克唑替尼的作用机制和临床前数据课件

克唑替尼的作用机制和临床前数据克唑替尼的作用机制和临床前数据返回目录返回目录本文由医学百事通志愿者医师提供医学百事通免费健康咨询：http:/克唑替尼的作用机制和临床前数据返回目录本文由医学百事通志愿者克唑替尼克唑替尼:概述概述名称名称:PF-02341066通用名通用名:克唑替尼克唑替尼商品名商品名:XALKORITM化学式化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制作用机制:竞争性竞争性ATP 抑制抑制剂剂主要靶点主要靶点:ALK、c-Met、ROS2011年年8月月26日美国日美国FDA批批准用于准用于ALK阳性非小细胞肺癌阳性非小细胞肺癌克唑替尼在克唑替尼在ALK ATP结合部位结合部位Pfizer,data on file克唑替尼:概述克唑替尼在ALK ATP结合部位Pfizer克唑替尼的作用机制克唑替尼的作用机制配体配体ALK受体受体细胞外细胞内正常正常ALK 信号信号细胞外永久扩增和凋亡抑制永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白融合蛋白病理性病理性ALK信号信号克唑替尼克唑替尼作用模式作用模式 配体与配体与ALK结合后，结合后，扩增和存活扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?Midkine?克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK 信号IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK激酶激酶IC50(nM)均值均值选择比选择比C-Met8ALK202XROS607XRON29834X18922XAxl29434X32237XTie-244852XTrk A58067XTrk B39946XAbl1,159166XIRK2,887334XLck2,741283XSky10,0001,000XVEGFR210,0001,000XPDGFR10,0001,000XPfizer,data on fileIC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK激酶IC50(克唑替尼克唑替尼:对对EML4-ALK 细胞疗效的临床前证据细胞疗效的临床前证据0.00010.010.1110克唑替尼克唑替尼:对对H3122 细胞生长抑制和凋亡诱导细胞生长抑制和凋亡诱导克唑替尼浓度克唑替尼浓度(mM)12510075502502550%controlIC50=96 nMCaspase-3 激活激活未治疗未治疗50 nM 克唑替尼克唑替尼500 nM 克唑替尼克唑替尼细胞细胞死亡死亡Pfizer,data on file克唑替尼:对EML4-ALK 细胞疗效的临床前证据0.00NCI-H441 MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小使用克唑替尼后肿瘤缩小01020304050600100200300400500600对照PF-02341066 15 mg/kg/dayPF-02341066 50 mg/kg/day研究天数（肿瘤在第研究天数（肿瘤在第0天植入天植入)Zou et al.,Cancer Res 2007;67:4408-4417NCI-H441 MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼临床前药代动力学小结克唑替尼临床前药代动力学小结大鼠大鼠狗狗猴猴CLblood,mL/min/kg357.918提取率(ER)0.500.200.41Vss,L/kg241213Foral,%636644fu,blood0.0310.0340.036人体人体 体外体外CL肝细胞,mL/min/kg5.0(ER 0.25)CL微粒体,mL/min/kg9.4(ER 0.47)fu,blood0.081CL=清除;Vss=稳态分布容积 Foral=口服生物利用度;fu=血浆游离分数Pfizer,data on file克唑替尼临床前药代动力学小结大鼠狗猴CLblood,mL/048121620 2401002002503003504001505028 32120克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降，波振幅起始下降，2小时后恢复正常小时后恢复正常PR=光感受器层;ONL=外核层OPL=外网织层;INL=内核层IPL=内网织层;GL=神经节细胞层ALK IHC视网膜染色*P0.05*P0.01*P0.001在黑暗中时间(min)对照，4周 n=8克唑替尼 4周 n=7对照，2wk n=8克唑替尼 2wk n=8Matsumoto et al.,AACR 2011;Abs#4385048121620240100200250300350400克唑替尼克唑替尼:I期药代动力学数据期药代动力学数据返回目录返回目录克唑替尼:I期药代动力学数据返回目录克唑替尼首个临床研究设计克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE 1001)BID=一天一天2次次;MTD=最大可耐受剂量最大可耐受剂量;QD=一天一天1次次;RP2D=建议建议II期剂量期剂量Cohort 1(n=3)50 mg QD第第2部分部分:分子富集研究分子富集研究(n=250)第第1部分部分:剂量递增剂量递增(n=37)Cohort 2(n=4)100 mg QDCohort 3(n=8)200 mg QDCohort 4(n=7)200 mg BIDCohort 5(n=6)300 mg BIDCohort 6(n=9)250 mg BIDMTD/RP2D250 mg BID PO1 DLT:G3 ALT2 DLTs:G3 疲劳疲劳克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE 1001)BIDI期药代动力学数据期药代动力学数据:PROFILE 1001和和PK研究研究药代动力学药代动力学Cmax4-6 小时T1/242 小时食物效应食物效应小(可与或不与食物同食)生物利用度生物利用度43%代谢代谢CYP3A4/5排泄排泄53%粪便2.3%尿液药物相互作用药物相互作用与与CYP3A底物同服底物同服克唑替尼是一种中等 CYP3A4抑制剂。(在咪达唑仑 AUC中升高3.7倍)可能需要对CYP3A 底物的药物进行剂量调整；避免使用治疗指数窄的药物与与CYP3A抑制剂同服抑制剂同服与酮康唑同服：在AUC中升高3.2倍，在克唑替尼单剂量应用Cmax升高1.4倍避免与强效CYP3A抑制剂同服与与CYP3A诱导剂同服诱导剂同服与利福平同服：AUC降低82%，在克唑替尼单剂量应用Cmax降低69%避免与强效CYP3A诱导剂同服XALKORI 包装说明书包装说明书Tan 等，编写稿等，编写稿I期药代动力学数据:PROFILE 1001和PK研究药代克唑替尼克唑替尼250 mg BID重复用药后的波谷浓度重复用药后的波谷浓度Ceff=有效浓度有效浓度MedianTarget Ceff(ALK)Target Ceff(c-MET)0406020120801002004006008001.0000时间(天)Tan et al.,ASCO 2011;Abs#e13065克唑替尼250 mg BID重复用药后的波谷浓度Ceff=亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度 Ou et al.,4th Asia Pacific Lung Cancer Conference(APLCC),Seoul,Korea,2010亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度 Ou et al.,克唑替尼克唑替尼:II期疗效、安全性和生活质量数据期疗效、安全性和生活质量数据PROFILE 1001 PROFILE 1005返回目录返回目录克唑替尼:II期疗效、安全性和生活质量数据返回目录克唑替尼首个临床研究设计克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE 1001)BID=一天一天2次次;MTD=最大可耐受剂量最大可耐受剂量;QD=一天一天1次次;RP2D=建议建议II期剂量期剂量Cohort 1(n=3)50 mg QD第第2部分部分:分子富集研究分子富集研究(n=250)第第1部分部分:剂量递增剂量递增(n=37)Cohort 2(n=4)100 mg QDCohort 3(n=8)200 mg QDCohort 4(n=7)200 mg BIDCohort 5(n=6)300 mg BIDCohort 6(n=9)250 mg BIDMTD/RP2D250 mg BID PO1 DLT:G3 ALT2 DLTs:G3 疲劳疲劳克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE 1001)BIDPROFILE 1005:研究设计研究设计N=400(已计划已计划)克唑替尼克唑替尼 250 mg 口服，一日两次连续服用关键入组标关键入组标准准:中心实验室确认ALK+非小细胞肺癌 ECOG PS:03之前接受过至少一个化疗方案稳定/可控制的脑转移不符合III期研究(PROFILE 1007)要求主要终点主要终点:ORR、安全性、耐受性、安全性、耐受性次要终点次要终点:OS,TTR,DR,DCR,PK,生物标记物生物标记物,PRO/HR生活质量生活质量(EORTC QLQ30-C30 和和 LC-13)治疗治疗Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05PROFILE 1005:研究设计N=400(已计划)PROFILE 10011N=119PROFILE 10052N=136 年龄，岁中位数范围51(2179)52(2982)性别，%男/女50/5047/53种族，%白种人/亚洲人/其他62/29/963/32/5吸烟状态，%从未吸烟者以前/现在吸烟者7227/16829/4 组织学，%腺癌其他973964ECOG PS，%012345313275418先前接受的系统治疗，%(晚期/转移疾病)0123413302014220729 3134临床和人口学特征临床和人口学特征1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05PROFILE 10011N=119PROFILE 100PROFILE 10011N=116PROFILE 10052N=133最佳总疗效最佳总疗效 完全缓解完全缓解 21 部分缓解部分缓解6967 疾病稳定疾病稳定3145 疾病进展疾病进展 610 其他其他810客观缓解客观缓解(CR+PR)率率 61%(95%CI:52%,70%)51%(95%CI:42%,60%)缓解持续时间缓解持续时间348.1周周(中位数中位数)41.9周周(中位数中位数)治疗持续时间（中位数）治疗持续时间（中位数）32周周22周周 中位中位PFS10.0周周(95%CI:8.2,14.7)未成熟未成熟PROFILE 1001 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.0版的评估，ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PROFILE 1005 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.1版的评估，ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。包括“不确定的”和“提前死亡的”。疗效强且具有持续性疗效强且具有持续性1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.053.XALKORI Package InsertPROFILE 10011N=116PROFILE 100肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况Median time to response:8 wkPROFILE 10052PROFILE 10011%相比基线的增减%相比基线的增减1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05肿瘤缓解情况Median time to response:-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR编号4192123252728343637384243444550515556575859616263646668727576缓解率(%)+1222262831333340434344495050505757646567707173747475767887100 100治疗持续(周)71513402053+51+40+15+2740+40+2112+49+27+16+16+22 40+53+84+79+31+48+36+3959+17+79+57+吸烟(吸烟年数)000050010950530690035300000510000ALK FISH+EML4ALK 断点6U18UU131313U6U13UU1362013UU13136b6131361313ALK表达2+2+2+2+1+1+1+2+2+3+1+2+3+3+1+2+2+2+3+1+2+2+2+2+2+EML4ALKEML4ALK 断点的分子分析断点的分子分析断点的分子分析断点的分子分析:PROFILE 1001(N=31)PROFILE 1001(N=31)相比基线的变化(%)在在20/29可分析样本中以可分析样本中以RT-PCR 法确认法确认EML4为融合部分。为融合部分。在在25/25可分析样本中以可分析样本中以IHC方法方法 检测出检测出ALK蛋白。蛋白。Kwak et al.New Engl J Med.2010;363:169303-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR编客观缓解率客观缓解率患者分组患者分组PROFILE 10011N=116%(n/N)PROFILE 10052N=133%(n/N)年龄65 岁65 岁60(60/100)69(11/16)50(58/115)56(10/18)性别男性女性61(36/59)61(35/57)44(28/64)58(40/69)ECOG PS01254(21/39)63(39/62)79(11/15)56(20/36)53(38/72)40(10/25)之前接受过的系统治疗数(转移性疾病)0123480(12/15)57(16/28)62(13/21)59(13/22)57(17/30)NA44(7/16)58(23/40)55(21/38)44(17/39)种族亚洲人非亚洲人82(28/34)52(43/82)62(26/42)46(42/91)患者特征患者特征1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05客观缓解率患者分组PROFILE 10011PROFILE PROFILE 1001中无进展生存期中无进展生存期 PFS(N=119)Censored95%Hall-Wellner Band1.00.80.60.40.20存活分布函数存活分布函数05101520月月119732981n 风险风险Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#2501Median PFS=10.0 months(95%CI:8.2,14.7)50 events(42%;40 PD events)69 patients(58%)censored,59/69(86%)in follow-up for PFSPROFILE 1001中无进展生存期 PFSCensore肿瘤缓解患者的代表性肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果结果Kwak et al.New Engl J Med.2010;363:169303基线2个疗程后患者以前接受过左下肺叶切除肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果Kwak et al.迅速缓解的可能性迅速缓解的可能性病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解天后出现明显缓解Camidge et al.,ESMO 2010;Abs#366PDSource:Dr SI Ou迅速缓解的可能性病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机III期研究中很难确期研究中很难确定克唑替尼定克唑替尼 对总生存的影响对总生存的影响由于缺乏随机数据，确定生存获益需要未使用克唑替尼的由于缺乏随机数据，确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳阳性患者作为对照性患者作为对照Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活阳性非小细胞肺癌患者的存活同时也与同时也与ALK阴性，阴性，EGFR wt非小细胞肺癌患者进行了比较非小细胞肺癌患者进行了比较克唑替尼对克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌阳性非小细胞肺癌发展的影响发展的影响Adapted from Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机III期研究中很难确克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性阳性非小细胞肺癌患者的存活比较非小细胞肺癌患者的存活比较ALK 克唑替尼ALK阳性克唑替尼治疗N=82美国/澳大利亚N=562/3线N=30ALK 对照美国/澳大利亚N=36二线N=23从未/少量吸烟者腺癌N=21ALK阳性不用克唑替尼WT/WT对照US(MGH)N=253二线N=125从未/少量吸烟者腺癌N=48ALK阴性EGFR野生型从未/少量吸烟者腺癌N=28Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌00%20%40%60%80%100%总生存期总生存期(年)1234 ALK 克唑替尼(n=30)ALK 对照(n=23)存活中位数,月 NR 6 1年存活率,%70 44 WT/WT 对照(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%55 12 32HR=0.49,p=0.02Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性阳性非小细胞肺癌患者的存活比较非小细胞肺癌患者的存活比较00%20%40%60%80%100%总生存期(年)1234最常见的治疗相关不良事件最常见的治疗相关不良事件PROFILE 1001(N=119)1PROFILE 1005(N=136)2不良事件不良事件所有级别所有级别,n(%)所有级别所有级别,n(%)视觉异常74(62)80(59)恶心58(49)78(57)腹泻51(43)58(43)呕吐42(35)59(43)水肿33(28)39(29)便秘32(27)37(27)食欲下降20(17)30(22)疲劳17(14)37(27)在研究的一组中有20%的患者出现不良事件1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05最常见的治疗相关不良事件PROFILE 1001(N=11治疗相关的不良事件治疗相关的不良事件PROFILE 1001/1005(N=255)1不良事件不良事件所有级别所有级别 级级眼部疾病眼部疾病视觉异常2159(62%)0肠胃道疾病肠胃道疾病恶心腹泻呕吐便秘食管疾病3腹痛4口炎5136(53%)109(43%)101(40%)69(27%)29(11%)20(8%)15(6%)0001(1%)001(1%)全身疾病全身疾病水肿6疲劳胸痛/不适7发烧72(28%)51(20%)3(1%)2(1%)04(2%)001.研究1005采用 CTCAE v4.0，研究1001采用 CTCAE v3.02.包括复视、闪光幻觉、畏光、视线模糊、视野缺损、视觉缺陷、玻璃体浮游物、视觉亮度和视锐度降低3.包括消化不良、吞咽困难、腹上部不适/疼痛/烧痛、食道炎、食管闭塞/疼痛/痉挛/溃疡、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎4.包括腹部不适、腹痛、上腹痛和腹部压痛 5.包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜发炎、口咽痛/不适、口腔痛和口腔炎6.包括水肿、局限性水肿和外周水肿7.包括胸痛、胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛XALKORI Package Insert治疗相关的不良事件不良事件所有级别 级眼部疾病肠胃道疾病全治疗相关的不良事件治疗相关的不良事件PROFILE 1001/1005(N=255)(续续)不良事件不良事件所有级别所有级别 级级感染感染上呼吸道感染84(2%)0实验室检查实验室检查丙氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高34(13%)24(9%)14(5%)5(2%)代谢和营养代谢和营养食欲下降49(19%)0肌肉骨骼肌肉骨骼关节痛背痛4(2%)2(1%)00神经系统疾病神经系统疾病眩晕9神经病10头痛味觉障碍42(16%)34(13%)10(4%)30(12%)01(1%)008.包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染9.包括平衡障碍、眩晕和晕厥晕厥先兆10.包括灼烧感、感觉迟钝、感觉过敏,感觉迟钝,神经痛、感觉异常、周围神经病、外周运动神经病和外周感官神经病XALKORI Package Insert治疗相关的不良事件不良事件所有级别 级感染实验室检查代谢和治疗相关的不良事件治疗相关的不良事件PROFILE 1001/1005(N=255)(续续)不良事件不良事件所有级别所有级别 级级精神疾病精神疾病失眠8(3%)0呼吸疾病呼吸疾病呼吸困难咳嗽5(2%)9(4%)3(1%)0皮肤疾病皮肤疾病皮疹25(10%)0XALKORI Package Insert治疗相关的不良事件不良事件所有级别 级精神疾病呼吸疾病皮肤克唑替尼的视觉异常克唑替尼的视觉异常在较暗光线下，边缘视野可见光的在较暗光线下，边缘视野可见光的“拖拖尾尾”在较暗光线下，视野边缘出现在较暗光线下，视野边缘出现影象暂留影象暂留 与客观存在光源无关的闪光与客观存在光源无关的闪光强对比图像强对比图像 翻动对准翻动对准Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#2501克唑替尼的视觉异常Camidge et al.,ASCO PROFILE 1005视觉症状评估问卷视觉症状评估问卷(VSAQ)结果结果结果来自于结果来自于57名已完成基线评估以及至少名已完成基线评估以及至少1次基线后评估的患者次基线后评估的患者57患者中约患者中约50-56%报告在第报告在第2、3 或或4疗程出现视觉异常疗程出现视觉异常通常是在早上(直到中午)和/或傍晚（4点后）持续时间 30 秒或30秒到1分钟大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变化（暗或亮光）的情况化（暗或亮光）的情况大约大约50-60%的患者报告日常生活的患者报告日常生活(ADLs)未受影响未受影响Pfizer,data on filePROFILE 1005结果来自于57名已完成基线评估以及至复杂性肾囊肿复杂性肾囊肿截至截至2011年年6月，共报告月，共报告5例复杂性囊肿例复杂性囊肿最初是在开始克唑替尼治疗后最初是在开始克唑替尼治疗后2-6个月的定期放射学监测中观察到的个月的定期放射学监测中观察到的均未发现尿常规异常、肾损伤或肾肿瘤均未发现尿常规异常、肾损伤或肾肿瘤复杂性肾囊肿截至2011年6月，共报告5例复杂性囊肿其他相关不良事件其他相关不良事件不良事件不良事件发生率发生率评价评价肺炎肺炎1.6%与其他TKIs一致QTc 延长延长在308名患者中1.3%观察到QTcF 增至 500 ms在289名患者中3.5%观察到QTcF 从基线增加60 msec可能需要对某些患者进行监测、剂量调整或停药肝酶升高肝酶升高4-7%G3/4 ALT 升高一般无症状，并可在剂量中断时逆转XALKORI Package Insert其他相关不良事件不良事件发生率评价肺炎1.6%与其他TKIs剂量方案剂量方案XALKORI 包装说明书包装说明书CTCAEb 等级等级XALKORI剂量剂量血液毒性血液毒性a级别3暂停，直到恢复到级别2，然后重新恢复到相同剂量级别4暂停，直到恢复到级别2，然后重新恢复200mg，BIDC非血液毒性非血液毒性级别3或4 ALT或 AST 升高，总胆红素级别1暂停，直到恢复到级别1或基线，然后重新恢复200mg，BIDd级别2、3或4 ALT，或AST升高，总胆红素级别2、3或4升高（无胆汁郁积或溶血）永久停药任何级别的肺炎e永久停药级别3 QTc 延长暂停，直到恢复到级别1，然后重新恢复200mg，BIDd级别4 QTc 延长永久停药a 除淋巴细胞减少（除非与临床事件相关，如机会性感染）b NCI不良事件通用术语标准 C 如果复发，暂停，直到恢复到级别2，然后重新恢复 250 mg 一天1次。级别4复发时永久停药d 如果复发，暂停，直到恢复到级别1，然后重新恢复 250 mg 一天1次。级别3或4复发时永久停药e 与非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或辐射影响无关剂量方案XALKORI 包装说明书CTCAEb 等级XALPROFILE 1005中生活质量评估中生活质量评估 在每在每21天一个疗程的第天一个疗程的第1天和终点天和终点 时，收集患者报告结果时，收集患者报告结果（PROs)，包括与疾病，包括与疾病/治疗相关的症状、生活质量和健康状况治疗相关的症状、生活质量和健康状况:EORTC QLQ C30和和QLQ-LC13 EQ-5D视觉症状评估问卷视觉症状评估问卷(VSAQ)生活质量评分：分数高生活质量评分：分数高=更好的生活质量更好的生活质量 症状评分：分数高症状评分：分数高=更坏的症状更坏的症状 Blackhall et al.,IASLC 2011;Abs#O31.07PROFILE 1005中生活质量评估 在每21天一个疗程的相对基线的平均变化：相对基线的平均变化：相对基线的平均变化：相对基线的平均变化：PROFILE 1005PROFILE 1005中总体生活质量和主要症状中总体生活质量和主要症状中总体生活质量和主要症状中总体生活质量和主要症状相对于基线的平均变化相对于基线的平均变化15105051015疗程疗程 2345678N 13412312012111210477总体生活质量总体生活质量便秘便秘恶心恶心/呕吐呕吐腹泻腹泻15105051015*相对于基线的平均变化相对于基线的平均变化临床上有意义的差异(10分的平均变化)；*显著0.05(置信区间)没有对相重性进行调整；N=患者在每个疗程至少完成1个问题；完成率因具体区域/症状而有所不同；评分=生活质量改善或更多症状*尽管部分症状加重，但总体生活质量在治疗中有所改善尽管部分症状加重，但总体生活质量在治疗中有所改善 Blackhall et al.,IASLC 2011;Abs#O31.07相对基线的平均变化：相对于基线的平均变化1510505后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析后面内容直接删除就行主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field感谢您的观看和下载The user can demonstr