其是抑制肝药酶的活性。西咪替丁西咪替丁西咪替丁合成路线西咪替丁合成路线 直线顺序法直线顺序法汇聚法汇聚法 反环合法反环合法西咪替丁西咪替丁-直线顺序法直线顺序法-咪唑环的合成咪唑环的合成也可以先亚硝化肟后再与也可以先亚硝化肟后再与HCHOHCHO、NHNH3 3环合，二步收率为环合，二步收率为72%72%。5-5-甲甲基基-4-4-咪唑羧酸乙酯用咪唑羧酸乙酯用AlClAlCl3 3和和KBHKBH4 4还原成羟基。还原成羟基。咪唑母环的合成，一般均从乙酰乙酸乙酯起始，用咪唑母环的合成，一般均从乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2氯化，然后再与氯化，然后再与HCONH2环合成环合成5-甲基甲基-4-咪唑羧酸乙酯，咪唑羧酸乙酯，环合收率为环合收率为56%。另一种方法，将（另一种方法，将（3 3）在）在ZnO-AlZnO-Al2 2O O3 3催化下，与催化下，与H H2 2/CO/CO化合，产率为化合，产率为57.369.1%57.369.1%，然后在甲醛，然后在甲醛/HCl/HCl下引入下引入4 4为羟甲基，这步收率为为羟甲基，这步收率为80%80%。西咪替丁西咪替丁-直线顺序法直线顺序法接侧链接侧链路线路线a a：（2 2）先于半胱胺盐酸盐缩合，得咪唑硫醚缩合物（）先于半胱胺盐酸盐缩合，得咪唑硫醚缩合物（4 4），收率），收率为为8090%8090%，然后与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯（，然后与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯（5 5）缩合得（）缩合得（6 6），收），收率为率为8085%8085%；再经甲胺化得（；再经甲胺化得（1 1），收率为），收率为85%85%。路线路线b b：（5)5)先用甲胺取代得甲氰脒（先用甲胺取代得甲氰脒（7 7），收率），收率86%95%86%95%，然后与（，然后与（4 4）缩合成（缩合成（1 1），收率为），收率为78%78%，由于主干线缩短，总收率可以达到，由于主干线缩短，总收率可以达到55%55%。路线路线C C：（4 4）直接与（）直接与（8 8）在三乙胺存在下于乙醇中缩合成）在三乙胺存在下于乙醇中缩合成1 1，收率，收率高达高达98%98%，总收率为，总收率为70%70%。（。（8 8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲基化得到，如果这些原料来源可以解决，可以使现在工艺路线不做基化得到，如果这些原料来源可以解决，可以使现在工艺路线不做大改变基础上，使产率提高大改变基础上，使产率提高25%25%。路线路线b b、c c由于先制好侧链片段（由于先制好侧链片段（7 7）和（）和（8 8），使主干线反应步骤缩），使主干线反应步骤缩短一部，对提高产率和减少（短一部，对提高产率和减少（2 2）的单耗有利。）的单耗有利。西咪替丁西咪替丁-会聚法会聚法-分别合成母环和侧链然后再行连接分别合成母环和侧链然后再行连接路线路线d d：（2 2）和（）和（9 9）在）在2-2-氟氟-1-1-甲基吡啶对甲苯磺酸盐存在下，甲基吡啶对甲苯磺酸盐存在下，收率收率83%83%，总收率，总收率67%67%。（。（9 9）是由半胱胺与（）是由半胱胺与（7)7)在甲醇中缩合成，在甲醇中缩合成，收率几乎定量。收率几乎定量。路线路线e e：（2 2）和亚硫酰氯率化成（）和亚硫酰氯率化成（1010），在与（），在与（9 9）反应，一般缩）反应，一般缩合率为合率为7085%7085%。路线路线f f：5-5-甲基咪唑在甲基咪唑在HBrHBr存在下，与聚甲醛进行存在下，与聚甲醛进行Gattermann-Gattermann-KochKoch反应，直接生产反应，直接生产(11),(11),收率高达收率高达96%96%，再与（，再与（9 9）反应得到）反应得到1 1，此布收率为，此布收率为65%65%，总收率为，总收率为62%62%。路线路线 g 侧链的合成是由侧链的合成是由-氯乙胺与（氯乙胺与（5 5）缩合得到（缩合得到（1212）产率可达）产率可达9094%9094%，再于甲，再于甲胺反应得到（胺反应得到（1313）。（）。（1010）与）与H H2 2S S反应，高反应，高收率生成（收率生成（1414），然后再与（），然后再与（1313）反应得）反应得到（到（1 1），收率为），收率为6070%6070%。路线路线 h 5-5-甲基咪唑与甲醛、六氢吡啶进行甲基咪唑与甲醛、六氢吡啶进行MannichMannich反应反应（91.6%91.6%）再与碘甲烷生成季铵盐得（）再与碘甲烷生成季铵盐得（1515）（）（94.8%94.8%）。再与）。再与（9 9）缩合即得（）缩合即得（1 1），此步产率为），此步产率为85.1%85.1%。总产率为。总产率为74%74%。西咪替丁西咪替丁-后环合法后环合法-将制好的侧链与构成的咪唑母环的将制好的侧链与构成的咪唑母环的部分逐一连接，最后成环部分逐一连接，最后成环路线路线j j：半胱氨酸与（：半胱氨酸与（1616）缩合，再进行甲基化，最后与）缩合，再进行甲基化，最后与KSCNKSCN加氢环合，总收率高达加氢环合，总收率高达73%73%。路路线i：将将1-1-氯丁二酮与侧链（氯丁二酮与侧链（9 9）缩合，收率为）缩合，收率为60%60%，而后再与，而后再与甲醛、氨水环合成（甲醛、氨水环合成（1 1），但环合收率仅为），但环合收率仅为28.8%28.8%，二步总收率，二步总收率为为17.9%17.9%。西咪替丁合成路线总结西咪替丁合成路线总结 在上述的各路线中，直线顺序法为最先报道的工艺路线，其优点是工艺较成熟，反应条件也较为温和，各步收率稳定且较高，国内主要采取此法生产。但其最大缺点是总体收率低，且咪唑环（2）的单耗高，而（2）的成本较高，在西咪替丁合成中占较大比例。为此，国外开发了会聚法，大大提高了收率。至于环合法，报道尚不多。雷尼替丁雷尼替丁分类：分类：第二代H2受体拮抗剂开发公司：开发公司：葛兰素公司上市时间：上市时间：1981年上市临床用途：临床用途：主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、术后溃疡等特点：特点：抑制胃酸作用较西咪替丁强，半衰期较西咪替丁长，无肝药酶抑制活性。自从1976年Price等首次发表雷尼替丁的合成方法后，关于药物合成路线已有十条之多。本文参照相关文献，介绍六条盐酸雷尼替丁的合成路线。合成路线分析合成路线分析2-呋喃甲醇经Mannich反应得5-二甲氨基甲基-1-呋喃甲醇，收率较高。1,1-二甲硫基二甲硫基-2-硝基乙烯（硝基乙烯（2）是硝基甲烷和二硫化碳在碱性溶液中反）是硝基甲烷和二硫化碳在碱性溶液中反应，再以硫酸二甲酯甲基化制取。应，再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反应制得和甲胺醇溶液在甲苯中回流反应制得1-甲硫基甲硫基-1-甲氨基甲氨基-2-硝基乙烯（硝基乙烯（3），粗品收率可以达到），粗品收率可以达到80%。2也可也可以和先双氧水氧化，然后甲胺化制取以和先双氧水氧化，然后甲胺化制取3。后法反应条件温和，并且无。后法反应条件温和，并且无1,1-二甲氨基二甲氨基-2-硝基乙烯的副产物生成。硝基乙烯的副产物生成。雷尼替丁雷尼替丁-路线一路线一 （3 3）和）和2,2-2,2-二硫双乙胺盐酸盐在氢氧化钾溶液中，二硫双乙胺盐酸盐在氢氧化钾溶液中，0404反应反应2h2h，同时快速通入空气，即得到（，同时快速通入空气，即得到（5 5）。）。（4 4）和（）和（5 5）反应可以得到（）反应可以得到（1 1），），收率为收率为6.5%6.5%，且反应时间长，且反应时间长，难以分离。难以分离。雷尼替丁雷尼替丁-路线二路线二 （3 3）和半胱氨盐酸盐在氢氧化钾溶液反应得到）和半胱氨盐酸盐在氢氧化钾溶液反应得到 1-1-（2-2-巯乙基巯乙基)氨基氨基-1-1-甲氨基甲氨基-2-2-硝基乙烯（硝基乙烯（6 6）。也可以先将（）。也可以先将（2 2）和半胱氨盐酸盐反应得到取代噻）和半胱氨盐酸盐反应得到取代噻唑烷（此步收率唑烷（此步收率61.3%61.3%），然后再甲胺化得到（），然后再甲胺化得到（6 6），此步收率为），此步收率为83.3%83.3%。（6 6）和（）和（4 4）反应即可得到（）反应即可得到（1 1），收率大概为），收率大概为14.7%14.7%，同样和上个合成路，同样和上个合成路线一样反应时间长，难以分离。线一样反应时间长，难以分离。雷尼替丁雷尼替丁-路线三路线三（4）和二氯亚砜氯化得到）和二氯亚砜氯化得到2-氯甲基氯甲基-5-二甲氨基甲基二甲氨基甲基呋喃（呋喃（7），产率可达），产率可达90%。(7)和（和（6）在氢氧化钠溶液中反应制得（）在氢氧化钠溶液中反应制得（1），产率可），产率可达达71%。雷尼替丁雷尼替丁-路线四路线四温度提高到45可提高收率雷尼替丁雷尼替丁-路线五路线五（11）和（8）在氢氧化钠存在得到（1），反应可在水或者乙腈溶液中进行，如果用DMF做溶剂，收率可达88%。（11）和（3）反应制得（12），收率为81%，再和环乙胺反应制得（1）。（11）和（）和（9）及碳酸钾，于氮流中室温反应）及碳酸钾，于氮流中室温反应5天，经天，经处理得（处理得（1），收率为），收率为25.5%。如将碳酸钾加入已热至。如将碳酸钾加入已热至45的（的（11）和（）和（9）混合溶液中，再在此温度下反应）混合溶液中，再在此温度下反应2.5h，然后室温，然后室温15h，收率可达到，收率可达到45.7%。雷尼替丁雷尼替丁-路线六路线六（13）和（3)在溶液中于4550反应3.5h，再回流半小时即可得到（1），收率为80.7%。（13）和（）和（2）在二氯乙烷中于）在二氯乙烷中于7075反应反应6h，制得（，制得（14），），收率为收率为40%，（，（14）和甲胺反应即得（）和甲胺反应即得（1）。如果（）。如果（13）和）和2在丙酮溶在丙酮溶液中于液中于1510反应反应10h，减压蒸去溶剂后，残留物与甲胺溶液于，减压蒸去溶剂后，残留物与甲胺溶液于40反应反应8h，在减压蒸馏蒸去溶剂，用异戊醇，在减压蒸馏蒸去溶剂，用异戊醇盐酸处理，得产物，盐酸处理，得产物，收率为收率为35.4%。如果（。如果（13）和（）和（2）在乙腈溶液回流）在乙腈溶液回流14h，减压蒸去溶，减压蒸去溶剂，残留物与甲胺溶液回流剂，残留物与甲胺溶液回流8h，制得（，制得（1），收率可达），收率可达80%。雷尼替丁合成小结雷尼替丁合成小结 综上所述，各路线均匀其优缺点。其中从（综上所述，各路线均匀其优缺点。其中从（4 4）开始乙酰化制得）开始乙酰化制得（7 7），然后和半胱氨反应制得（），然后和半胱氨反应制得（1313），收率为），收率为54.3%54.3%。再和（。再和（3 3）反应）反应制取（制取（1 1），收率在），收率在80%80%左右，左右，总收率较高，操作较简单总收率较高，操作较简单，且住环和侧链，且住环和侧链合成条件无特殊要求，原料国内有供应，适合我国国情。合成条件无特殊要求，原料国内有供应，适合我国国情。法莫替丁法莫替丁分类：分类：第三代组胺H2受体拮抗剂开发公司开发公司：由日本山之内研制开发，1986年10月默克公司获准生产上市时间：上市时间：1985年在日本首市，同年被FDA批准在美国上市，1994年首先在英国作为非处方药销售临床用途：临床用途：用于治疗胃、十二指肠溃疡和急性胃肠道疾病。特点特点：法莫替丁是一特异性更高的H2受体拮抗剂，其抑酸作用强度比西咪替丁大30100倍，较雷尼替丁强610倍，作用时间长约30%。法莫替丁法莫替丁-合成路线合成路线US 4283408罗沙替丁罗沙替丁分类：分类：第四代H2受体阻断剂开发公司开发公司：日本帝国脏器公司开发上市时间：上市时间：1986年首先获日本厚生省批准上市 特点：特点：与其他H2受体阻断剂比较，罗沙替丁具有对H2受体选择性更高，抑制胃酸分泌作用更强，并具有其他H2受体所不具备的黏膜保护作用。与质子泵抑制剂比较，治疗功效相当，但安全性高、制剂更稳定，且性价比更高。罗沙替丁罗沙替丁-合成路线合成路线EP 0024510;JP 81115750;US 4293557 哌啶（哌啶（1 1）与）与3-3-羟基苯甲醛在硼氢化钠的乙醇溶液中得到羟基苯甲醛在硼氢化钠的乙醇溶液中得到3-3-（1-1-哌啶基甲基）苯酚（哌啶基甲基）苯酚（3 3），），然后（然后（3 3）与）与N-N-（3-3-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（4 4）在）在DMFDMF的的NaHNaH溶液反应得到溶液反应得到 N-3-3-N-3-3-（1-1-哌啶基甲基）苯氧基哌啶基甲基）苯氧基 丙基丙基 邻苯二甲酰亚胺（邻苯二甲酰亚胺（5 5）。（）。（5 5）用肼水解得到）用肼水解得到3-3-3-3-（1-1-哌啶基甲基）苯氧基哌啶基甲基）苯氧基 丙胺（丙胺（6 6），（），（6 6）然后与羟基乙酸在）然后与羟基乙酸在200200酰化得到酰化得到N-3-3-N-3-3-（1-1-哌啶基甲基）苯氧基哌啶基甲基）苯氧基 丙基丙基 羟基乙酰胺（羟基乙酰胺（8 8），最后，该化合物在），最后，该化合物在100100下用乙酸酐乙酰化。下用乙酸酐乙酰化。拉呋替丁拉呋替丁分类：分类：第四代H2受体阻断剂开发公司开发公司：由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发 上市时间上市时间：2000年首次在日本上市。特点：特点：本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应证包括胃溃疡、十二指肠溃疡类胃炎。拉呋替丁拉呋替丁-合成路线一合成路线一EP 0282077 2-溴溴-4-（哌啶基基-1-甲基）吡甲基）吡啶（1）在）在NaH的的THF溶液中与溶液中与4-羟基基-2（Z)-丁丁烯-1-胺（胺（2）反）反应得到得到4-4-（哌啶-1-基甲基）吡基甲基）吡啶-2-基氧基基氧基-2（Z）-丁丁烯-1-胺（胺（3）。然后在）。然后在EDCD的二的二氯甲甲烷溶溶液中与液中与2-（2-呋喃甲基硫喃甲基硫酰基）乙酸（基）乙酸（4）得到拉）得到拉呋替丁。替丁。拉呋替丁拉呋替丁-合成路线二合成路线二EP 05823042-2-氯氯-4-4-（哌啶基（哌啶基-1-1-甲基）吡啶（甲基）吡啶（5 5）在钠氢的）在钠氢的THFTHF溶液中与溶液中与4-4-（四氢吡喃氧基）（四氢吡喃氧基）-2-2（Z Z）-丁烯丁烯-1-1-醇（醇（6 6）缩合得到）缩合得到4-4-（哌啶基（哌啶基-1-1-甲基）甲基）-2-4-2-4-（四氢吡喃氧基）（四氢吡喃氧基）-2-2（Z Z）-丁烯基氧基丁烯基氧基 吡啶吡啶(7)(7)。然后用。然后用4-4-甲基苯磺酸溶液甲基苯磺酸溶液脱保护得到自由的丁醇稀（脱保护得到自由的丁醇稀（8 8），接着（），接着（8 8）在甲苯中甲磺酰氯酰化得到相应的甲）在甲苯中甲磺酰氯酰化得到相应的甲磺酸酰化物（磺酸酰化物（9 9），最后与），最后与2-2-（2-2-呋喃甲基磺基）乙酰胺（呋喃甲基磺基）乙酰胺（1111）（是由）（是由4-4-硝基苯甲硝基苯甲酯（酯（1010）氨化得到）在甲苯中的叔丁醇钾得到拉呋替丁。）氨化得到）在甲苯中的叔丁醇钾得到拉呋替丁。拉呋替丁拉呋替丁-合成路线三合成路线三Chem Pharm Bull 1998,46(4),616 由于由于H H2 2受体拮抗剂的芳环大体含有含有四种不同受体拮抗剂的芳环大体含有含有四种不同的结构，因此他们的芳环合成的原料都不相同，同理的结构，因此他们的芳环合成的原料都不相同，同理氢键键合的极性基团的合成原料和方法也不同。但是氢键键合的极性基团的合成原料和方法也不同。但是他们的柔性链的合成基本上都是用的半胱胺。他们的柔性链的合成基本上都是用的半胱胺。由于替丁类药物出现的时间较早，因此他们的合由于替丁类药物出现的时间较早，因此他们的合成工业较为成熟，基本上符合下面这些原则：成工业较为成熟，基本上符合下面这些原则：化学化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；需用的原材料少且易得，并有足够数量的供应；需用的原材料少且易得，并有足够数量的供应；中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准；准；可在易于控制的条件下进行制备，如安全、无可在易于控制的条件下进行制备，如安全、无毒；毒；设备要求不苛刻；设备要求不苛刻；“三废三废”少并且易于治理；少并且易于治理；操作简便，经分离，纯化易达到药用标准；操作简便，经分离，纯化易达到药用标准；收率收率最佳、成本最低、经济效益最好。最佳、成本最低、经济效益最好。谢谢！谢谢！