免疫抑制剂和细胞毒药物.ppt

高 冠 民郑 州 大 学 一 附 院 风 湿 科免 疫 抑 制 剂 和 细 胞 毒 药物 何 时 考 虑 病 人 得 了 风 湿 病骨 内 科 肌 肉 关 节 疼 痛炎 症 性 疾 病 炎 症 反 应系 统 性 表 现 单 系 统 疾 病 无 法 解 释自 身 免 疫 病 自 身 抗 体 产 生 风 湿 性 疾 病 治 疗 药 物 控 制 炎 症抑 制 免 疫非 甾 体 抗 炎 药糖 皮 质 激 素免 疫 抑 制 剂 治 病 的 三 个 层 次1.艺 术 层 次2.哲 学 层 次3.循 证 层 次 评 价 问 题 ， 解 决 问 题需 要 更 加 精 准 化 的 治 疗目 前 的 状 态未 来 的 趋 势潜 在 的 风 险提 高 自 己 的 判 断 分 析 能 力 从 医 是 个 人 的 修 炼积 极 的 心 态 使 你 充 满 正 的 能 量 细 胞 毒 药 物 cytotoxic drugs 可 有 效 杀 伤 细 胞 并 抑 制 其 增 殖 的 药 物 ， 多具 有 生 殖 系 统 、 泌 尿 系 统 、 肝 肾 系 统 的 毒性 和 致 畸 作 用 生 物 碱 类 ： 紫 杉 醇 、 长 春 瑞 宾 、 多 西 他 塞 、 羟 基 喜 树 碱 。 代 谢 类 ： 吉 西 他 宾 、 阿 糖 胞 苷 、 替 加 氟 、 甲 氨 蝶 呤 。 抗 生 素 类 ： 表 柔 比 星 、 吡 柔 比 星 、 伊 达 比 星 、 丝 裂 霉 素 、米 托 蒽 醌 。 烷 化 剂 类 ： 异 环 磷 酰 胺 、 达 卡 巴 嗪 。 铂 剂 类 ： 顺 铂 、 奥 沙 利 铂 。 免 疫 抑 制 剂 immunosuppressant 具 有 免 疫 抑 制 作 用 的 药 物 ， 用 于 防 治 器 官移 植 排 斥 反 应 和 自 身 免 疫 性 疾 病 。 主 要 作 用 于 免 疫 反 应 的 感 应 期 ， 抑 制 淋 巴细 胞 增 殖 ， 也 有 一 些 作 用 于 免 疫 反 应 的 效应 期 。 能 抑 制 与 免 疫 反 应 有 关 细 胞 （ T细 胞和 B细 胞 等 巨 噬 细 胞 ） 的 增 殖 和 功 能 根 据 合 成 方 法 分 类1） 微 生 物 酵 解 产 物 ： 环 孢 菌 素 （ CsA） 类 、 他 克 莫司 （ FK506） 、 雷 帕 霉 素 （ RPM） 等 ；2） 完 全 合 成 化 合 物 ： 主 要 有 烷 化 剂 、 抗 代 谢 药 和 激素 类 。 硫 唑 嘌 呤 （ Aza） 、 氨 甲 蝶 呤 (MTX)、 来 氟 米特 （ LEF)等 ；3） 半 合 成 化 合 物 ： 霉 酚 酸 酯 （ MMF） 、 SDZIMMl25、DeoxysPergualin（ DSG， 脱 氧 精 瓜 素 ） 等 ；4） 生 物 制 剂 ： 抗 胸 腺 细 胞 球 蛋 白 （ ATG） 、 抗 淋 巴细 胞 球 蛋 白 （ ALG） 等 。 1.抑 制 细 胞 分 裂 /核 酸 代 谢 a) 非 选 择 细 胞 毒 药 物 : Aza, CTX b) 淋 巴 细 胞 选 择 性 :MMF, Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 2. 免 疫 亲 和 素 （ Immunophilin ） 结 合 类 a) 钙 调 素 （ Calcineurin） 抑 制 剂 : CsA, FK506 b)雷 帕 霉 素 靶 （ TOR） 抑 制 剂 :雷 帕 霉 素 及 类似 药 物 3.天 然 物 质 a)皮 质 激 素 类 b)雷 公 藤 内 酯 醇 (Triptolide)药 理 学 分 类 -非 生 物 性 药 理 学 分 类 -生 物 性 制 剂1.抗 体 类 a)多 克 隆 抗 体 ： ALG、 ATG b)鼠 源 单 抗 :Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c)人 源 单 抗 Anti-IL2R2.融 合 蛋 白 质 (Fusion proteins ) 球 蛋 白 类 :CTLA4 lg; 毒 素 类 : IL 2 toxin 3.细 胞 因 子 及 其 受 体 IL6, IL17, IL23,IL10 , IL4 ,TNF ,TGF , IFN-, IFN-受 体 周 期 特 异 性 药 物 ： 作 用 于 细 胞 增 殖 整 个 或 大 部 分 周 期 时 相 。 如 氟 尿 嘧 啶 等 抗 代 谢 药 物周 期 时 相 特 异 药 物 ： 药 物 选 择 性 作 用 于 某 一 个 时 相 ， 如 阿 糖 胞 苷 、 羟 基 脲 抑 制 S期 ， 长春 新 碱 对 M相 的 抑 制 作 用 。 量 效 曲 线 有 封 顶 作 用 细 胞 毒 药 物 和 免 疫 抑 制 剂 的 关 系免 疫 抑制 剂细 胞 毒药 物大 部 分 药 物 并 没 有 定 向 选 择 性 ， 一 般越 是 增 生 代 谢 活 跃 ， 越 易 于 受 到 影 响 浓 度 依 赖 性 时 间 依 赖 性 免 疫 抑 制 治 疗 发 展 的 四 个 阶 段 （ 四 代 ）第 一 阶 段 采 用 放 射 线 或 化 学 物 质 不 加 选 择 的 破 坏 所 有 分 化 的 细 胞第 二 阶 段 主 要 着 重 对 T细 胞 的 抑 制 :多 克 隆 抗 体 （ 抗 淋 巴细 胞 球 蛋 白 ） 和 单 克 隆 抗 体第 三 阶 段 研 究 用 药 物 抑 制 参 与 免 疫 反 应 的 细 胞 ， 环 孢 素第 四 阶 段 期 待 更 理 想 的 免 疫 抑 制 剂 的 ， 即 只 抑 制 特 异 抗原 引 起 的 T淋 巴 细 胞 和 B淋 巴 细 胞 的 克 隆 发 展 史 http:/ 免 疫 应 答 过 程 21 抗恶性肿瘤药的作用部位示意图 22 抗 肿 瘤 药 物 的 应 用 原 则1、 从 细 胞 增 殖 动 力 学 考 虑 ： 采 用 细 胞 周 期 非 特异 性 药 物 和 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 序 贯 治 疗 ， 通过 药 物 产 生 的 招 募 作 用 和 同 步 化 作 用 ， 促 使 更多 G0期 细 胞 进 入 增 殖 周 期 或 使 肿 瘤 细 胞 同 步 进入 下 一 期 ， 使 更 多 的 肿 瘤 细 胞 被 杀 灭 2、 从 药 物 作 用 机 制 考 虑 ： 将 作 用 机 制 不 同 抗 肿瘤 药 物 合 用 ， 从 多 个 环 节 杀 灭 肿 瘤 细 胞 ， 提 高疗 效3、 从 药 物 毒 性 考 虑 ： 采 用 联 合 用 药 以 减 少 毒 性的 重 叠 和 降 低 毒 性 程 度 。4、 从 药 物 的 抗 癌 谱 考 虑 指 导 思 想没 无 作 用 的 药没 看 不 见 的 作 用没 无 副 作 用 的 药没 看 不 见 的 副 作 用用 药 后职 责 :观 察 作 用 与 副 作 用从 中 认 识 病 与 药 用 药 三 步 曲指 征 :诊 断 明 确指 标 :何 时 达 何 标 ？ 未 达 ,WHY ？ 结 论 :有 效 或 无 效 ,HOW?积 累 经 验 ,病 、 药 相 互 认 识 认 识 病 与 药 四 步 骤观 察 、 观 察 再 观 察思 考 、 思 考 再 思 考阅 读 、 阅 读 再 阅 读对 照 、 对 照 再 对 照 免 疫 抑 制 常 用 药 物分 类作 用 靶 点选 择 性药 代副 作 用 烷 化 剂环 磷 酰 胺 、 氮 芥 、 白 消 安 等 具 有 活 泼 的 亲 电 性 烷 化 基 团 ， 进 而 与 细 胞 中 的 生物 大 分 子 （ DNA， RNA， 酶 ） 中 含 有 丰 富 电 子 的 基团 （ 如 氨 基 ， 巯 基 ， 羟 基 ， 羧 基 、 磷 酸 基 等 ） 发生 共 价 结 合 （ 烷 化 ） ， 使 其 丧 失 活 性 或 使 DNA分 子发 生 断 裂 为 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 ， 破 坏 DNA结 构 和 功 能 最 早 发 现 的 抗 肿 瘤 药 物 28 环 磷 酰 胺 (cyclophosphamide,CTX） 芳 香 氮 芥 体 外 无 药 理 活 性 ， 进 入 体 内 氧 化 为 醛 磷 酰 胺 ，进 一 步 分 解 为 磷 酰 胺 氮 芥 与 DNA发 生 烷 化 免 疫 抑 制 作 用 强 而 持 久 ， B细 胞 比 T细 胞 更 为 敏感 ； 还 可 明 显 降 低 NK细 胞 的 活 性 但 在 免 疫 抑 制 剂 量 下 不 影 响 已 活 化 巨 噬 细 胞 CTX代 谢 途 径 CTX的 临 床 应 用 系 统 性 红 斑 狼 疮 狼 疮 性 肾 炎 ： IV型 其 他 危 及 生 命 情 况 ： 脑 病 、 严 重 血 管 炎 、 心 脏 损 害 、 血栓 性 血 小 板 减 少 、 AA、 肌 炎 、 间 质 性 肺 炎 、 肺 动 脉 血 管 炎 ANCA相 关 性 血 管 炎 TA, PNA, 坏 死 性 血 管 炎 ， 白 塞 病 血 管 炎 合 并 的 重 要 脏 器 受 累 肺 间 质 病 变 和 肺 动 脉 高 压 其 他 ： 难 治 性 RA， 炎 性 肌 病 、 成 人 still s病 、APS 对 增 生 较 快 的 正 常 细 胞 ， 同 样 产 生 抑 制 作 用 如 骨 髓细 胞 、 肠 上 皮 细 胞 、 毛 发 细 胞 和 生 殖 细 胞 恶 心 呕 吐 ， 与 剂 量 有 关 ， 多 在 用 药 后 6-18小 时 严 重 感 染 ： PCP,带 状 疱 疹 、 真 菌 、 感 染 性 关 节 炎和 败 血 症 脱 发 、 色 素 沉 着 、 皮 疹 、 出 血 性 膀 胱 炎 生 殖 抑 制 肿 瘤 ： 淋 巴 瘤 、 白 血 病 、 皮 肤 和 膀 胱 肿 瘤 肺 间 质 纤 维 化 ： ？ CTXCTX的 不 良 反 应 CTX的 用 法 早 晨 还 是 睡 前 ？ 充 分 的 水 化 ， 美 斯 纳 (琉 基 乙 烷 硫 酸 钠 )中 的 琉 基 可与 丙 烯 醛 结 合 形 成 无 毒 的 化 合 物 ， 也 可 与 4-OH一 环磷 酞 胺 和 4-OH一 异 环 磷 酞 胺 结 合 ， 降 低 膀 胧 炎 的 发生 率 。 一 般 与 环 磷 酞 胺 同 时 输 注 ， 用 量 为 其 1/5，并 分 别 在 静 脉 滴 注 后 3,6,9小 时 重 复 口 服 ： 50mg-100mg， qd或 者 qod 静 脉 ： 1.0g/月 X6Ms， 1.0g/8周 X12Ms， 1.0g/3月 X18Ms 0.4g/周 ， 0.6g/2周 抗 代 谢 药 类干 扰 DNA合 成 抑 制 活 化 的 T（ 或 B） 淋 巴 细 胞 阻 止 嘧 啶 核 苷 酸 形 成 的 抗 代 谢 药 ， 如 来 氟 米 特 等 阻 止 嘌 呤 核 苷 酸 形 成 的 抗 代 谢 药 ， 如 硫 唑 嘌 呤 等 抑 制 二 氢 叶 酸 还 原 酶 的 药 ， 如 甲 氨 蝶 呤 等 抑 制 DNA多 聚 酶 的 药 ， 如 阿 糖 胞 苷 抑 制 核 苷 酸 还 原 酶 的 药 ， 如 羟 基 脲 为 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 ， 主 要 作 用 于 S期 抑 制 DNA、 RNA及 蛋 白 质 的 合 成 而 发 挥 抑 制 T、 B细 胞 及 NK细 胞 的 效 应 ， 同 时 抑 制 细 胞 免 疫 和 体液 免 疫 ， T细 胞 较 B细 胞 对 该 类 药 物 更 为 敏 感 ，但 不 同 亚 群 T细 胞 敏 感 性 亦 有 差 别 不 抑 制 巨 噬 细 胞 的 吞 噬 功 能抗 代 谢 药 类 （ 一 ） 二 氢 叶 酸 还 原 酶 抑 制 药 （ 抗 叶 酸 类 ）甲 氨 蝶 呤 （ methotrexate， MTX） 叶 酸 类 似 物 阻 断 DNA,RNA的 合 成 抑 制 二 氢 叶 酸 还 原 酶 活 性 使 嘌 呤 和 嘧 啶 核 苷 酸 耗 竭 抑 制 蛋 白 质 的 合 成 叶 酸 是 氨 基 酸 转 化 的 辅 助 因 子 免 疫 抑 制 剂甲 氨蝶 呤 环 磷酰 胺其 他 非 免 疫 抑 制 改 善 病 情 药 、 新 药 http:/ 就 是 我 们 常 讲 的 “ two TX”， 掌 握 好 了 这 two TX， 就 掌 握了 风 湿 免 疫 科 缓 解 病 情 药 物 的 主 流 。 37 （ 一 ） 二 氢 叶 酸 还 原 酶 抑 制 药 （ 抗 叶 酸 类 ）甲 氨 蝶 呤 （ methotrexate， MTX） 历 史 背 景 1940s： 治 疗 肿 瘤 1950s： 治 疗 类 风 湿 关 节 炎 最 有 效 的 DMARDs， 金 标 准 到 锚 定 药 抗 炎 作 用 降 低 PGE2, COX-2, LT-B4 减 少 氧 自 由 基 生 成 抑 制 中 性 粒 细 胞 黏 附 、 聚 集 和 趋 化 下 调 胶 原 基 因 的 表 达 间 接 抑 制 蛋 白 酶 ， 降 低 蛋 白 酶 /TIMP-1 抑 制 促 炎 症 介 质 表 达 和 功 能 ： IL-1,6,TNF 增 加 抗 炎 症 因 子 的 生 成 ： IL-1Ra MTX的 不 良 反 应 胃 肠 道 反 应 ： 最 常 见 对 策 ： 减 少 剂 量 、 补 充 叶 酸 、 肠 道 外 给 药 肝 脏 毒 性 ： 关 注 高 危 因 素 ： 酗 酒 、 肝 病 史 、 肾 功 能 不 全 、 累 及 量 1500mg， 肥胖 伴 糖 尿 病 者 ； 对 策 ： 每 4-8周 查 肝 肾 功 保 肝 + 1/4量 叶 酸 停 药 ： ALT 120,肝 活 检 示 中 至 重 度 纤 维 化 或 肝 硬 化 骨 髓 抑 制 :单 系 或 全 血 抑 制 对 策 ： 去 除 危 险 因 素 ， 补 充 与 MTX等 量 叶 酸 肺 损 伤 ： 急 性 间 质 性 肺 炎 （ ？ ） 其 他 ： 乏 力 、 关 节 痛 、 肌 痛 、 厌 食 和 脱 发 MTX与 感 染 ： 长 期 与 皮 质 激 素 合 用 细 菌 、 带 状 疱 疹 、 CMV， 奴 卡 菌 、 隐 球 菌 和 PCP 呼 吸 道 、 泌 尿 道 和 皮 肤 MTX与 肿 瘤 不 增 加 肿 瘤 发 生 率 霍 奇 金 淋 巴 瘤 EBV感 染 的 RA病 人 使 用 MTX应 谨 慎MTX的 不 良 反 应 MTX副 作 用 的 防 治如 果 一 个 医 生 估 计 病 人 不 能 正 常 复 诊 ， 应 谨 慎 应 用补 充 叶 酸 防 治 MTX副 作 用 预 防 ： MTX剂 量 是 5.0- 12.5mg/W ， 单 剂 量 亚 叶 酸2.5mg/周 。 15一 30mg/W， 亚 叶 酸 5mg/w， 给 MTX同时 或 24小 时 后 服 用 治 疗 ， 一 般 用 同 等 剂 量 亚 叶 酸 解 救1)轻 度 反 应 :将 MTX减 量 2.5mg/周 并 加 用 亚 叶 酸 ， 副作 用 解 除 后 仍 以 原 方 案 治 疗2)中 度 反 应 :停 止 MTX， 反 应 缓 解 后 ， 降 低 MTX剂 量5mg/周 重 新 开 始3)重 度 反 应 :需 住 院 ， 停 止 MTX， 并 用 亚 叶 酸 解 毒 硫 唑 嘌 呤 （ Aza） 肝 脏 、 红 细 胞 内 代 谢 为 有 活 性 的 6-MP， 在 细 胞 分 裂 的 s期 阻断 次 黄 嘌 呤 核 苷 酸 的 合 成 T1/2： 3-4h,可 透 过 胎 盘 ,经 肾 脏 排 泄 抑 制 淋 巴 母 细 胞 ， 抑 制 细 胞 免 疫 和 体 液 免 疫 反 应 ， 对 T细 胞抑 制 明 显 。 减 少 单 核 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 ， 降 低 IL-6水 平 上 世 纪 60-80年 代 被 称 为 器 官 移 植 的 Aza时 代 ， 曾 作 为 与 糖皮 质 激 素 合 用 的 一 线 药 物 1960s 治 疗 风 湿 病（ 二 ） 嘌 呤 核 苷 酸 生 成 抑 制 药 （ 抗 嘌 呤 药 ） AZA的 临 床 应 用 系 统 性 红 斑 狼 疮 轻 中 度 SLE 狼 疮 性 肾 炎 的 维 持 期 治 疗 其 他 类 风 湿 关 节 炎 ： 有 效 抑 制 病 情 进 展 ； 稍 逊 于 MTX; 起 效 慢 ；激 素 可 减 量 ； 联 合 用 药 不 良 反 应 多 皮 肌 炎 /多 肌 炎 系 统 性 血 管 炎 ： 不 能 耐 受 CTX或 其 他 烷 化 剂 时 白 塞 病 ： 对 后 房 眼 炎 、 视 网 膜 血 管 炎 、 溃 疡 有 效 干 燥 综 合 征 ： 疗 效 不 肯 定 用 法 AZA： 50mg/片 常 用 治 疗 剂 量 ： 1.25-2.5mg/(kg.d) 最 佳 治 疗 效 果 ： 2.0-2.5mg/(kg.d) 最 大 量 ： 150mg/d 维 持 量 ： 50mg/d 注 意 事 项 每 2周 查 血 象 X 2月 ， 每 一 月 查 血 象 WBC T细 胞抑 制 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性 阻 断 细 胞 信 号 传 导 过 程 同 时 抑 制 T和 B细 胞 的 激 活 和 增 殖抑 制 NF- B的 活 化 NF- B调 控 促 炎 症 介 质 促 炎 症 介 质 在 滑 膜 炎 和 狼 疮 肾 炎 中 起 重 要 作 用抑 制 细 胞 黏 附 分 子 表 达 阻 止 炎 症 细 胞 的 附 壁 和 向 毛 细 血 管 外 的 游 走来 氟 米 特（ 三 ） 脱 氧 胸 苷 酸 合 成 酶 抑 制 药 （ 抗 嘧 啶 药 ） 100mg/d X 3d 20mg/d RA治 疗 ： 10-20mg/d LN治 疗 ： 20-40mg/d 肝 损 ： ALT升 高 血 液 系 统 ： WBC下 降 其 他 ： 腹 泻 、 瘙 痒 、 皮 疹 、 脱 发 、 高 血 压 致 畸 ： 妊 娠 妇 女 禁 用用 法（ 三 ） 脱 氧 胸 苷 酸 合 成 酶 抑 制 药 （ 抗 嘧 啶 药 ）副 作 用 ALT升 高 的 处 理 正 常 值 的 2倍 以 内 ： 观 察 正 常 值 的 2-3倍 ： 减 半 量 服 用 ， 继 观 若 仍 80-120U/L： 停 止 治 疗 正 常 值 的 3倍 ： 停 止 治 疗 62 （ 三 ） 脱 氧 胸 苷 酸 合 成 酶 抑 制 药 （ 抗 嘧 啶 药 ）氟 尿 嘧 啶 （ fluorouracil， 5-FU） 细 胞 内 转 变 为 5 氟 尿 嘧 啶 脱 氧 核 苷 酸 ， 抑 制 脱 氧胸 苷 酸 合 成 酶 ， 阻 止 脱 氧 尿 苷 酸 变 成 脱 氧 胸 苷 酸， 使 DNA合 成 受 阻 ;也 能 掺 入 RNA中 干 扰 蛋 白 质 合 成 对 多 种 肿 瘤 有 效 ， 特 别 对 消 化 道 癌 症 和 乳 腺 癌 疗效 较 好 布 列 奎 钠 （ Brequinar,BQR） ： 抑 制 线 粒 体 内 酶 系 统 ， 阻 碍 该 体 内 嘧 啶 合 成 63 （ 四 ） 核 苷 酸 还 原 酶 抑 制 药羟 基 脲 （ hydroxycarbamide， HU） 抑 制 核 苷 酸 还 原 酶 ， 阻 止 胞 苷 酸 还 原 为 脱 氧 胞 苷酸 ， 从 而 抑 制 DNA合 成 用 于 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 和 黑 色 素 瘤 可 作 为 免 疫 抑 制 剂 应 用 主 要 不 良 反 应 为 骨 髓 抑 制 64 （ 五 ） DNA多 聚 酶 抑 制 药阿 糖 胞 苷 （ cytarabine， Ara-C） 转 化 成 二 或 三 磷 酸 胞 苷 , 可 抑 制 DNA多 聚 酶 ， 阻 止DNA合 成 对 成 人 急 性 粒 细 胞 白 血 病 或 单 核 细 胞 白 血 病 效 果好 微 生 物 酵 解 产 物 淋 巴 细 胞 抑 制 剂 新 山 地 明 （ 诺 华 ） 环 孢 素 A（ CSA） 新 赛 斯 平 （ 华 东 ） 田 可 （ 华 药 ） 他 可 莫 司 （ 普 乐 克 复 、 FK506） ( 日 本 藤 泽 ) 雷 帕 霉 素 (RPM 、 雷 帕 鸣 ) 美 国 惠氏 百 宫 环 孢 素 A（ CSA）神 经 钙 调 素 抑 制 剂 ， 干 预 多 种 相 关 细 胞 因 子基 因 转 录 核 因 子 ， 主 要 作 用 在 免 疫 反 应 的 诱导 期 -抗 原 识 别 和 克 隆 增 殖 阶 段 对 T淋 巴 细 胞 有 高 度 特 异 性 抑 制 抑 制 T淋 巴 细 胞 合 成 和 释 放 IL-2 对 B淋 巴 细 胞 有 一 定 影 响 CSA的 问 世 是 器 官 移 植 领 域 里 程 碑 1950s 从 真 菌 中 提 取 1979 治 疗 RA有 效 大 部 分 在 肝 脏 代 谢 ， 主 要 通 过 胆 汁 和 粪 便排 泄 ， T1/2=10-27h 起 效 快 ： 1-2周 ， 可 作 为 桥 梁 治 疗 剂 量 : 2.5-3.5mg/(kg.d),每 天 分 2次服 ， 最 大 治 疗 量 ： 5.0mg/(kg.d)， 维 持 量 ： 2.0-3.0mg/(kg.d), 检 测 血 药 浓 度 ： 50-300ng/ml CsA的 临 床 应 用 类 风 湿 关 节 炎 有 减 缓 骨 质 破 坏 的 作 用 与 MTX联 合 治 疗 系 统 性 红 斑 狼 疮 合 并 狼 疮 性 肾 炎 时 降 低 抗 体 和 尿 蛋 白 ， 减 少 激 素 用 量 白 塞 眼 病 ： 急 性 期 血 液 系 统 受 累 的 免 疫 病 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 和 血 小 板 减 少 CsA的 不 良 反 应 CsA的 突 出 优 点 ： 骨 髓 抑 制 小 肾 毒 性 ： 突 出 可 逆 性 肾 损 ： 剂 量 依 赖 影 响 肾 小 球 滤 过 率 ， 降 低 肾 血 流 量 不 可 逆 性 肾 损 ： 长 期 大 剂 量 肾 小 管 萎 缩 、 纤 维 化 及 微 动 脉 损 伤 治 疗 前 肾 小 球 滤 过 功 能 下 降 者 ：Scr90umol/L,Ccr5 150 60-月 3-5 100 新 型 大 环 内 酯 类 免 疫 抑 制 剂 与 FKBP结 合 作 用 于 TOR (target of Rapamycin) 激酶 ,阻 碍 了 细 胞 从 G1期 至 S期 DNA的 合 成 ,主 要 抑 制 T细 胞 的 增 殖 起 初 作 为 低 毒 性 的 抗 真 菌 药 物 1977年 发 现 雷 帕 霉 素 具 有 免 疫 抑 制 作 用 1989年 治 疗 器 官 移 植 的 排 斥 反 应 和 多 种 自 身 免 疫 病雷 帕 霉 素 (西 罗 莫 司 ， Rapamycin) 单 克 隆 抗 体 抗 CD25单 抗 （ 舒 莱 Basiliximab、 赛 尼 哌 Zenapax）v鼠 /人 嵌 合 的 单 克 隆 抗 体 ， 特 异 性 与 激 活 的 T淋 巴 细胞 上 的 CD25抗 原 结 合 ， 阻 断 T淋 巴 细 胞 与 IL-2结 合 ，阻 断 T淋 巴 细 胞 增 殖v用 于 抗 排 斥 反 应 和 自 身 免 疫 性 疾 病 的 治 疗v安 全 、 无 肾 毒 性 ， 不 增 加 感 染 的 发 生 率 和 感 染 种 类v 不 增 加 淋 巴 瘤 细 胞 增 生 性 疾 病 的 发 生 率 多 克 隆 抗 体 抗 淋 巴 细 胞 球 蛋 白 （ ALG） 用 人 淋 巴 细 胞 或 胸 腺 细 胞 、 胸 导 管 淋 巴 细 胞 或 培 养 的 淋 巴 母 细 胞 免 疫 动 物 （ 马 、 羊 、 兔 等 ） 获 得 抗 淋巴 细 胞 血 清 ， 经 提 纯 得 到 抗 淋 巴 细 胞 球 蛋 白 抗 胸 腺 细 胞 球 蛋 白 （ ATG） 用 人 的 胸 腺 细 胞 免 疫 动 物 而 得 用 于 防 治 器 官 移 植 的 排 斥 反 应 ， 可 与 硫 唑 嘌 呤 或 糖皮 质 激 素 等 合 用 预 防 肾 移 植 排 斥 反 应 ， 还 用 于 白 血病 、 多 发 性 硬 化 症 、 重 症 肌 无 力 及 溃 疡 性 结 肠 炎 、类 风 湿 性 关 节 炎 和 系 统 性 红 斑 狼 疮 等 疾 病 可 嵌 入 到 DNA中 ， 与 碱 基 或 磷 酸 根 结 合 ， 抑 制 转 录 。常 用 抗 癌 抗 生 素 ：更 生 霉 素 长 春 新 碱 Kaposi肉 瘤博 来 霉 素 Kaposi肉 瘤 、 蕈 样 肉芽 肿 。 甲 砜 霉 素 治 疗 脓 疱 性 银 屑 病 见 效 快 、 疗 效 好 、 副作 用 少 。 是 首 选 药 之 一 0.5-1g， 3-4次 /日 v： 冬 虫 夏 草 抽 取 物 中 具 免 疫 抑 制 的 成 分 ISP-1改 造 而 成v 作 用 机 理 ： 诱 导 淋 巴 细 胞 凋 亡 ， 抑 制 淋 巴 细 胞 的 迁 移 抑 制 T细 胞 早 期 活 化 ： 显 著 抑 制 T细 胞 CD69和 CD25的 表 达v 术 前 应 用 FTY720可 诱 导 产 生 同 种 异 体 移 植 物 的 免 疫 耐 受v 具 有 “ 免 疫 调 控 功 能 ” 的 抑 制 剂 新 型 免 疫 抑 制 剂 -FTY720 针 对 鞘 氨 醇 -1-磷 酸 (S1P)、 淋 巴 细 胞 特 异 性 酪 氨酸 蛋 白 激 酶 (Lck)、 Janus激 酶 3(JAK3) 等 特 异 靶 点 开发 的 活 性 高 、 副 作 用 小 的 新 型 免 疫 抑 制 剂 正 逐 步 应 用到 临 床 新 型 小 分 子 免 疫 抑 制 剂 JAK抑 制 剂 辉 瑞 公 司 的 Xeljanz（ tofacitinib） 是 在 2012年 底 获 得 美国 食 品 药 品 管 理 局 （ FDA） 批 准 的 JAK抑 制 剂 用 于 治 疗 类 风湿 关 节 炎 礼 来 公 司 和 Incyte公 司 合 作 开 发 的 baricitinib， 属 于 口服 JAK1和 JAK2抑 制 剂 ， 目 前 正 在 进 行 期 临 床 试 验 Vertex制 药 公 司 的 JAK3抑 制 剂 VX-509 ， b期 临 床 试 验 Galapagos公 司 和 雅 培 生 命 公 司 合 作 开 发 的 JAK1抑 制 剂GLPG0634 ， 正 在 进 行 期 临 床 试 验 安 斯 泰 来 的 JAK1和 JAK3抑 制 剂 ASTP15K也 已 进 入 b期 临 床试 验 。 具 有 免 疫 抑 制 和 调 节 作 用的 非 免 疫 抑 制 剂 氯 喹 ， 羟 氯 喹 柳 氮 磺 吡 啶 大 环 内 酯 类 抗 生 素 沙 利 度 胺 艾 拉 莫 得 某 些 中 药 其 它 免 疫 抑 制 方 法血 浆 置 换 、 骨 髓 移 植 、 脾 切除 、 丙 球 冲 击 、 离 子 射 线 等 免 疫 抑 制 剂 不 良 反 应 分 类 按 时 间 急 性 、 亚 急 性 、 慢 性 按 转 归 可 逆 性 、 不 可 逆 性 按 后 果 致 死 性 、 非 致 死 性 按 过 程 超 敏 反 应 性 、 雷 击 性 按 系 统 血 液 毒 性 、 消 化 道 毒 性 、 心 脏 毒 性 、 肺 毒 性 、肝 肾 毒 性 、 神 经 毒 性 、 粘 膜 毒 性 、 过 敏 、 脱 发 、 局 部 刺 激 常 用 免 疫 抑 制 剂 副 作 用 CSA FK RPM Pred Aza MZR MMF肾 毒 性 + + ？ 肝 毒 性 + + + 骨 髓 抑 制 + +高 血 压 + + + 高 血 脂 + + + + 高 血 糖 + + + 高 尿 酸 + + +神 经 毒 + + ? 骨 质 疏 松 + + + BDRs biological disease modifiers 靶 向 治 疗 是 希 望 但 真 正 的 发 病 机 制 尚 未 探 明 FDA批 准 应 用 于 治 疗 RA的 生 物 制 剂1998 etanercept1999 infliximab2001 anakinra2002 adalimumab。 。 。 。 。 。 生 物 制 剂 的 命 名 法 则-cept 后 缀 含 义 示 例Receptor-antibody fusion protein-zumab Humanized (90%) monoclonal antibody-ximab Chimeric monoclonal antibody-umab Human monoclonal antibody Alefacept (Amevive TM)Etanercept (Enbrel TM)Efalizumab (Raptiva TM)Infliximab (Remicade TM)Adalimumab (Humira TM)Ustekinumab Adapted from Fremanis R. Editor, USAN Handbook,American Medical Association, United States Adopted Names Council Handbook, Chicago, IL 1999 生 物 制 剂 的 分 类 针 对 T-B细 胞 相 互 作 用 二 种 商 品 化 的 抗CD04L单 抗 IDEG131和 BG9588进 人 临床 试 验 阶 段 ， 抗 CTLA-4抗 体 针 对 T或 B细 胞 的 生 物 制 剂 ： 抗 CD20的利 妥 昔 单 抗 (rituximab， RTX） B淋 巴细 胞 刺 激 因 子 (BLyS） 单 抗 细 胞 因 子 和 粘 附 分 子 全 球 最 畅 销 药 物 排 名 风 湿 病 能 治 愈 吗 疾 病 发 展 八 步曲 ACR 遗传缺陷免疫异常炎症损害临床不适可逆窗口加速发展稳定平台疾病疲乏有 了 种 子 ， 还 要 有 土 壤 、 空 气 、 阳 光 和 水 等 精 准 化 的 靶 点 是 否 存 在 医 学 发 展 的 层 次 损 伤 医 学 免 疫 防 御 自 身 免 疫 精 微 调 控 临 床 应 用 免 疫 抑 制剂 的 原 则 与 策 略 基 本 原 则 严 格 掌 握 适 应 症 ， 合 理 用 药 从 整 体 情 况 出 发 ， 力 求 避 免 副 作 用 强 调 个 体 化 治 疗 联 合 用 药 ， 综 合 治 疗 自 身 免 疫 病 治 疗 的 三 角药 物机 体疾病抑制过度免疫 保护正常免疫药效动力学药代动力学耐 药毒副作用治 疗 方 案 高 素 质临 床 医 生最 佳 证 据 病 人 的 参 与求 新 寻 证 就 医科 学 决 策最 佳 诊 疗 效 果医 学 的 目 的 是给 每 一 个 病 人 目 前 最 好 最 适 合 的 治 疗 用 药 的 决 策 是 基 于 患 者 的 利 益 , 需 要 诚 心 诚 意 地 ( conscientiously ) 、 明 确 地 ( explicitly)和 明 哲 地 ( judiciously)运 用 现 有 的 最 佳 证 据 。 免 疫 抑 制 剂 应 用 方 案 方 案 （ Regimen） 具 体 应 用诱 导 (Induction) 使 疾 病 尽 快 达 到 临 床 缓解 维 持 (Maintenance) 维 持 缓 解 不 复 发救 急 (Rescue) 抢 救 威 胁 生 命 风 湿 病二 联 疗 法 (Dual) 诱 导 维 持 中 用 二 种 药物 CsA或FK 激 素 ）三 联 疗 法 (Triple) 用 三 种 药 物 激 素 CsA/FK+Aza/MMF多 联 疗 法 多 种 药 物 协 同(Sequential Overlap） 谢 谢 大 家