药物效应动力学.1

会计学1药物效应动力学药物效应动力学.1n n药物作用：指药物与机体细胞间，通过分子相互作用的初始作用。n n药理效应：指药物作用所致的机体细胞和器官功能的改变。n n药物作用的性质取决于药物的化学结构:构效关系structure-activity relationship。第1页/共27页一、药物基本作用一、药物基本作用一、药物基本作用一、药物基本作用兴奋（兴奋（兴奋（兴奋（excitationexcitation ）-使原有功能水平提使原有功能水平提使原有功能水平提使原有功能水平提高高高高 肾上腺素激动肾上腺素激动肾上腺素激动肾上腺素激动 受体受体受体受体 -心肌收缩力增强心肌收缩力增强心肌收缩力增强心肌收缩力增强 -心率加快心率加快心率加快心率加快抑制（抑制（抑制（抑制（inhibitioninhibition）-使原有功能水平降低使原有功能水平降低使原有功能水平降低使原有功能水平降低 普萘洛尔阻断普萘洛尔阻断普萘洛尔阻断普萘洛尔阻断 受体受体受体受体 -心肌收缩力减弱心肌收缩力减弱心肌收缩力减弱心肌收缩力减弱 -心率减慢心率减慢心率减慢心率减慢第2页/共27页二、作用类型二、作用类型二、作用类型二、作用类型局部作用未进入血液循环局部麻醉吸收作用进入血液循环心脏抑制直接作用-增强心肌收缩力间接作用-继发于直接作用利尿、消肿普普普普 鲁卡因鲁卡因鲁卡因鲁卡因洋地黄洋地黄洋地黄洋地黄第3页/共27页选择作用-与治疗目的无关作用少，不良反应相对少普遍细胞作用-选择性低，不良反应相对较多选择性低的优点：广谱抗菌、抗寄生虫选选择择性性第4页/共27页防治作用：防治作用：指在临床应用药物时，既可以产生符指在临床应用药物时，既可以产生符合用药目的的作用。合用药目的的作用。预防作用预防作用:治疗作用治疗作用:不良反应：不良反应：出现的一些不符合用药目的的甚至给病出现的一些不符合用药目的的甚至给病人带来痛苦的反应。人带来痛苦的反应。对因治疗对因治疗对因治疗对因治疗-治本（抗感染治本（抗感染治本（抗感染治本（抗感染抗菌素）抗菌素）抗菌素）抗菌素）对症治疗对症治疗对症治疗对症治疗-治标（退热治标（退热治标（退热治标（退热-解热镇痛药）解热镇痛药）解热镇痛药）解热镇痛药）两两两两重重重重性性性性第5页/共27页三、不良反应(一一)副作用副作用：指在治疗量时出现的与指在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。治疗目的无关的作用。(二二)毒性作用毒性作用：由于剂量过大或时间由于剂量过大或时间过长所致引起机体生理生化机能过长所致引起机体生理生化机能和结构的病理性改变。和结构的病理性改变。急性毒性急性毒性-立即发生立即发生慢性毒性慢性毒性-蓄积作用蓄积作用三三致反应致反应致癌致癌致癌致癌致畸致畸致畸致畸反应停反应停反应停反应停致突变致突变致突变致突变第6页/共27页(三)变态反应：一类免疫反应；与用药剂量无关，一类免疫反应；与用药剂量无关，且不易预知。有些药物应做过敏皮肤试验，且不易预知。有些药物应做过敏皮肤试验，如如青霉素青霉素。(四)特异质反应（基因缺陷反应）：指由于遗传缺陷导致对某些药物指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比，反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比，如机体葡萄糖如机体葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏者，磷酸脱氢酶缺乏者，伯伯氨喹啉氨喹啉可引起急性溶血、高铁血红蛋白症。可引起急性溶血、高铁血红蛋白症。第7页/共27页(五)后遗效应：指停药后血药浓度降至指停药后血药浓度降至阈浓阈浓度度以以下时残存的生物效应。下时残存的生物效应。短效应-巴比妥类催眠药的巴比妥类催眠药的宿醉现象宿醉现象长效应-氨基甙类抗菌素引氨基甙类抗菌素引起的起的永久永久性耳聋性耳聋后遗症后遗症(六)继发性反应：是药物治疗作用所产生是药物治疗作用所产生的不良后果，又称治疗矛盾，如广谱抗菌素引的不良后果，又称治疗矛盾，如广谱抗菌素引起的起的二重感染二重感染。第8页/共27页(七)药物的依赖性：1、躯体依赖性（成瘾性）：精神和躯体方面对药物的依赖性，造成机体适应状态的欣快感，中断用药将产生强烈的戒断症状，如吗啡等镇痛药。2、精神依赖性（习惯性）：愉悦满足感，有用药的强烈愿望，停药后会造成极大的精神负担第9页/共27页药物性疾病（drug-induced disease)：指用药不当所引起的损伤性、危害性较大，又不易恢复的慢性毒性反应，与副作用和急性毒性不同。如糖皮质激素-类肾上腺皮质功能亢进吩噻嗪类-帕金森氏综合症第10页/共27页剂量剂量剂量剂量效应效应效应效应最最最最小小小小有有有有效效效效量量量量最最最最小小小小中中中中毒毒毒毒量量量量最最最最小小小小致致致致死死死死量量量量极极极极 量量量量无效无效无效无效 常用量常用量常用量常用量（治疗量）（治疗量）（治疗量）（治疗量）中毒中毒中毒中毒死亡死亡死亡死亡安全范围安全范围安全范围安全范围（dose-response relationship）第11页/共27页n n剂量效应关系：药理效应与剂量在一定范围成比例。常用“浓度效应关系”n n效能：药物所能产生的最大效应。反映内在活性(Emax)。-纵坐标n n效价强度：药物达到一定效应时所需的剂量。反映亲和力(ED50)；-横坐标（dose-response relationship）第12页/共27页0.10.1100010000.30.31 13 31010 3030 100100 300300单次剂量单次剂量单次剂量单次剂量(mg)mg)每每每每日日日日排排排排钠钠钠钠量量量量2002001501501001005050环戊噻嗪环戊噻嗪环戊噻嗪环戊噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪氢氯噻嗪速尿速尿速尿速尿氯噻嗪氯噻嗪氯噻嗪氯噻嗪mmmmo ol l（dose-response relationship）EDED5050EmaxEmax第13页/共27页vv量反应量反应量反应量反应：药理效应强弱是连续增减的：药理效应强弱是连续增减的：药理效应强弱是连续增减的：药理效应强弱是连续增减的量变，如量变，如量变，如量变，如HRHR（心率）、心率）、心率）、心率）、BpBp（血压）等血压）等血压）等血压）等vv质反应质反应质反应质反应：只能以：只能以：只能以：只能以阳性阳性阳性阳性和和和和阴性阴性阴性阴性来表示的来表示的来表示的来表示的 效应效应效应效应（dose-response relationship）第14页/共27页n n从量效曲线可看出：半数有效量ED50、半数致死量LD50。n n反映药物安全性参数：治疗指数治疗指数TI=LDTI=LD5050/ED/ED5050 愈大愈安愈大愈安全全 LD LD5050是衡量一个药物毒性大小的是衡量一个药物毒性大小的是衡量一个药物毒性大小的是衡量一个药物毒性大小的重要标志之一，重要标志之一，重要标志之一，重要标志之一，LDLD5050愈大，药物愈大，药物愈大，药物愈大，药物毒性愈大吗？毒性愈大吗？毒性愈大吗？毒性愈大吗？（dose-response relationship）第15页/共27页渗透压改变甘露醇（脑水肿）脂溶性 麻醉乙醚影响pH 抗酸药中和胃酸碱化或酸化尿液络合作用二巯基丙醇能络合类金属砷用于砷中毒1.1.非特异性药物作用机制：非特异性药物作用机制：非特异性药物作用机制：非特异性药物作用机制：理化性，理化性，理化性，理化性，非结构性非结构性非结构性非结构性 （Mechanism of action）第16页/共27页参与或干扰细胞代谢补充疗法或抗代谢药：胰岛素、5-氟尿嘧啶。影响体内活性物质阿司匹林抑制前列腺素的合成对酶的影响新斯的明、噢美拉唑作用于细胞膜离子通道钙通道拮抗剂作用于受体2.2.特异性药物作用机制：特异性药物作用机制：特异性药物作用机制：特异性药物作用机制：结构特异性结构特异性结构特异性结构特异性 （Mechanism of action）第17页/共27页1）受体概念与分类：存在于细胞膜上或细胞浆或细胞核内能与特定物质结合并传递信息引起特定生物效应的大分子蛋白质。1.细胞膜受体：肾上腺素受体（，）胆碱受体（M，N）2.胞浆内受体：甾体激素-R如肾上腺皮质激素-R，性激素-R3.细胞核受体：如甲状腺激素-R3 3、受体学说、受体学说、受体学说、受体学说（Mechanism of action）第18页/共27页药效学药效学药物与受体药物与受体药物与受体药物与受体:由来由来由来由来n n18781878年年LangleyLangley提出可能存在一种与药物结合的提出可能存在一种与药物结合的物质物质。n n19051905年称种物质为年称种物质为接受接受物质（物质（receptive receptive substancesubstance）。n n19081908年年EhrlichEhrlich首先提出首先提出受体（受体（receptorreceptor，R R）。n n占领学说占领学说Occupation theoryOccupation theory、速率学说速率学说Rate Rate theorytheory、二态模型二态模型Two model theoryTwo model theory。n n19481948年年AhlquistAhlquist提出肾上腺素提出肾上腺素受体亚型受体亚型。n n19721972年年SutherlandSutherland第二信使学说第二信使学说。两个条件两个条件两个条件两个条件1.1.亲和力：亲和力：亲和力：亲和力：药物与受体相结合药物与受体相结合药物与受体相结合药物与受体相结合 的能力的能力的能力的能力2.2.内在活性：药物与受体结合后内在活性：药物与受体结合后内在活性：药物与受体结合后内在活性：药物与受体结合后 产生效应的能力产生效应的能力产生效应的能力产生效应的能力第19页/共27页2）受体特征：(1)敏感性低浓度-高效应(2)特异性能与结构相适应的配体（ligand）药物或体内活性物质相结合；(3)可逆性体内配体结合的快，解离也快(4)饱和性决定药物具备出现最大效应和竞争性拮抗作用（Mechanism of action）第20页/共27页3）Clark占领学说（Occupation theory）认为药物和受体结合产生效应的两个条件n n亲和力：药物与受体结合的能力。药物与受体结合的能力。n n内在活性：药物与受体结合后产生效应的药物与受体结合后产生效应的能力。能力。（Mechanism of action）第21页/共27页激动药激动药部分激动药部分激动药拮抗药拮抗药亲和力亲和力+内在活性内在活性+例例 药药 吗吗 啡啡 （阿片（阿片-R)R)镇痛新镇痛新 （阿片（阿片-R)R)纳洛酮纳洛酮 （阿片（阿片-R)R)vv部分激动药与完全激动药并用还可拮部分激动药与完全激动药并用还可拮部分激动药与完全激动药并用还可拮部分激动药与完全激动药并用还可拮 抗激动药的部分效应。抗激动药的部分效应。抗激动药的部分效应。抗激动药的部分效应。4 4）药物分类）药物分类）药物分类）药物分类（Mechanism of action）第22页/共27页n n竞争性拮抗药：其特点是可逆性与激动药竞争相同的受体结合，量效曲线平行右移最大效应不变。n n非竞争性拮抗药：其特点是与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，不竞争同一受体使激动药量效曲线非平行右移最大效应降低。拮抗药拮抗药拮抗药拮抗药（Mechanism of action）第23页/共27页竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药（Mechanism of action）第24页/共27页药效学药效学药物与受体药物与受体药物与受体药物与受体:药物分类药物分类药物分类药物分类竞争性拮抗药第25页/共27页药效学药效学药物与受体药物与受体药物与受体药物与受体:药物分类药物分类药物分类药物分类非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药第26页/共27页