中药注册与临床试验罕见题目评论辩论.ppt

中药注册与临床试验常见问题讨论许 青 峰 讨论问题目录 临 床 试 验 的 概 念对药品注册临床要求的理解临床试验常见问题 试 验 设 计 安 全 性 数 据 总 结 分 析 临床试验的概念从 对 象 、 范 围 、 目 的 看从 方 法 和 目 的 看新 药 临 床 试 验 过 程 ： 方 案 设 计 、 组 织 实 施 、 监 察 、稽 查 、 记 录 、 分 析 总 结 、 报 告 。 临床研究 生 物 等 效 性 试 验 临 床 试 验 对药品注册临床要求的理解 对药品注册临床要求的理解重 视 药 品 上 市 价 值 的 评 价 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 应 当 执 行 国 家 制定 的 药 品 行 业 发 展 规 划 和 产 业 政 策 ， 可 以 组织 对 药 品 的 上 市 价 值 进 行 评 估 。 对药品注册临床要求的理解 注 重 临 床 数 据 的 真 实 、 准 确 、 完 整 药 品 注 册 过 程 中 ， 药 品 监 督 管 理 部 门 应当 对 非 临 床 研 究 、 临 床 试 验 进 行 现 场 核查 、 有 因 核 查 ， 以 及 批 准 上 市 前 的 生 产现 场 检 查 ， 以 确 认 申 报 资 料 的 真 实 性 、准 确 性 和 完 整 性 。 对药品注册临床要求的理解 试 验 质 量 与 伦 理 要 求 药 物 的 临 床 试 验 （ 包 括 生 物 等 效 性 试验 ） ， 必 须 经 过 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理局 批 准 ， 且 必 须 执 行 药 物 临 床 试 验 质量 管 理 规 范 。 药 品 监 督 管 理 部 门 应 当 对 批 准 的 临床 试 验 进 行 监 督 检 查 。 对药品注册临床要求的理解 临 床 试 验 与 分 期 申 请 新 药 注 册 ， 应 当 进 行 临 床 试 验 。 仿 制 药 申 请 和 补 充 申 请 ， 根 据 本 办法 附 件 规 定 进 行 临 床 试 验 。 临 床 试 验 分 为 I、 II、 III、 IV期 。 I期 临 床 试 验 ： 初 步 的 临 床 药 理 学 及 人 体 安 全 性 评 价 试 验 。 观 察 人体 对 于 新 药 的 耐 受 程 度 和 药 代 动 力 学 ， 为 制 定 给 药 方 案 提 供 依 据 。 II期 临 床 试 验 ： 治 疗 作 用 初 步 评 价 阶 段 。 其 目 的 是 初 步 评 价 药 物 对目 标 适 应 症 患 者 的 治 疗 作 用 和 安 全 性 ， 也 包 括 为 III期 临 床 试 验 研 究 设 计和 给 药 剂 量 方 案 的 确 定 提 供 依 据 。 此 阶 段 的 研 究 设 计 可 以 根 据 具 体 的 研究 目 的 ， 采 用 多 种 形 式 ， 包 括 随 机 盲 法 对 照 临 床 试 验 。 III期 临 床 试 验 ： 治 疗 作 用 确 证 阶 段 。 其 目 的 是 进 一 步 验 证 药 物 对 目标 适 应 症 患 者 的 治 疗 作 用 和 安 全 性 ， 评 价 利 益 与 风 险 关 系 ， 最 终 为 药 物注 册 申 请 的 审 查 提 供 充 分 的 依 据 。 试 验 一 般 应 为 具 有 足 够 样 本 量 的 随 机盲 法 对 照 试 验 。 IV期 临 床 试 验 ： 新 药 上 市 后 应 用 研 究 阶 段 。 其 目 的 是 考 察 在 广 泛 使用 条 件 下 的 药 物 的 疗 效 和 不 良 反 应 ， 评 价 在 普 通 或 者 特 殊 人 群 中 使 用 的利 益 与 风 险 关 系 以 及 改 进 给 药 剂 量 等 。 生 物 等 效 性 试 验 ， 是 指 用 生 物 利 用 度 研 究 的 方 法 ， 以 药 代 动 力 学 参数 为 指 标 ， 比 较 同 一 种 药 物 的 相 同 或 者 不 同 剂 型 的 制 剂 ， 在 相 同 的 试 验条 件 下 ， 其 活 性 成 份 吸 收 程 度 和 速 度 有 无 统 计 学 差 异 的 人 体 试 验 。 对药品注册临床要求的理解 受 试 例 数 的 原 则 规 定 药 物 临 床 试 验 的 受 试 例 数 应 当 符 合 临 床 试 验 的目 的 和 相 关 统 计 学 的 要 求 ， 并 且 不 得 少 于 本 办法 附 件 规 定 的 最 低 临 床 试 验 病 例 数 。 罕 见 病 、特 殊 病 种 等 情 况 ， 要 求 减 少 临 床 试 验 病 例 数 或者 免 做 临 床 试 验 的 ， 应 当 在 申 请 临 床 试 验 时 提出 ， 并 经 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 审 查 批 准 。 对药品注册临床要求的理解 特 殊 条 件 下 的 临 床 试 验 申 请 在 菌 毒 种 选 种 阶 段 制 备 的 疫 苗 或 者 其 他特 殊 药 物 ， 确 无 合 适 的 动 物 模 型 且 实 验室 无 法 评 价 其 疗 效 的 ， 在 保 证 受 试 者 安全 的 前 提 下 ， 可 以 向 国 家 食 品 药 品 监 督管 理 局 申 请 进 行 临 床 试 验 。 对药品注册临床要求的理解 合 格 的 试 验 机 构 药 物 临 床 试 验 批 准 后 ， 申 请 人 应 当 从 具有 药 物 临 床 试 验 资 格 的 机 构 中 选 择 承 担药 物 临 床 试 验 的 机 构 。 对药品注册临床要求的理解 合 格 的 试 验 药 品 临 床 试 验 用 药 物 应 当 在 符 合 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 的 车 间制 备 。 备 过 程 应 当 严 格 执 行 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 的 要 求 。 申 请 人 对 临 床 试 验 用 药 物 的 质 量 负 责 。 申 请 人 可 以 按 照 其 拟 定 的 临 床 试 验 用 样 品 标 准 自 行 检 验 临 床 试 验用 药 物 ， 也 可 以 委 托 本 办 法 确 定 的 药 品 检 验 所 进 行 检 验 ； 疫 苗 类制 品 、 血 液 制 品 、 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 规 定 的 其 他 生 物 制 品 ，应 当 由 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 指 定 的 药 品 检 验 所 进 行 检 验 。 临 床 试 验 用 药 物 检 验 合 格 后 方 可 用 于 临 床 试 验 。 药 品 监 督 管 理 部 门 可 以 对 临 床 试 验 用 药 物 抽 查 检 验 。 对药品注册临床要求的理解 申 请 人 需 要 注 意 的 工 作 申 请 人 在 药 物 临 床 试 验 实 施 前 ， 应 当 将 已 确 定 的 临 床 试验 方 案 和 临 床 试 验 负 责 单 位 的 主 要 研 究 者 姓 名 、 参 加 研究 单 位 及 其 研 究 者 名 单 、 伦 理 委 员 会 审 核 同 意 书 、 知 情同 意 书 样 本 等 报 送 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 备 案 ， 并 抄送 临 床 试 验 单 位 所 在 地 和 受 理 该 申 请 的 省 、 自 治 区 、 直辖 市 药 品 监 督 管 理 部 门 。 申 请 人 发 现 药 物 临 床 试 验 机 构 违 反 有 关 规 定 或 者 未 按 照临 床 试 验 方 案 执 行 的 ， 应 当 督 促 其 改 正 ； 情 节 严 重 的 ，可 以 要 求 暂 停 或 者 终 止 临 床 试 验 ， 并 将 情 况 报 告 国 家 食品 药 品 监 督 管 理 局 和 有 关 省 、 自 治 区 、 直 辖 市 药 品 监 督管 理 部 门 。 申 请 人 完 成 临 床 试 验 后 ， 应 当 向 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理局 提 交 临 床 试 验 总 结 报 告 、 统 计 分 析 报 告 以 及 数 据 库 。 对药品注册临床要求的理解 试 验 开 展 的 时 限 要 求 药 物 临 床 试 验 应 当 在 批 准 后 3年 内 实 施 。逾 期 未 实 施 的 ， 原 批 准 证 明 文 件 自 行 废止 ； 仍 需 进 行 临 床 试 验 的 ， 应 当 重 新 申请 。 对药品注册临床要求的理解 临 床 研 究 者 对 严 重 不 良 反 应 的 报 告 责 任 临 床 试 验 过 程 中 发 生 严 重 不 良 事 件 的 ，研 究 者 应 当 在 24小 时 内 报 告 有 关 省 、 自治 区 、 直 辖 市 药 品 监 督 管 理 部 门 和 国 家食 品 药 品 监 督 管 理 局 ， 通 知 申 请 人 ， 并及 时 向 伦 理 委 员 会 报 告 。 对药品注册临床要求的理解 试 验 的 暂 停 与 终 止临 床 试 验 有 下 列 情 形 之 一 的 ， 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 可 以 责 令 申请 人 修 改 试 验 方 案 、 暂 停 或 者 终 止 临 床 试 验 ： （ 一 ） 伦 理 委 员 会 未 履 行 职 责 的 ； （ 二 ） 不 能 有 效 保 证 受 试 者 安 全 的 ； （ 三 ） 未 按 照 规 定 时 限 报 告 严 重 不 良 事 件 的 ； （ 四 ） 有 证 据 证 明 临 床 试 验 用 药 物 无 效 的 ； （ 五 ） 临 床 试 验 用 药 物 出 现 质 量 问 题 的 ； （ 六 ） 临 床 试 验 中 弄 虚 作 假 的 ； （ 七 ） 其 他 违 反 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 的 情 形 。 临 床 试 验 中 出 现 大 范 围 、 非 预 期 的 不 良 反 应 或 者 严 重 不 良 事 件 ，或 者 有 证 据 证 明 临 床 试 验 用 药 物 存 在 严 重 质 量 问 题 时 ， 国 家 食 品药 品 监 督 管 理 局 或 者 省 、 自 治 区 、 直 辖 市 药 品 监 督 管 理 部 门 可 以采 取 紧 急 控 制 措 施 ， 责 令 暂 停 或 者 终 止 临 床 试 验 ， 申 请 人 和 临 床试 验 单 位 必 须 立 即 停 止 临 床 试 验 。 对药品注册临床要求的理解 -中药、天然药注册分类 1.未 在 国 内 上 市 销 售 的 从 植 物 、 动 物 、 矿 物 等 物 质 中 提 取 的 有 效成 份 及 其 制 剂 。 2.新 发 现 的 药 材 及 其 制 剂 。 3.新 的 中 药 材 代 用 品 。 4.药 材 新 的 药 用 部 位 及 其 制 剂 。 5.未 在 国 内 上 市 销 售 的 从 植 物 、 动 物 、 矿 物 等 物 质 中 提 取 的 有 效部 位 及 其 制 剂 。 6.未 在 国 内 上 市 销 售 的 中 药 、 天 然 药 物 复 方 制 剂 。 7.改 变 国 内 已 上 市 销 售 中 药 、 天 然 药 物 给 药 途 径 的 制 剂 。 8.改 变 国 内 已 上 市 销 售 中 药 、 天 然 药 物 剂 型 的 制 剂 。 9.仿 制 药 。 对药品注册临床要求的理解 -中药、天然药注册分类与临床 临 床 试 验 的 病 例 数 应 当 符 合 统 计 学 要 求 和 最 低 病 例 数 要 求 ； 临 床 试 验 的 最 低 病 例 数 （ 试 验 组 ） 要 求 ： 期 为 20 30例 ， 期 为 100例 ， 期 为 300例 ， 期 为 2000例 ； 属 注 册 分 类 1、 2、 4、 5、 6的 新 药 ， 以 及 7类 和 工 艺 路 线 、 溶 媒 等 有 明 显 改 变 的 改 剂 型品 种 ， 应 当 进 行 期 临 床 试 验 ； 生 物 利 用 度 试 验 一 般 为 18 24例 ； 避 孕 药 期 临 床 试 验 应 当 按 照 本 办 法 的 规 定 进 行 ， 期 临 床 试 验 应 当 完 成 至 少 100对 6个 月 经 周 期 的 随 机 对 照 试 验 ， 期 临 床 试 验 应 当 完 成 至 少 1000例 12个 月 经 周 期 的 开 放 试验 ， 期 临 床 试 验 应 当 充 分 考 虑 该 类 药 品 的 可 变 因 素 ， 完 成 足 够 样 本 量 的 研 究 工 作 ； 新 的 中 药 材 代 用 品 的 功 能 替 代 ， 应 当 从 国 家 药 品 标 准 中 选 取 能 够 充 分 反 映 被 代 用 药 材功 效 特 征 的 中 药 制 剂 作 为 对 照 药 进 行 比 较 研 究 ， 每 个 功 能 或 主 治 病 证 需 经 过 2种 以 上 中 药 制 剂 进 行 验 证 ， 每 种 制 剂 临 床 验 证 的 病 例 数 不 少 于 100对 ； 改 剂 型 品 种 应 根 据 工 艺 变 化 的 情 况 和 药 品 的 特 点 ， 免 除 或 进 行 不 少 于 100对 的 临 床 试 验 ； 仿 制 药 视 情 况 需 要 ， 进 行 不 少 于 100对 的 临 床 试 验 ； 进 口 中 药 、 天 然 药 物 制 剂 按 注 册 分 类 中 的 相 应 要 求 提 供 申 报 资 料 ， 并 应 提 供 在 国 内 进行 的 人 体 药 代 动 力 学 研 究 资 料 和 临 床 试 验 资 料 ， 病 例 数 不 少 于 100对 ； 多 个 主 治 病 证 或 适应 症 的 ， 每 个 主 要 适 应 症 的 病 例 数 不 少 于 60对 。 对药品注册临床要求的理解 -需要注意的分类要求 中 药 、 天 然 药 物 和 化 学 药 品 组 成 的 复 方 制 剂 中 的 药 用物 质 必 需 具 有 法 定 标 准 ， 申 报 生 产 时 应 当 通 过 临 床 试验 证 明 其 组 方 的 必 要 性 ， 并 提 供 中 药 、 天 然 药 物 对 化学 药 品 人 体 生 物 利 用 度 影 响 的 试 验 资 料 。 对 于 “ 注 册 分 类 8”改 变 国 内 已 上 市 销 售 中 药 、 天 然 药物 剂 型 的 制 剂 ， 应 当 说 明 新 制 剂 的 优 势 和 特 点 。 新 制剂 的 功 能 主 治 或 适 应 症 原 则 上 应 与 原 制 剂 相 同 ， 其 中无 法 通 过 药 效 或 临 床 试 验 证 实 的 ， 应 当 提 供 相 应 的 资料 。 对 于 “ 注 册 分 类 3”的 新 的 中 药 材 代 用 品 ， 还 应 当提 供 进 行 人 体 耐 受 性 试 验 以 及 通 过 相 关 制 剂 进 行 临 床等 效 性 研 究 的 试 验 资 料 ， 如 果 代 用 品 为 单 一 成 份 ， 尚应 当 提 供 药 代 动 力 学 试 验 资 料 及 文 献 资 料 。 对药品注册临床要求的理解 -中药复方制剂分类要求 来 源 于 古 代 经 典 名 方 的 中 药 复 方 制 剂 ， 是 指 目 前 仍 广 泛 应 用 、 疗 效 确切 、 具 有 明 显 特 色 与 优 势 的 清 代 及 清 代 以 前 医 籍 所 记 载 的 方 剂 。 （ 一 ） 该 类 中 药 复 方 制 剂 的 具 体 目 录 由 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 协助 有 关 部 门 制 定 并 发 布 。 （ 二 ） 符 合 以 下 条 件 的 该 类 中 药 复 方 制 剂 ， 可 仅 提 供 非 临 床 安 全 性研 究 资 料 ， 并 直 接 申 报 生 产 ： 1 处 方 中 不 含 毒 性 药 材 或 配 伍 禁 忌 ； 2 处 方 中 药 味 均 有 法 定 标 准 ； 3 生 产 工 艺 与 传 统 工 艺 基 本 一 致 ； 4 给 药 途 径 与 古 代 医 籍 记 载 一 致 ， 日 用 饮 片 量 与 古 代 医 籍 记 载 相 当 ； 5 功 能 主 治 与 古 代 医 籍 记 载 一 致 ； 6 适 用 范 围 不 包 括 危 重 症 ， 不 涉 及 孕 妇 、 婴 幼 儿 等 特 殊 用 药 人 群 。 （ 三 ） 该 类 中 药 复 方 制 剂 的 药 品 说 明 书 中 须 注 明 处 方 及 功 能 主 治 的具 体 来 源 ， 说 明 本 方 剂 有 长 期 临 床 应 用 基 础 ， 并 经 非 临 床 安 全 性 评 价 。 （ 四 ） 该 类 中 药 复 方 制 剂 不 发 给 新 药 证 书 。 对药品注册临床要求的理解 -中药复方制剂分类要求 主 治 为 证 候 的 中 药 复 方 制 剂 ， 是 指 在 中 医 药 理 论 指 导 下 ， 用 于 治 疗 中 医 证 候的 中 药 复 方 制 剂 ， 包 括 治 疗 中 医 学 的 病 或 症 状 的 中 药 复 方 制 剂 。 （ 一 ） 该 类 中 药 复 方 制 剂 的 处 方 组 成 应 当 符 合 中 医 药 理 论 ， 并 具 有 一 定的 临 床 应 用 基 础 ， 功 能 主 治 须 以 中 医 术 语 表 述 。 （ 二 ） 该 类 中 药 复 方 制 剂 的 处 方 来 源 、 组 方 合 理 性 、 临 床 应 用 情 况 、 功能 主 治 、 用 法 用 量 等 内 容 由 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心 组 织 中 医药 专 家 审 评 。 （ 三 ） 疗 效 评 价 应 以 中 医 证 候 为 主 。 验 证 证 候 疗 效 的 临 床 试 验 可 采 取 多种 设 计 方 法 ,但 应 充 分 说 明 其 科 学 性 ,病 例 数 应 符 合 生 物 统 计 学 要 求 ， 临 床 试 验结 果 应 具 有 生 物 统 计 学 意 义 。 （ 四 ） 具 有 充 分 的 临 床 应 用 资 料 支 持 ， 且 生 产 工 艺 、 用 法 用 量 与 既 往 临床 应 用 基 本 一 致 的 ， 可 仅 提 供 非 临 床 安 全 性 试 验 资 料 ； 临 床 研 究 可 直 接 进 行 期 临 床 试 验 。 （ 五 ） 生 产 工 艺 、 用 法 用 量 与 既 往 临 床 应 用 不 一 致 的 ， 应 提 供 非 临 床 安全 性 试 验 资 料 和 药 效 学 研 究 资 料 。 药 效 学 研 究 应 采 用 中 医 证 候 的 动 物 模 型 进 行 ； 如 缺 乏 成 熟 的 中 医 证 候 动 物 模 型 ， 鼓 励 进 行 与 药 物 功 能 主 治 相 关 的 主 要药 效 学 试 验 。 临 床 研 究 应 当 进 行 、 期 临 床 试 验 。 （ 六 ） 该 类 中 药 复 方 制 剂 的 药 品 说 明 书 【 临 床 试 验 】 项 内 容 重 点 描 述 对中 医 证 候 的 疗 效 ， 并 可 说 明 对 相 关 疾 病 的 影 响 。 对药品注册临床要求的理解 -中药肤泛制剂分类要求 主 治 为 病 证 结 合 的 中 药 复 方 制 剂 中 的 “ 病 ” 是 指 现 代 医 学 的 疾 病 ，“ 证 ” 是 指 中 医 的 证 候 ， 其 功 能 用 中 医 专 业 术 语 表 述 、 主 治 以 现代 医 学 疾 病 与 中 医 证 候 相 结 合 的 方 式 表 述 。 （ 一 ） 该 类 中 药 复 方 制 剂 的 处 方 组 成 应 当 符 合 中 医 药 理 论 ，并 具 有 一 定 的 临 床 应 用 基 础 。 （ 二 ） 具 有 充 分 的 临 床 应 用 资 料 支 持 ， 且 生 产 工 艺 、 用 法 用量 与 既 往 临 床 应 用 基 本 一 致 的 ， 可 仅 提 供 非 临 床 安 全 性 试 验 资 料 ；临 床 研 究 应 当 进 行 、 期 临 床 试 验 。 （ 三 ） 生 产 工 艺 、 用 法 用 量 与 既 往 临 床 应 用 不 一 致 的 ， 应 提供 非 临 床 安 全 性 试 验 资 料 ， 并 根 据 拟 定 的 功 能 主 治 （ 适 应 症 ） 进行 主 要 药 效 学 试 验 。 药 效 学 研 究 一 般 应 采 用 中 医 证 候 的 动 物 模 型或 疾 病 模 型 ； 如 缺 乏 成 熟 的 中 医 证 候 动 物 模 型 或 疾 病 模 型 ， 可 进行 与 功 能 （ 药 理 作 用 ） 相 关 的 主 要 药 效 学 试 验 。 临 床 研 究 应 当 进行 、 期 临 床 试 验 。 对药品注册临床要求的理解 -中药制剂分类要求 对 已 上 市 药 品 改 变 剂 型 但 不 改 变 给 药 途 径 的 注 册 申 请 ， 与 原 剂 型比 较 应 有 明 显 的 临 床 应 用 优 势 。 （ 一 ） 若 药 材 基 原 、 生 产 工 艺 （ 包 括 药 材 前 处 理 、 提 取 、 分离 、 纯 化 等 ） 及 工 艺 参 数 、 制 剂 处 方 等 有 所 改 变 ， 药 用 物 质 基 础变 化 不 大 ， 剂 型 改 变 对 药 物 的 吸 收 利 用 影 响 较 小 ， 可 根 据 需 要 提供 药 理 毒 理 研 究 资 料 ， 并 应 进 行 病 例 数 不 少 于 100对 的 临 床 试 验 ，用 于 多 个 病 证 的 ， 每 一 个 主 要 病 证 病 例 数 不 少 于 60对 。 （ 二 ） 若 药 材 基 原 、 生 产 工 艺 （ 包 括 药 材 前 处 理 、 提 取 、 分离 、 纯 化 等 ） 及 工 艺 参 数 、 制 剂 处 方 等 有 较 大 改 变 ， 药 用 物 质 基础 变 化 较 大 ， 或 剂 型 改 变 对 药 物 的 吸 收 利 用 影 响 较 大 的 ， 应 提 供相 关 的 药 理 毒 理 研 究 及 、 期 临 床 试 验 资 料 。 （ 三 ） 缓 释 、 控 释 制 剂 应 根 据 普 通 制 剂 的 人 体 药 代 动 力 学 参数 及 临 床 实 际 需 要 作 为 其 立 题 依 据 ， 临 床 前 研 究 应 当 包 括 缓 释 、控 释 制 剂 与 其 普 通 制 剂 在 药 学 、 生 物 学 的 对 比 研 究 试 验 资 料 ， 临床 研 究 包 括 人 体 药 代 动 力 学 和 临 床 有 效 性 及 安 全 性 的 对 比 研 究 试 验 资 料 ， 以 说 明 此 类 制 剂 特 殊 释 放 的 特 点 及 其 优 势 。 对药品注册临床要求的理解 -中药制剂分类要求 仿 制 药 的 注 册 申 请 ， 应 与 被 仿 制 药 品 的 处 方 组成 、 药 材 基 原 、 生 产 工 艺 （ 包 括 药 材 前 处 理 、提 取 、 分 离 、 纯 化 等 ） 及 工 艺 参 数 、 制 剂 处 方保 持 一 致 ， 质 量 可 控 性 不 得 低 于 被 仿 制 药 品 。 如 不 能 确 定 具 体 工 艺 参 数 、 制 剂 处 方 等 与 被 仿制 药 品 一 致 的 ， 应 进 行 对 比 研 究 ， 以 保 证 与 被仿 制 药 品 质 量 的 一 致 性 ， 并 进 行 病 例 数 不 少 于100对 的 临 床 试 验 或 人 体 生 物 等 效 性 研 究 。 对药品注册临床要求的理解 -中药制剂分类要求 变 更 药 品 处 方 中 已 有 药 用 要 求 的 辅 料 的 补 充 申请 ， 如 处 方 中 不 含 毒 性 药 材 ， 辅 料 的 改 变 对 药物 的 吸 收 、 利 用 不 会 产 生 明 显 影 响 ， 不 会 引 起安 全 性 、 有 效 性 的 明 显 改 变 ， 则 可 不 提 供 药 理毒 理 试 验 资 料 及 临 床 试 验 资 料 ； 如 该 辅 料 的 改 变 对 药 物 的 吸 收 、 利 用 可 能 产 生明 显 影 响 ， 应 提 供 相 关 的 药 理 毒 理 试 验 资 料 及 、 期 临 床 试 验 资 料 。 对药品注册临床要求的理解 -中药制剂分类要求 改 变 影 响 药 品 质 量 的 生 产 工 艺 的 补 充 申 请 ， 如 处 方 中 不 含 毒 性药 材 ， 生 产 工 艺 的 改 变 不 会 引 起 物 质 基 础 的 改 变 ， 对 药 物 的 吸 收 、利 用 不 会 产 生 明 显 影 响 ， 不 会 引 起 安 全 性 、 有 效 性 的 明 显 改 变 ，则 可 不 提 供 药 理 毒 理 试 验 资 料 及 临 床 试 验 资 料 ； 如 生 产 工 艺 的 改 变 对 其 物 质 基 础 有 影 响 但 变 化 不 大 ， 对 药 物 的 吸收 、 利 用 不 会 产 生 明 显 影 响 ， 可 不 提 供 药 理 毒 理 试 验 资 料 ， 进 行病 例 数 不 少 于 100对 的 临 床 试 验 ， 用 于 多 个 病 证 的 ， 每 一 个 主 要 病证 病 例 数 不 少 于 60对 ； 如 生 产 工 艺 的 改 变 会 引 起 物 质 基 础 的 明 显 改 变 ， 或 对 药 物 的 吸 收 、利 用 可 能 产 生 明 显 影 响 ,应 提 供 相 关 的 药 理 毒 理 试 验 资 料 及 、 期 临 床 试 验 资 料 。 对药品注册临床要求的理解 -中药制剂分类要求 新 的 有 效 部 位 制 剂 的 注 册 申 请 ， 如 已有 单 味 制 剂 上 市 且 功 能 主 治 （ 适 应 症 ）基 本 一 致 ， 应 与 该 单 味 制 剂 进 行 非 临 床及 临 床 对 比 研 究 ， 以 说 明 其 优 势 与 特 点 。 对药品注册临床要求的理解 -中药制剂分类要求 非 临 床 安 全 性 试 验 所 用 样 品 ， 应 采 用中 试 或 中 试 以 上 规 模 的 样 品 。 临 床 试 验 所 用 样 品 一 般 应 采 用 生 产 规 模的 样 品 ； 对 于 有 效 成 分 或 有 效 部 位 制 成 的 制 剂 ，可 采 用 中 试 或 中 试 以 上 规 模 的 样 品 。 对药品注册临床要求的理解 -中药制剂分类要求 处 方 中 含 有 毒 性 药 材 或 无 法 定 标 准 的原 料 ， 或 非 临 床 安 全 性 试 验 结 果 出 现 明显 毒 性 反 应 等 有 临 床 安 全 性 担 忧 的 中 药注 册 申 请 ， 应 当 进 行 期 临 床 试 验 。 对药品注册临床要求的理解 -中药制剂分类要求 新 药 的 注 册 申 请 ， 申 请 人 可 根 据 具 体情 况 申 请 阶 段 性 （ 期 、 期 、 期 ）临 床 试 验 ， 并 可 分 阶 段 提 供 支 持 相 应 临床 试 验 疗 程 的 非 临 床 安 全 性 试 验 资 料 。 阶 段 性 临 床 试 验 完 成 后 ， 可 以 按 补充 申 请 的 方 式 申 请 下 一 阶 段 的 临 床 试 验 。 对药品注册临床要求的理解 -中药制剂分类要求 临 床 试 验 需 根 据 试 验 目 的 、 科 学 合 理性 、 可 行 性 等 原 则 选 择 对 照 药 物 。 安 慰剂 的 选 择 应 符 合 伦 理 学 要 求 ， 阳 性 对 照药 物 的 选 择 应 有 充 分 的 临 床 证 据 。 对 改变 已 上 市 药 品 剂 型 、 改 变 生 产 工 艺 、 在已 上 市 药 品 基 础 上 进 行 处 方 加 减 化 裁 而功 能 主 治 基 本 一 致 的 中 药 制 剂 ， 需 选 择该 上 市 药 品 作 为 阳 性 对 照 药 物 。 临床试验常见问题试 验 设 计安 全 性 数 据 总 结 分 析 试验设计 作“作业”与主动研究问题的科学精神新 药 临 床 试 验 目 的 ： 认 识 药 物 作 用 与 新 药 注 册新 药 临 床 试 验 需 要 回 答 的 问 题提 倡 主 动 研 究 问 题 的 科 学 创 新 精 神 正确看待新药临床试验分期正 确 理 解 试 验 分 期 ， 对 提 高 临 床 试 验 水 平 具 有 重 要 意 义 分 期 的 意 义各 期 试 验 目 的 与 要 求临 床 试 验 分 期 与 单 个 试 验 期 临 床 试 验 ： 初 步 的 临 床 药 理 学 及 人 体 安 全 性 评 价 试 验 。观 察 人 体 对 于 新 药 的 耐 受 程 度 和 药 代 动 力 学 ，为 制 定 给 药 方 案 提 供 依 据 。 人 体 耐 受 性 试 验 药 物 代 谢 动 力 学 试 验 耐受性试验：内 容 ： 单 剂 量 、 多 剂 量试 验 设 计 ： 开 放 、 基 线 对 照 、 随 机 对 照 、 盲 法受 试 者 ： 例 数 年 龄 性 别 选 择 标 准 排 除 标 准初 试 剂 量 的 确 定 ： 动 物 药 效 学 试 验 的 结 果 动 物 毒 性 试 验 的 结 果 临 床 经 验 、 预 计 剂 量最 大 剂 量 的 确 定 ： 动 物 毒 性 试 验 的 结 果 同 类 药 品 应 用 的 剂 量 分 组 ： 剂 量 阶 梯 关 于 对 照 给 药 途 径 ： 剂 型 临 床 前 药 理 毒 理 试 验 临 床 拟 用 药 途 径观 察 指 标 ： 临 床 症 状 、 体 征 实 验 室 检 查 特 殊 指 标 （ 动 物 试 验 的 毒 性 靶 器 官 、 可 能 出现 或 已 经 出 现 毒 性 的 器 官 、 同 类 药 物 的 毒 性 靶 器官 ） 试 验 的 终 止 ：结 果 ： 受 试 者 一 般 状 况 分 析 ； 无 毒 性 反 应 剂 量 组 各 项 观 察 指 标 结 果 、 毒 性 反 应 情况 检 查 结 果 及 分 析 、 原 因 分 析 。结 论 ： 耐 受 剂 量 毒 性 反 应 注 意 ： 每 个 受 试 者 只 能 接 受 一 个 剂 量 组 的 试 验 ， 低 剂 量 组 试验 结 束 并 证 明 安 全 后 再 进 行 下 一 剂 量 组 试 验 。 试 验 条 件 急 救 措 施 。 期 临 床 试 验 是 治 疗 作 用 初 步 评 价 阶 段 。 其 目的 是 探 索 药 物 治 疗 作 用 、 初 步 评 价 药 物 对 目 标适 应 症 患 者 的 治 疗 作 用 和 安 全 性 ， 也 包 括 为III期 临 床 试 验 研 究 设 计 和 给 药 剂 量 方 案 的 确定 提 供 依 据 。 此 阶 段 的 研 究 设 计 可 以 根 据 具 体的 研 究 目 的 ， 采 用 多 种 形 式 ， 包 括 随 机 盲 法 对照 临 床 试 验 。 期 临 床 是 治 疗 作 用 确 证 阶 段 。 其 目 的 是 进 一步 验 证 药 物 对 目 标 适 应 症 患 者 的 治 疗 作 用 和 安全 性 ， 评 价 利 益 与 风 险 关 系 ， 最 终 为 药 物 注 册申 请 获 得 批 准 提 供 充 分 的 依 据 。 所 以 应 进 行 良好 的 随 机 对 照 研 究 以 确 证 疗 效 ， 试 验 一 般 应 为具 有 足 够 样 本 量 的 随 机 盲 法 对 照 试 验 。 对 于 预计 长 期 服 用 的 药 物 ， 药 物 的 长 期 暴 露 试 验 通 常在 期 进 行 。 同 时 期 临 床 研 究 要 为 完 成 药 物的 说 明 书 提 供 了 所 需 要 的 信 息 。 、 期 临 床 试 验 基 本 原 则 ： 随 机 、 对 照 、 重 复 常 用 设 计 类 型 平 行 组 设 计 ： 最 常 见 的 验 证 性 研 究 时 所 采用 的 设 计 。 交 叉 设 计 ： 每 个 个 体 随 机 化 接 受 按 两 个 或 多个 处 理 的 不 同 顺 序 安 排 ， 是 一 种 自 身 比 较 的 试验 方 法 。 需 采 用 足 够 长 的 洗 脱 期 来 避 免 延 滞 作用 。 用药方法给 药 途 径 、 剂 量 、 疗 程 ：受试者的选择标准： 诊 断 标 准 、 入 选 标 准 、 排 除 标 准 、 剔 除 标 准 。适应症 西 医 病 种 、 中 医 病 种 、 证 候样本量 样 本 大 小 的 统 计 学 决 定 与 下 列 因 素 有 关 ： 比较 的 两 样 本 的 总 体 参 数 间 的 差 值 ； 总 体 标 准 差 ；检 验 水 准 ； 检 验 效 能 。对照药的选择 安 慰 剂 、 阳 性 药 指 标 预 先 定 义 观 察 指 标 ， 应 有 具 体 观 察 、 测 量 方 法 ，环 境 、 试 点 。 主 要 指 标 、 次 要 指 标 疗 效 指 标 ； 安 全 性 指 标 疗 效 评 价 评 价 方 法 、 评 价 标 准 安 全 性 评 价 期 临 床 试 验 是 新 药 上 市 后 由 申 请 人 自主 进 行 的 应 用 研 究 阶 段 。 其 目 的 是 考 察在 广 泛 使 用 条 件 下 的 药 物 的 疗 效 和 不 良反 应 ； 评 价 在 普 通 或 者 特 殊 人 群 中 使 用的 利 益 与 风 险 关 系 ； 改 进 给 药 剂 量 等 。 需关注的问题重视“一个试验一个主要目的”的原则 目 的 与 病 例 选 择 目 的 与 试 验 基 本 类 型 目 的 与 样 本 估 算 需关注的问题 必须重视合理确定试验的主要反应变量全 局 性 评 价 的 意 义 及 其 问 题 便 于 估 计 对 疾 病 病 程 的 总 体 影 响 不 利 于 认 识 药 物 的 具 体 作 用 及 其 特 点 不 利 于 有 针 对 性 的 合 理 用 药 合 理 确 定 衡 量 药 物 有 用 性 的 主 要 反 应 变 量 的 意 义 有 利 于 认 识 药 物 的 具 体 作 用 及 其 特 点 有 利 于 有 针 对 性 的 合 理 用 药 有 利 于 科 学 客 观 评 价 药 物 作 用医 学 指 标 不 一 定 直 接 成 为 主 要 反 应 变 量 需关注的问题 重视合并用药问题应 当 面 对 的 问 题几 种 情 况通 过 合 理 设 计 ， 科 学 评 价 合 并 用 药 条 件下 的 试 验 药 效 应 安全性数据总结分析 存在问题 对 中 药 制 剂 的 安 全 性 的 认 识 问 题 不 良 反 应 的 总 结 表 达 方 法 问 题 对 严 重 不 良 反 应 、 非 预 期 不 良 反 应 缺 乏 足 够 重 视 有关概念1 不 良 事 件 （ AE）病 人 或 临 床 试 验 受 试 者 接 受 一 种 药 品 后 出 现 的 不 良 医 学 事 件 ， 但 并 不 一 定与 所 用 药 品 有 因 果 关 系 。2 严 重 不 良 事 件 （ SAE）临 床 试 验 过 程 中 发 生 需 住 院 治 疗 、 延 长 住 院 时 间 、 引 起 伤 残 、 影 响 工 作 能力 、 危 及 生 命 或 死 亡 、 导 致 先 天 性 畸 形 等 事 件 。3 药 品 不 良 反 应 （ ADR）我 国 GCP将 不 良 反 应 定 义 为 ： 在 按 规 定 剂 量 正 常 应 用 药 品 的 过 程 中 产 生 的有 害 而 非 所 期 望 的 、 与 药 品 应 用 有 因 果 关 系 的 反 应 。 在 一 种 新 药 或 药 品新 用 途 的 临 床 试 验 中 ， 其 治 疗 剂 量 尚 未 确 定 时 ， 所 有 有 害 而 非 所 期 望 的与 药 品 应 用 有 因 果 关 系 的 反 应 ， 也 应 视 为 药 品 不 良 反 应 。4 非 预 期 药 物 不 良 反 应指 一 种 性 质 或 严 重 程 度 与 现 有 产 品 资 料 （ 例 如 ， 未 经 批 准 试 验 用 药 品 的 研究 者 手 册 ， 或 已 批 准 产 品 的 产 品 说 明 书 或 产 品 特 征 摘 要 ） 不 符 的 不 良 反应 。 在 临 床 试 验 中 试 验 药 品 的 不 良 反 应 是 通 过 分 析 试 验 过 程 中 的 不 良 事 件 与 试验 药 品 是 否 存 在 因 果 关 系 加 以 判 断 的 。 安全性指标 1 指 标 选 择生 命 指 征 ， 临 床 症 状 、 体 征 ， 化 验 室 检 查 以 及 其 他 临 床试 验 检 查 的 观 测 。安 全 性 指 标 的 确 定 应 充 分 注 意 个 案 化 。 2 指 标 测 量对 于 确 定 的 安 全 性 指 标 ， 应 规 定 具 体 测 量 时 点 、 测 量 方法 、 评 价 标 准 。 安全性评价对象 新 药 临 床 试 验 中 入 组 受 试 者 只 要 接 受 过 一 次 受 试药 的 ， 应 成 为 该 临 床 试 验 的 安 全 性 评 价 的 有 效 病 例 。 安全性数据总结要点与方法 用 药 程 度 分 析 。 包 括 用 药 患 者 人 数 ， 用 药 的 持 续 时 间 ， 用 药 的 剂 量 。 不 良 事 件 分 析 。 应 对 所 有 不 良 事 件 进 行 合 理 分 类 、 列 表 描 述 。 按 人 体 系 统 分 组 ， 表 格 同 时 可 以 按 照 严 重 程 度 ， 与用 药 因 果 联 系 的 强 度 分 类 ， 对 所 有 不 良 事 件 列 表 ， 统计 各 试 验 组 每 一 不 良 事 件 的 发 生 人 数 ， 发 生 率 。 并 进行 组 间 比 较 。 按 受 试 者 列 出 不 良 事 件 ， 表 格 应 有 规 范 设 计 ， 含 有必 要 的 要 素 内 容 。 安全性数据总结要点与方法 死 亡 、 严 重 不 良 事 件 或 其 他 重 要 不 良 事 件 分 析 试 验 室 检 测 结 果 评 价 按 患 者 列 出 所 有 异 常 试 验 室 检 测 项 目 、 检 测 值 。 为了 便 于 评 价 ， 所 有 检 测 项 目 都 应 给 出 正 常 值 范 围 。 对 于每 一 检 测 项 目 的 每 一 检 测 时 点 的 检 测 值 应 注 意 以 下 描 述 ：组 均 值 或 组 中 位 数 ； 检 查 值 的 范 围 ； 出 现 异 常 的 患 者 人数 。 安全性总结 从 安 全 性 观 测 的 总 体 情 况 作 出 判 断 、 评 价 ， 需 要 特 别 重视 的 问 题 有 ： 试 验 中 发 生 的 死 亡 、 严 重 不 良 事 件 、 导 致 改 变 药 物 剂 量 的 不 良 事 件 、 导 致 需 要 伴 随 治 疗 的 不 良 事 件 、 导 致 受 试 者 退 出 试 验 的 不 良 事 件 。 安 全 性 评 价 应 注 意 界 定 高 风 险 人 群 。 安 全 性 评 价 需 要 注 意 对 用 药 方 法 的 指 导 。 安 全 性 评 价 的 相 对 性 相 对 性 表 现 于 相 对 于 药 物 的 临 床 治 疗 价 值 ， 表 现 于与 已 经 上 市 的 同 类 功 效 药 物 的 安 全 水 平 的 比 较 中 。 药 物有 用 性 评 价 应 当 是 在 药 效 、 安 全 性 评 价 基 础 上 对 该 药 临床 收 益 -风 险 （ 以 及 经 济 性 ） 的 全 面 权 衡 后 作 出 结 论 。 谢 谢