第十五章细胞分化ppt课件

第十五章第十五章 细胞分化细胞分化(cell differentiation)第十五章 细胞分化(cell differentiati内容内容第一节第一节 细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念第二节第二节 细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础第三节第三节 细胞分化的影响因素细胞分化的影响因素第四节第四节 细胞分化的医学意义细胞分化的医学意义内容第一节 细胞分化的基本概念第一节第一节 细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念一、细胞分化贯穿于多细胞生物个体发育一、细胞分化贯穿于多细胞生物个体发育的全过程的全过程三、细胞分化具有高度的稳定性三、细胞分化具有高度的稳定性二、细胞分化的方向由细胞决定所选择二、细胞分化的方向由细胞决定所选择 五、细胞分化的时五、细胞分化的时-空性空性六、细胞分化与细胞的分裂状态和速度相六、细胞分化与细胞的分裂状态和速度相 适应适应四、已分化的细胞在特定条件下可发生去四、已分化的细胞在特定条件下可发生去 分化和转分化分化和转分化第一节 细胞分化的基本概念一、细胞分化贯穿于多细胞生物个体发 细胞分化的概念细胞分化的概念：由单个受精卵产生的细胞，由单个受精卵产生的细胞，在在形态结构、生化组成和功能形态结构、生化组成和功能等方面均有明显的差等方面均有明显的差异，形成这种异，形成这种稳定性差异稳定性差异的过程称为细胞分化的过程称为细胞分化(cell differentiation)。细胞分化的概念：由单个受精卵产生的细胞，在细细胞胞分分化化细胞分化一、细胞分化贯穿于多细胞生物一、细胞分化贯穿于多细胞生物个体发育的全过程个体发育的全过程多细胞生物的个体发育过程：多细胞生物的个体发育过程：一一般般包包括括胚胚胎胎发发育育和和胚胚后后发发育育两两个个阶阶段段，前前者者包包括括卵卵裂裂、囊囊胚胚、原原肠肠胚胚等等几几个个基基本本的的发发育育阶阶段段，脊脊椎椎动动物物还还要要经经过过神神经经轴轴胚胚期期以以及及器器官官发发生生等等阶阶段。段。细胞分化的明显改变开始于原肠胚形成之后。细胞分化的明显改变开始于原肠胚形成之后。一、细胞分化贯穿于多细胞生物个体发育的全过程多细胞生物的个 胚胎发生胚胎发生受精受精囊胚囊胚晚期卵裂晚期卵裂早期卵裂早期卵裂 胚胎发生受精囊胚晚期卵裂早期卵裂1.动物胚胎的三胚层代表不同类型细胞的分化去向动物胚胎的三胚层代表不同类型细胞的分化去向 脊椎动物细胞分化示意图脊椎动物细胞分化示意图1.动物胚胎的三胚层代表不同类型细胞的分化去向 脊椎动物细胞2.细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐“缩窄缩窄”全全能能（干干）细细胞胞：在在一一定定条条件件下下，能能够够分分化化发发育育成成为为完完整整个个体体的的细细胞胞，如如哺哺乳乳动动物物桑桑葚葚胚胚的的8细细胞期之前的细胞胞期之前的细胞。多多能能（干干）细细胞胞：在在胚胚胎胎发发育育的的三三胚胚层层形形成成后后，细细胞胞的的分分化化潜潜能能受受到到限限制制，仅仅能能向向本本胚胚层层组组织织和和器官方向分化发育的细胞。器官方向分化发育的细胞。2.细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐“缩窄”全能 经经过过器器官官发发生生，各各种种组组织织细细胞胞的的命命运运最最终终确确定定，呈单能化。呈单能化。细细胞胞分分化化的的一一般般规规律律：在在胚胚胎胎发发育育过过程程中中，细细胞胞逐逐渐渐由由“全全能能”到到“多多能能”，最最后后向向“单单能能”的趋向。的趋向。经过器官发生，各种组织细胞的命运最终确定，呈单能化。全能性细胞核全能性细胞核（totipotent nucleus）：终末分化）：终末分化细胞的细胞核仍然具有全能性。细胞的细胞核仍然具有全能性。证明细胞核全能性的实验证明细胞核全能性的实验核移植实验。核移植实验。3.终末分化细胞的细胞核具有全能性终末分化细胞的细胞核具有全能性 爪蟾核移植实验爪蟾核移植实验 全能性细胞核（totipotent nucle 哺乳动物核移植实验哺乳动物核移植实验“多莉多莉”（Dolly）羊的诞生）羊的诞生 哺乳动物核移植实验“多莉”（Dolly）羊的诞生1.细细胞胞决决定定先先于于细细胞胞分分化化并并制制约约着着分分化化的的方方向向 细细胞胞决决定定(cell determination)：在在个个体体发发育育过过程程中中，细细胞胞在在发发生生可可识识别别的的分分化化特特征征之之前前就就已已经经确确定定了了未未来来的的发发育育命命运运，只只能能向向特特定方向分化的状态。定方向分化的状态。二、细胞分化的方向由细胞决定来选择二、细胞分化的方向由细胞决定来选择原原肠肠期期的的三三胚胚层层形形成成时时，形形成成各各器器官官的的预预定定区区已已经经确确定定，只只能能按按一一定定的的规规律律发发育育分分化成特定的组织、器官和系统化成特定的组织、器官和系统。1.细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方向二、细胞分化的方细胞决定实验示意图细胞决定实验示意图（胚胎移植实验）（胚胎移植实验）细胞决定实验示意图（胚胎移植实验）2.2.细胞决定具有遗传稳定性细胞决定具有遗传稳定性 细细胞胞决决定定表表现现出出遗遗传传稳稳定定性性。典典型型的的例例子子是果蝇成虫盘细胞的移植实验。是果蝇成虫盘细胞的移植实验。2.细胞决定具有遗传稳定性 细胞决定表现出遗果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验在果蝇研究中发现，有时某种培养的成虫盘细在果蝇研究中发现，有时某种培养的成虫盘细胞会出现不按已决定的分化类型发育，而是生胞会出现不按已决定的分化类型发育，而是生长出不是相应的成体结构，发生了长出不是相应的成体结构，发生了转决定。转决定。在果蝇研究中发现，有时某种培养的成虫盘细胞会出现不按已决定的三、已分化的细胞在特定条件下可三、已分化的细胞在特定条件下可发生去分化和转分化发生去分化和转分化1.1.细胞分化具有高度的稳定性细胞分化具有高度的稳定性 细细胞胞分分化化的的稳稳定定性性（stability）：是是指指在在正正常常生生理理条条件件下下，已已经经分分化化为为某某种种特特异异的的、稳稳定定类类型型的的细细胞胞一一般般不不可可能能逆逆转转到到未未分分化化状状态态或或者者成成为其他类型的分化细胞为其他类型的分化细胞。已已分分化化的的终终末末细细胞胞在在形形态态结结构构和和功功能能上上保保持稳定是个体生命活动的基础。持稳定是个体生命活动的基础。三、已分化的细胞在特定条件下可发生去分化和转分化1.细胞分化2.2.已分化的细胞可发生去分化已分化的细胞可发生去分化 去去分分化化的的概概念念：一一般般情情况况下下，细细胞胞分分化化过过程程是是不不可可逆逆的的。然然而而在在某某些些条条件件下下，分分化化了了的的细细胞胞也也不不稳稳定定，其其基基因因活活动动模模式式也也可可发发生生可可逆逆性性的的变变化化，而而又又回回到到未未分分化化状状态态，这这一一变化过程称为变化过程称为去分化去分化(dedifferentiation)。2.已分化的细胞可发生去分化 转转分分化化的的概概念念：在在高高度度分分化化的的动动物物细细胞胞中中还还可可见见到到另另一一种种现现象象，即即从从一一种种分分化化状状态态转转变为另一种分化状态变为另一种分化状态，这种情况称为转分化。，这种情况称为转分化。3.特定条件下已分化的细胞可转分化为另一特定条件下已分化的细胞可转分化为另一种类型细胞种类型细胞 转分化的概念：在高度分化的动物细胞中还可见到另一 必必须须指指出出的的是是，无无论论是是动动物物还还是是植植物物，细细胞胞分分化化的的稳稳定定性性是是普普遍遍存存在在的的，而而分分化化的的可可逆逆性，即发生细胞的性，即发生细胞的转分化或去分化是有条件的转分化或去分化是有条件的。必须指出的是，无论是动物还是植物，细胞分化的稳四、细胞分化的时四、细胞分化的时-空性空性 在个体发育过程中，多细胞生物细胞既有在个体发育过程中，多细胞生物细胞既有时时间上间上的分化，也有的分化，也有空间上空间上的分化。的分化。u一个细胞在一个细胞在不同的发育阶段不同的发育阶段可以有不同的形可以有不同的形态结构和功能，即时间上的分化；态结构和功能，即时间上的分化；u同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空空间位置间位置不同，其不同，其环境环境也不一样，可以有不同也不一样，可以有不同的形态和功能，即空间上的分化。的形态和功能，即空间上的分化。四、细胞分化的时-空性 在个体发育过程中，多细胞生物五、细胞分裂与细胞分化五、细胞分裂与细胞分化 细胞分裂和细胞分化细胞分裂和细胞分化是多细胞生物个体发育是多细胞生物个体发育过程中的两个重要事件，两者之间有密切的过程中的两个重要事件，两者之间有密切的联系联系。u细胞分化细胞分化发生于发生于细胞分裂的细胞分裂的G1期期，当，当G1期很期很短或几乎没有短或几乎没有G1期时，细胞分化减慢。期时，细胞分化减慢。u细胞分裂旺盛时分化变缓细胞分裂旺盛时分化变缓，分化较高时分裂，分化较高时分裂速度减慢速度减慢个体生长发育的一般规律。个体生长发育的一般规律。u通常细胞在通常细胞在增殖（细胞分裂）增殖（细胞分裂）的的基础上基础上进行进行分分化化五、细胞分裂与细胞分化 细胞分裂和细第二节第二节 细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础一、细胞分化的一、细胞分化的本质本质是基因组中不同基是基因组中不同基 因的选择性表达因的选择性表达三、细胞分化的基因表达调控三、细胞分化的基因表达调控主要发生主要发生 在转录水平在转录水平二、小二、小RNARNA通过调控蛋白质基因的表达谱通过调控蛋白质基因的表达谱 来来决定决定细胞分化细胞分化第二节 细胞分化的分子基础一、细胞分化的本质是基因组中不同基一、细胞分化的本质是基因组中不同基一、细胞分化的本质是基因组中不同基因的选择性表达因的选择性表达1.基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律细胞分化过程中一般并不伴有基因组的改变。细胞分化过程中一般并不伴有基因组的改变。多细胞生物个体发育与细胞分化过程中，其基多细胞生物个体发育与细胞分化过程中，其基因组因组DNA并不全部表达，而并不全部表达，而呈现选择性表达呈现选择性表达，它们按照一定的时它们按照一定的时-空顺序，空顺序，在不同细胞和同一在不同细胞和同一细胞的不同发育阶段发生差异表达细胞的不同发育阶段发生差异表达。u细胞分化的本质：细胞分化的本质：基因的选择性表达，一些基基因的选择性表达，一些基因处于活化状态，同时另一些基因被抑制而不因处于活化状态，同时另一些基因被抑制而不活化。活化。一、细胞分化的本质是基因组中不同基因的选择性表达1.基因的u奢侈基因奢侈基因：编码：编码组织细胞特异性蛋白组织细胞特异性蛋白的基因。的基因。u奢侈蛋白奢侈蛋白：由奢侈基因编码，仅存在于特定的分：由奢侈基因编码，仅存在于特定的分化细胞中，化细胞中，赋予分化细胞不同特征的特异性蛋白赋予分化细胞不同特征的特异性蛋白。如：红细胞中的血红蛋白、皮肤表皮细胞中的如：红细胞中的血红蛋白、皮肤表皮细胞中的角蛋白、肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白。角蛋白、肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白。u管家蛋白管家蛋白：由管家基因表达，存在于所有分化由管家基因表达，存在于所有分化类型细胞中，类型细胞中，维持细胞生存所必需的基本蛋白维持细胞生存所必需的基本蛋白，如：细胞骨架蛋白、膜蛋白、染色质的组蛋如：细胞骨架蛋白、膜蛋白、染色质的组蛋白、核糖体蛋白。白、核糖体蛋白。奢侈基因：编码组织细胞特异性蛋白的基因。2.基因组改变是细胞分化的特例基因组改变是细胞分化的特例u基因组丢失：基因组丢失：在马蛔虫发育过程中，只有生殖在马蛔虫发育过程中，只有生殖细胞得到了完整染色体，而体细胞中的染色体细胞得到了完整染色体，而体细胞中的染色体只是部分染色体片段。只是部分染色体片段。哺乳动物（除骆驼外）哺乳动物（除骆驼外）的红细胞以及皮肤、羽毛和毛发的角化细胞则的红细胞以及皮肤、羽毛和毛发的角化细胞则丢失了完整的核丢失了完整的核。u基因组扩增基因组扩增：见于果蝇的腺细胞和见于果蝇的腺细胞和卵巢滤泡细卵巢滤泡细胞胞，染色体多次复制染色体多次复制，形成多倍体和多线体。，形成多倍体和多线体。u基因重排：基因重排：在在B淋巴细胞分化淋巴细胞分化过程中，过程中，DNA通通过体细胞重组过体细胞重组,使使DNA序列中不同部位的部分序列中不同部位的部分基因片段连接在一起，基因片段连接在一起，组成产生抗体组成产生抗体mRNA的的DNA序列序列。2.基因组改变是细胞分化的特例基因组丢失：在马蛔虫发育过程二、胞质中的细胞分化决定因子与传递二、胞质中的细胞分化决定因子与传递 方式影响细胞分化的命运方式影响细胞分化的命运1.母体效应基因产物的极性分布母体效应基因产物的极性分布决定了细胞分化与发育的命运决定了细胞分化与发育的命运 母母体体效效应应基基因因（产产物物：在在卵卵质质中中呈呈极极性性分分布布、在在受受精精后后被被翻翻译译为为在在胚胚胎胎发发育育中中起起重重要要作作用用的的转转录录因因子子和和翻翻译译调调节节蛋蛋白白的的mRNA分分子子，它它们们在在细细胞胞发发育育命命运的决定中起重要作用。运的决定中起重要作用。受精前后受精前后bicoid基因基因mRNA及翻译蛋白的浓度梯度分布及翻译蛋白的浓度梯度分布二、胞质中的细胞分化决定因子与传递 2.胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影响细胞的分化命运响细胞的分化命运 不不对对称称分分裂裂的的概概念念：在在胚胚胎胎早早期期发发育育过过程程中中，细细胞胞质质成成分分是是不不均均质质的的，胞胞质质中中某某些些成成分分的的分分布布有有区区域域性性。当当细细胞胞分分裂裂时时，细细胞胞质质成成分分被被不不均均等等地地分分配配到到子子细细胞胞中中，这这种种不不均均一一性性胞胞质质成成分分可可以以调调控控细细胞胞核基因的表达，在一定程度上决定细胞的早期分化核基因的表达，在一定程度上决定细胞的早期分化。2.胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影响细胞的分化命运不对称分裂的实例：不对称分裂的实例：细胞质中细胞质中numb蛋白的不对称分布能蛋白的不对称分布能够影响果蝇神经细胞的发育够影响果蝇神经细胞的发育不对称分裂的实例：细胞质中numb蛋白的不对称分布能够影响三、细胞分化的基因表达调控主要发三、细胞分化的基因表达调控主要发 生在水平生在水平 1.基因的时序表达基因的时序表达基因表达的时间特异性：基因表达的时间特异性：某一特定基因表达严格某一特定基因表达严格按照一定的时间顺序发生按照一定的时间顺序发生阶段特异性：阶段特异性：从受精卵到组织、器官形成的各个从受精卵到组织、器官形成的各个不同发育阶段，都会不同发育阶段，都会有不同的基因严格按照自己有不同的基因严格按照自己特定的时间顺序开启或关闭特定的时间顺序开启或关闭，表现为分化、发育，表现为分化、发育阶段一致的时间性。阶段一致的时间性。三、细胞分化的基因表达调控主要发 生在水平 1.基个体发育过程中血红蛋白的表达特点：个体发育过程中血红蛋白的表达特点：脊椎动物的血脊椎动物的血红蛋白由红蛋白由2条条-珠蛋白链和珠蛋白链和2条条-珠蛋白链组成，其在珠蛋白链组成，其在个体发育不同时期表达不一样。个体发育不同时期表达不一样。人人珠珠蛋蛋白白基基因因结结构构个体发育过程中血红蛋白的表达特点：脊椎动物的血红蛋白由2条与基因表达的调控区相互作用的与基因表达的调控区相互作用的转录因子转录因子分两大类：分两大类：2.组组织织细细胞胞特特异异性性转转录录因因子子和和活活性性染染色色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达 通通用用转转录录因因子子：为为大大量量基基因因转转录录所所需需要要并并在在许许多多细细胞类型中都存在的因子。胞类型中都存在的因子。组组织织细细胞胞特特异异性性转转录录因因子子：为为特特定定基基因因或或一一系系列列组组织织特特异异性性基基因因所所需需要要，并并在在一一个个或或很很少少的的几几种种细细胞胞类型中存在的因子。类型中存在的因子。通通情情况况下下，细细胞胞特特异异性性的的基基因因表表达达是是由由于于仅仅存存于于那那种种类类型型细细胞胞中中的的组组织织细细胞胞特特异异性性转转录录因因子子与与基基因的调控区相互作用的结果因的调控区相互作用的结果。与基因表达的调控区相互作用的转录因子分两大类：2.组织细胞3.细胞分化过程中基因表达调控的复杂性细胞分化过程中基因表达调控的复杂性（1）一个关键基因调节蛋白的表达能够启一个关键基因调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞的分化动特定谱系细胞的分化(2)一些基因调节蛋白的组合能产生许多类型一些基因调节蛋白的组合能产生许多类型的细胞的细胞(3)染色质成分的共价修饰制约基因的转录染色质成分的共价修饰制约基因的转录(4)同源异形框基因规划机体前后体轴结构的同源异形框基因规划机体前后体轴结构的分化与发育蓝图分化与发育蓝图3.细胞分化过程中基因表达调控的复杂性（1）一个关键基因(1)一个关键基因调节蛋白的表达能够启动特定谱系一个关键基因调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞的分化细胞的分化细胞分化主导基因的概念：细胞分化主导基因的概念：细胞分化中基因活化的一种方式是，作为转录因细胞分化中基因活化的一种方式是，作为转录因子的基因产物本身起子的基因产物本身起正反馈调节蛋白作用正反馈调节蛋白作用。由此。由此维持一系列细胞分化基因的活动只需要激活基因维持一系列细胞分化基因的活动只需要激活基因表达的起始事件，即特异地参与某一特定发育途表达的起始事件，即特异地参与某一特定发育途径的起始基因。径的起始基因。该基因一旦打开，它就维持在活化状态，表现为该基因一旦打开，它就维持在活化状态，表现为能充分的诱导细胞沿着某一分化途径进行，从而能充分的诱导细胞沿着某一分化途径进行，从而导致特定谱系细胞的发育。具有这种导致特定谱系细胞的发育。具有这种正反馈作用正反馈作用的起始基因通常称为细胞分化主导基因的起始基因通常称为细胞分化主导基因。(1)一个关键基因调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞的分例如，在哺乳动物的成肌细胞向肌细胞分化过程中，例如，在哺乳动物的成肌细胞向肌细胞分化过程中，myoD基因起重要作用。基因起重要作用。脊椎动物骨骼肌细胞分化机制脊椎动物骨骼肌细胞分化机制 例如，在哺乳动物的成肌细胞向肌细胞分化过程中，myoD基因起(3)染色质成分的共价修饰制约基因的转录染色质成分的共价修饰制约基因的转录染色质成分的共价修饰包括：染色质成分的共价修饰包括：DNA的甲基化；的甲基化；组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化。糖基化和羰基化。DNA和组蛋白的修饰都会引起染色质结构和基和组蛋白的修饰都会引起染色质结构和基因转录活性的变化。染色质成分的共价修饰在因转录活性的变化。染色质成分的共价修饰在基因转录调控上的作用是可遗传的。基因转录调控上的作用是可遗传的。(2)一些基因调节蛋白的组合能产生许多类型一些基因调节蛋白的组合能产生许多类型的细胞的细胞(3)染色质成分的共价修饰制约基因的转录染色质成分的共价 在甲基转移酶催化下，在甲基转移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可分子中的胞嘧啶可转变成转变成5-甲基胞嘧啶，这称为甲基胞嘧啶，这称为DNA甲基化。甲基化。作用：作用：DNA的甲基化位点阻碍转录因子结合，的甲基化位点阻碍转录因子结合，甲基化程度越高，甲基化程度越高，DNA转录活性越低。转录活性越低。DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达 DNA甲基化甲基化概念概念 在甲基转移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可转u组蛋白乙酰化：组蛋白乙酰化：在组蛋白乙酰基转移酶作用下，在组蛋白乙酰基转移酶作用下，于组蛋白于组蛋白N-端尾部的赖氨酸加上乙酰基。端尾部的赖氨酸加上乙酰基。u乙酰化的作用：乙酰化的作用：在大多数情况下，在大多数情况下，组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化有利于基因转录有利于基因转录。低乙酰化的组蛋白通常位于非。低乙酰化的组蛋白通常位于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。转录活性的常染色质区域或异染色质区域。组蛋白的乙酰化和去乙酰化影响转录因组蛋白的乙酰化和去乙酰化影响转录因子与子与DNA的结合的结合组蛋白乙酰化：在组蛋白乙酰基转移酶作用下，于组蛋白N-端尾部四、小四、小RNA在细胞分化中的作用在细胞分化中的作用 小小RNA:是长度约在是长度约在2030个核苷酸的个核苷酸的非编码非编码RNA.u微小微小RNA(microRNA,miRNA):前体为前体为7090nt，由具有由具有核糖核酸酶性质的核糖核酸酶性质的Drosha和和Dicer酶加工而酶加工而成成。u小干扰小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA）：）：来来源于外源性的长双链源于外源性的长双链RNA，是，是Dicer酶解产物。酶解产物。u小小RNA是在研究秀丽隐杆线虫（是在研究秀丽隐杆线虫（C.elegan）细胞）细胞命运的时间控制过程中被发现的；命运的时间控制过程中被发现的；u广泛地存在于哺乳动物，具有高度的保守性，广泛地存在于哺乳动物，具有高度的保守性，通通过与靶基因过与靶基因mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或互补结合而抑制蛋白质合成或促使靶基因促使靶基因mRNA降解降解。四、小RNA在细胞分化中的作用 小RNA:是长度约在203第三节第三节 细胞分化的影响因素细胞分化的影响因素一、胚胎细胞间相互作用协调细胞分化 的方向二、激素是不相邻的远距离的细胞间相 互作用的分化调节因子三、细胞分化的方向可因环境因素的影 响而改变第三节 细胞分化的影响因素一、胚胎细胞间相互作用协调细胞分胚胚胎胎诱导：胚胚胎胎发发育育过过程程中中，一一部部分分细细胞胞对对邻邻近近细细胞胞产产生生影影响响并并决决定定其其分分化化方方向向的的现现象象，称称为为诱诱导导或或胚胚胎诱导。胎诱导。胚胚胎胎诱导的的特特点点：胚胚胎胎细细胞胞间间的的相相互互诱诱导导作作用用是是有有层层次次的的。在在三三个个胚胚层层中中，中中胚胚层层首首先先独独立立分分化化，该该过过程程对对相相邻邻胚胚层层有有很很强强的的分分化化诱诱导导作作用用，促促进进内内胚胚层层、外胚层各自向相应的组织器官分化。外胚层各自向相应的组织器官分化。一、一、胚胎细胞间相互作胚胎细胞间相互作用协调细胞分化用协调细胞分化 的方向的方向1.胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎诱导胚胎诱导胚胎诱导：胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产生影响并决定 胚胚胎胎诱导的的分分子子基基础：胚胚胎胎诱诱导导是是通通过过诱诱导导组组织织释释放放的的各各种种旁旁分分泌泌因因子子（paracrine factor）实实现现的的。这这些些旁旁分分泌泌因因子子以以诱诱导导组组织织为为中中心心形形成成由由近近及及远远的的浓浓度度梯梯度度，它它们们与与反反应应组组织织细细胞胞表表面面的的受受体体结结合合，将将信信号号传传递递至至细细胞胞内内，通通过过调调节节反反应应组组织织细细胞胞的基因表达而诱导其发育和分化。的基因表达而诱导其发育和分化。胚胎诱导的分子基础：胚胎诱导是通过诱导组织释放常见的旁分泌因子及其信号转导通路常见的旁分泌因子及其信号转导通路信号通路配体家族受体家族细胞外抑制或调节因子受体酪氨酸激酶EGFFGF（Branchless）ephrinsEGF受体FGF受体（Breathless）Eph受体ArgosTGF-超家族TGF-BMP（Dpp）NodalTGF-受体BMP受体chordin(Sog),nogginWntWnt(Wingless)FrizzledDickkopf,CerberusHedgehogHedgehogPatched,SmoothenedNotchDeltaNotchFringe常见的旁分泌因子及其信号转导通路信号通路配体家族受体家族细胞2.胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的抑制抑制效应效应抑抑制制：是是指指在在胚胚胎胎发育育中中已已分分化化的的细胞胞抑抑制制邻近近细胞胞进行相同分化而行相同分化而产生的生的负反反馈调节作用作用。2.胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的抑制效应抑制：是指二、二、激素激素是不相邻的远距离的细胞间是不相邻的远距离的细胞间相互作用的分化调节因子相互作用的分化调节因子激激素素是是远远距距离离细细胞胞间间相相互互作作用用的的分分化化调调节节因因子子，是是个体发育晚期的细胞分化调控方式。个体发育晚期的细胞分化调控方式。二、激素是不相邻的远距离的细胞间相互作用的分化调节因子激素三、细胞分化的方向可因三、细胞分化的方向可因环境因素环境因素的的 影响而改变影响而改变细胞分化的方向可因环境影响而改变。细胞分化的方向可因环境影响而改变。目目前前已已了了解解到到，物物理理的的、化化学学的的和和生生物物性性因因素素均均可可对对细胞的分化与发育产生重要影响。细胞的分化与发育产生重要影响。两栖类动物受精卵的背两栖类动物受精卵的背-腹轴决定，与重力有关；腹轴决定，与重力有关；在在低低等等脊脊椎椎动动物物，性性别别决决定定与与分分化化受受环环境境因因素素的影响较大，如温度。的影响较大，如温度。哺哺乳乳类类动动物物（包包括括人人类类）B淋淋巴巴细细胞胞的的分分化化与与发发育则依赖于外来性抗原的刺激。育则依赖于外来性抗原的刺激。三、细胞分化的方向可因环境因素的细胞分化的方向可因环境影响而第四节第四节 细胞分化的医学意义细胞分化的医学意义一、一、细胞分化与肿瘤发生密切相关细胞分化与肿瘤发生密切相关二、细胞分化与再生过程密切相关二、细胞分化与再生过程密切相关第四节 细胞分化的医学意义一、细胞分化与肿瘤发生密切相关一、细胞分化与肿瘤发生密切相关一、细胞分化与肿瘤发生密切相关1.1.肿瘤细胞是异常分化的细胞肿瘤细胞是异常分化的细胞细胞分化观点认为细胞分化观点认为分化障碍分化障碍是肿瘤细胞的一个重是肿瘤细胞的一个重要生物学特性。要生物学特性。肿瘤是由于肿瘤是由于正常基因功能受控于错误的表达程序正常基因功能受控于错误的表达程序所致。所致。恶性肿瘤恶性肿瘤是是细胞分化和胚胎发育细胞分化和胚胎发育过程中的一种过程中的一种异异常表现。常表现。肿瘤细胞主要表现出肿瘤细胞主要表现出低分化低分化和和高增殖高增殖的特征。的特征。（一）肿瘤是细胞分化的异常表现（一）肿瘤是细胞分化的异常表现一、细胞分化与肿瘤发生密切相关1.肿瘤细胞是异常分化的细胞细2.肿瘤细胞是肿瘤细胞是丧失接触性抑制的丧失接触性抑制的“永生永生”细胞细胞u一般情况下，一般情况下，体外培养体外培养的大部分正常细胞需要粘的大部分正常细胞需要粘附于固定的表面进行生长（依赖锚泊），增殖的附于固定的表面进行生长（依赖锚泊），增殖的细胞达到一定密度，汇合成细胞达到一定密度，汇合成单层以后即停止分裂单层以后即停止分裂，此过程称为此过程称为接触抑制或密度依赖性抑制接触抑制或密度依赖性抑制。u肿瘤细胞和转化细胞缺乏这种生长限制，不需要肿瘤细胞和转化细胞缺乏这种生长限制，不需要依附于固定表面，不受密度限制，可持续分裂，依附于固定表面，不受密度限制，可持续分裂，达到很高密度而出现堆积生长达到很高密度而出现堆积生长，形成，形成高出单层细高出单层细胞的细胞灶。胞的细胞灶。2.肿瘤细胞是丧失接触性抑制的“永生”细胞一般情况下，体外培肝癌HepG2细胞株肝癌HepG2细胞株（二）肿瘤细胞可能起源于一些未分化（二）肿瘤细胞可能起源于一些未分化 或微分化的干细胞或微分化的干细胞 肿瘤瘤细胞群体大致可分胞群体大致可分为四种四种类型：型：干干细细胞胞：是是肿肿瘤瘤细细胞胞群群体体的的起起源源，具具有有无无限限分分裂裂增增殖及自我更新能力，维持整个群体的更新和生长；殖及自我更新能力，维持整个群体的更新和生长；过过渡渡细细胞胞：它它由由干干细细胞胞分分化化而而来来，具具备备有有限限分分裂裂增增殖能力，但丧失自我更新特征；殖能力，但丧失自我更新特征；终终末末细细胞胞：是是分分化化成成熟熟细细胞胞，已已彻彻底底丧丧失失分分裂裂增增殖殖能力；能力；G0期期细细胞胞：是是细细胞胞群群体体中中的的后后备备细细胞胞，有有增增殖殖潜潜能能但不分裂，在一定条件下可以更新进入增殖周期。但不分裂，在一定条件下可以更新进入增殖周期。大量证据表明，大量证据表明，肿瘤起源于一些未分化或微分化的干肿瘤起源于一些未分化或微分化的干细胞细胞，是由于组织更新时所产生的分化异常所致。，是由于组织更新时所产生的分化异常所致。（二）肿瘤细胞可能起源于一些未分化 （三）肿瘤细胞可被诱导分化为成熟细胞（三）肿瘤细胞可被诱导分化为成熟细胞 肿瘤细胞可以在高浓度的分化信号诱导下，增殖肿瘤细胞可以在高浓度的分化信号诱导下，增殖减慢，分化加强，走向正常的终末分化。这种诱导减慢，分化加强，走向正常的终末分化。这种诱导分化信号分子称为分化信号分子称为分化诱导剂分化诱导剂。分化诱导剂对肿瘤的这种促分化作用，称为分化诱分化诱导剂对肿瘤的这种促分化作用，称为分化诱导作用。导作用。如：可利用如：可利用维甲酸维甲酸对肿瘤细胞的诱导分化作用治疗对肿瘤细胞的诱导分化作用治疗人急性早幼粒细胞白血病人急性早幼粒细胞白血病。（三）肿瘤细胞可被诱导分化为成熟细胞 肿瘤细胞可以在再生再生现象：象：一些发育成熟的成年动物个体有再生现象，一些发育成熟的成年动物个体有再生现象，表现为表现为动物的整体或器官受外界因素作用发生创伤而部分丢动物的整体或器官受外界因素作用发生创伤而部分丢失时失时，在剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形，在剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形态结构和功能上相同的组织或器官的过程。态结构和功能上相同的组织或器官的过程。机体在机体在正常生理条件下正常生理条件下由组织特异性成体干细胞完由组织特异性成体干细胞完成的组织或细胞的更新，如成的组织或细胞的更新，如血细胞的更新、上皮细胞血细胞的更新、上皮细胞的脱落和置换的脱落和置换等，虽然与再生相似，但性质上有所不等，虽然与再生相似，但性质上有所不同。同。二、细胞分化与再生过程密切相关二、细胞分化与再生过程密切相关再生现象：二、细胞分化与再生过程密切相关（一）多潜能未分化细胞的再发育是（一）多潜能未分化细胞的再发育是 再生的一般规律再生的一般规律再生的本再生的本质：是成体动物为是成体动物为修复缺失组织器官修复缺失组织器官的发的发育再活化，是育再活化，是多潜能未分化细胞的再发育多潜能未分化细胞的再发育。再生的方式：再生的方式：微变态再生：微变态再生：是两栖类动物再生肢体的主要方式是两栖类动物再生肢体的主要方式变形再生变形再生：见于水螅的再生：见于水螅的再生补偿性再生：补偿性再生：是哺乳动物肝脏再生的方式是哺乳动物肝脏再生的方式（一）多潜能未分化细胞的再发育是 再再生的过程：再生的过程：人们在人们在两栖类有尾动物蝾螈的肢体两栖类有尾动物蝾螈的肢体再再生上进行了较为深入的研究。生上进行了较为深入的研究。蝾螈肢体的再生主要包括以下几个螈肢体的再生主要包括以下几个过程：程：顶端外胚层帽和去分化再生胚芽的形成顶端外胚层帽和去分化再生胚芽的形成胚芽细胞的增生和再分化胚芽细胞的增生和再分化再生胚芽的模式形成再生胚芽的模式形成再生的过程：人们在两栖类有尾动物蝾螈的肢体再生上进行了较为深蝾螈肢体的切除再生蝾螈肢体的切除再生蝾螈肢体的切除再生找出激活曾经是人体器官形成的发育程序的方法：找出激活曾经是人体器官形成的发育程序的方法：其中一种方法是寻找相对其中一种方法是寻找相对未分化的多潜能干细胞未分化的多潜能干细胞。另另外外一一种种方方法法是是寻寻找找能能够够允允许许这这些些细细胞胞开开始始形形成成特定组织细胞特定组织细胞的环境的环境。（二）从对再生机制的认识到再生医学（二）从对再生机制的认识到再生医学找出激活曾经是人体器官形成的发育程序的方法：（二）从对再生机思考题思考题1.什么是细胞转分化、去分化什么是细胞转分化、去分化?2.细胞决定的概念及其与细胞分化的关系细胞决定的概念及其与细胞分化的关系?3.染色质共价修饰的机制及其与细胞分化的关系染色质共价修饰的机制及其与细胞分化的关系?4.小小RNA在细胞分化中的作用在细胞分化中的作用?5.细胞分化的影响因素细胞分化的影响因素?6.如何从细胞分化角度理解肿瘤的发生如何从细胞分化角度理解肿瘤的发生?7.再生的机制和医学意义再生的机制和医学意义?思考题1.什么是细胞转分化、去分化?推荐阅读资料推荐阅读资料1桂建芳,易梅生.发育生物学.北京：科学出版社，20022.Gilbert SF.Developmental Biology,Eighth edition.Massachusetts:Sinauer Associates,Inc.,Publishers,20063.Wolpert L.,et al.Principles of Development.London:Oxford University Press,20074.Alberts B,Johnson A,Lewis J,et al.Molecular biology of the cell.5th ed.New York,Garland 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