厂房设施设备管理

1、厂房管理 1、概述 厂房用途、产量（规模）、建筑面积、位置 *青霉素类厂房必须是单独的建筑物； 头孢类、抗肿瘤类为单独厂房：如果和其他制剂公用 建筑物时，应确认其排风口不得为其他制剂的空调进 风口。 2、审批材料 a、省、市相关部门批准的改建、扩建的批文 b、省级药监局咨询中心的审图要求、咨询内容 3、竣工图纸 土建图、暖通图、电气图、给排水图纸 其他要求：改动记录等 申报要求图纸：人流图、物流图、工艺图、设备图、 送风图、回风图、排风图 4、厂房管理 a、厂址选择、厂区布置以及周围环境检查要求 (略 ) b、厂房防虫鼠的配置 c、厂房分区：一般区、洁净区（普通洁净区、无菌洁 净区） 依据： GMP附录 注意事项：提高洁净要求时不得对原高洁净要求的区域产生 污染。 d、人、物分流（特殊的还要求有单独的废物通道）， 净化步骤；连锁设置 人、物分流：指净化后不得与非净化的相接触。 厕 所 浴 室 换 鞋 脱 外 套 洗 手 穿洁 净 工 作 服 空 气 吹 淋 室 或 气 闸 室 手 消 毒 非 无 菌 产 品 、 可 灭 菌 产 品 生 产 区 厕 所 换 鞋 脱 外 衣 洗 脸 手 腕 穿 无 菌 内 衣 空 气 吹 淋 室 或 气 闸 室 手 消 毒 不 可 灭 菌 产 品 生 产 区 脱 内 衣 穿 无 菌 外 衣 穿 无 菌 鞋 手 消 毒 浴 室 注：虚线框内的设施可根据需要设置。 净化室中外衣和洁净工作服应分室放置。存衣 柜按设计人数每人一柜。 洁净区入口处设置气闸室（缓冲室）或吹淋室。 气闸室（缓冲室）的出入门应有防止同时打开 的设施。 洁净室工作人员超过五人时，应在空气吹淋室 一侧设旁通门。 关于空气喷淋室的设置，其能够去除洁净服表 面的粒子。但是需要定期测量其风淋口的风速。 外包装清洁 处理室 气闸室或 传递窗 物料暂存室 物料净化系统、设施及程序 非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区，必 须经物净系统（包括外包装清洁处理室和传递窗） 在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理后， 经有联锁的气闸室或传递窗（柜）进入洁净区。 外包装清洁 消毒处理室 气闸室或 传递窗 消毒缓冲室 备料室 不可灭菌药品生产用物料从一般区进入 10,000级洁 净区，必须经物净系统 -包括外包装清洁与消毒处 理室、传递窗（柜）、消毒与缓冲室，在外包装清洁 处理室对其外包装进行净化处理、消毒后，经联锁的 传递窗（柜）到缓冲室再次消毒外包装，然后进入备 料室待用。其净化程序图： 气闸室或 传递窗 非无菌药品生产，物料从 300,000级或 100,000级洁净区，到一般生产区，必须经联 锁的气闸室或传递窗（柜）传出去。其净化传 递程序图： 气闸室或 传递窗 缓冲室 不可灭菌药品生产用物料从 10,000级洁 净区到一般生产区，必须经缓冲室、传递 窗（柜）传出去。其净化传递程序图： 药品生产的物净系统宜采用带有联锁设施的气闸室或传递窗 （柜）。若采用气闸室，气闸室的出入门要联锁，防止同时开 启。气闸室不得作人行通道。 *不同洁净区域之间须有缓冲设施； 万级传送设备不得穿越低级区：解决措施 a、分段 b传送装置在 低级区 e、工艺布局流程，要求顺畅、减少往返，不得将房间作为通道； 功能间齐全 如图。 设备 f、给排水配给情况：无菌区不宜配制纯化水、饮用水 *不同的水系统不得以任何方式互相联通。 如图： a、泄漏； b、污染 纯化水 注射用水 g、净化设施（详见下） h装修要求，包括门窗设置要求、墙壁、地面、天 花；无泄漏密封要求。无脱落、易清洁。 i、电气照明、噪声 j、动力配给情况 k、安全、消防新要求：申报材料必须有安全消防、 环境保护、废气废水排放材料，符合国家法律规 定，取得合格证明。 其它：技术夹层：至少要粉刷 厂房维护：定期巡检、维护满足原要求 5、设施管理 净化空调系统、纯化水系统、注射用水系 统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、无菌氮 气系统 其它：真空、配电、给排水系统 净化空调系统 净化 ：一般经过初效、中效、高效三级过滤器。 （ 30万、 10万级可以为亚高效） 温湿度处理 ：通过表冷器、表面加热器、加湿器处 理。（特殊低湿度要求的需用转轮除湿机） 净化系统的分开设计 ： a、运行班次或使用时间不同； b、生产工艺中有工序散发的物质或气体与其他工序的产 品质量有影响； c、对温湿度控制要求差别大； d、净化空调系统与一般空调系统。 前期洁净风管安装、漏风检查、风管材料 及其连接等 初期：运行调试 后期温湿度、压差、风速风量、粒子数、 沉降菌、浮游菌（ 30万级以上） 流型测试 (层流 )；其他还有矢流。 目前缺陷： a、不注意净化空调机组本身内部的清洁 b、高效过滤器捡漏 高效安装示意图 风管 软管 高效过滤器 孔板 静压箱 墙体 A B C 检漏位置： A过滤器与静压箱之间； B框架 与滤材之间； C滤材之间。 检漏步骤：用粒子计数器，在距表面 2 3cm处，以 5 20mm/s速度移动。 检漏要求：上游测的 0.5m尘粒 3.5105pc/m3。大气尘粒浓度为 107数量级， 满足要求，见表。 来自洁净厂房设计规范 2002 场所 计重浓度（ mg/m3） 0.5m计数浓度 （ pc/m3） 市中心 0.1 0.35 5.3107 2.5108 市郊 0.05 0.3 3.5107 1.1108 田野 0.01 0.1 1.1107 3.5107 大洋 1.1105 2.5106 性能指标 类 别 额定风量下的效率 （） 额定风量下的 初阻力 （ Pa） 备 注 粗效 中效 高中效 亚高效 粒径 5m， 8020 粒径 1m， 7020 粒径 1m， 9970 粒径 0.5m， 99.995 50 80 100 120 效率为大气尘 计数效率 高效 A 高效 B 高效 C 高效 D 99.9 99.99 99.999 粒径 0.1m， 99.999 190 220 250 280 A， B， C三类效率 为钠焰法效率； D类效率为计 数效率； C,D类 出厂要检漏 注：目前 B类出厂也检测。 D类以 0.12m为准。 要求： A， B， C类 出厂合格率的 2倍； D类过滤器 出厂合 格率的 3倍 c、风速风量的测试 d、高效过滤器压差测试的缺陷 更换依据： e、送回风口太靠近、除尘口无效果（靠近送风口、远离产 尘点） f、污染泄漏：有孔洞相连的不同洁净区之间的洞口风速应大 于 0.2m/s。 g、层流区域：风速不均匀度 0.25，应增加门开启的状态下， 测定距离门 0.6m室内侧工作高度空气的含尘浓度。 h、诱导泄漏：所有的连接处，防止未经过滤的空气通过墙、 天花板的接合处、裂缝处从外围进入工作区域。 恢复能力、粒子扩散试验 i、动态测试： GMP要求定期监测，目前没有。 水系统： 要求： a、详细的系统描述 b、 设计的 合格标准 c、系统流程图 d、取样点位置、编号 e、监控计划 f、长期监控结果及数据表（主要是再验证 中使用） g、偏差处理及系统可靠性评估 循环的几种模式： 批量式：适用于产品价格昂贵的场合 缺点：投资昂贵；无法保证无死角。 直流式： 与批量式相比，用水量根据需要制 备。投资少，死角易避免。但验证要 求严格。 L6d(4d) 热循环为 6d，冷循环为 4d。 干管流速要求： 1.5 3m/s 目前缺陷： a、循环系统不宜配置除菌过滤器 b、纯化水循环系统的消毒、注射用水系统的灭菌 （如：液体楼注射用水的储罐不耐压） c、循环系统的不密封（部分系统的储罐检修孔不密 封） d、不循环管道过长 e、阀门要求 f、活性碳过滤器的消毒 示意图： 6d（ 4d）要求 U型弯 取样点：关键点必须取样，但部分点不易 取样，如配液罐处的点。 高纯气体、压缩空气 高纯气体（无菌氮气） ：管道材质为内部电抛 光的 304不锈钢或 316L不锈钢。 高纯气体应设必要的取样点。 纯度 99.999，露点低于 -76 ，阀门宜为隔膜阀或波纹管阀； 纯度 99.99，露点低于 -60 ，阀门宜为球阀。 干燥压缩空气： 露点 -70 ， 管道材质为内部电抛光的 304不 锈钢或 316L不锈钢； 露点低于 -40 ， 管道材质为 304不锈钢或镀锌 无缝钢管，阀门为 波纹管阀或球阀。 6、设备管理 主要分为：前期管理、初期管理、后期管理 SOP内容：设备档案管理规程、设备备品配件管 理规程、设备编号管理规程、固定管线的标识管 理规程、设备前期管理规程、设备使用维护管理 规程、设备维修管理规程、设备润滑管理规程、 设备更新与改造管理规程、设备事故管理规程、 模具管理规程、设备验证管理规程。 新增：设备点检 /巡检。 前期管理：主要为设备论证选型、采购 安装调试： 同时做好 备品配件管理 管道色标管理 档案管理 模具管理 编号管理 初期管理：主要为验证 后期管理：使用 运行过程的监控 点检 维修 维护 检查、润滑、清洁、紧固、调整、更换零件 检修 方式 预防维修 定期维修 视情维修 改善维修 事后维修 类别 日常维护 点检 /巡检 项修 （原来为小修、中修、大修三种，还有定期精度调整） 报废管理 /更新管理 其他：事故管理 如何确认设备运行的稳定性？ TU TL 6 过程分为技术稳态和统计控制状态。 Cp表示为过 程能力指数。 TU、 TL分别为控制上、下界限， 为质量特性分 布的总体标准差。通过 的分布状况，确定设备是 否在控制状态下（稳态）工作。 稳态后计算 Cp值，确定过程能力。 判定设备 是否满足要求。 Cp