抗慢性充血性心力衰竭的药物胡国

第 二 十 六 章治 疗 心 力 衰 竭 的 药 物P230 （ chronic or congestive heart failure, CHF） 是 各 种 病 因 所 引 起 的 多 种 心 脏 疾 病的 终 末 阶 段 ， 是 指 在 适 当 的 静 脉 回 流 下 ，心 脏 排 出 量 减 少 ， 不 能 满 足 外 周 组 织 所 需的 一 种 病 理 生 理 状 态 ， 临 床 症 状 包 括 呼 吸短 促 、 疲 乏 、 外 周 水 肿 或 肺 水 肿 等 。 前 不 足 后 淤 血 提 高 运 动 耐 量 防 止 心 脏 进 一 步 受 损 防 止 或 逆 转 心 肌 肥 厚 ， 重 构 改 善 预 后 ， 降 低 死 亡 率 CHF药 物 治 疗 目 标 1 CHF的 病 理 生 理 及 治 疗 药 物 分 类一 、 CHF的 心 肌 的 功 能 和 结 构 的 改 变 1. 功 能 改 变 : 1） 收 缩 功 能 的 下 降 正 性 肌 力 ； 减 轻 负 荷 2） 舒 张 功 能 障 碍 受 体 阻 断 药 ； ACEI等 ； 2 .结 构 变 化 : 1） 心 肌 细 胞 凋 亡 2） 心 肌 细 胞 外 基 质 各 成 分 增 加 3) 心 肌 肥 厚 与 重 构 后 负 荷-向 心 性 肥 大 前 负 荷-离 心 性 肥 大 1 CHF的 基 本 病 理 生 理 及 治 疗 药 物二 、 CHF 时 神 经 内 分 泌 变 化 1 交 感 神 经 系 统 激 活 心 细 胞 1-受 体 的 密 度 下 降 2 肾 素 -血 管 紧 张 素 -醛 固 酮 系 统 （ RAAS） 激 活 3 精 氨 酸 加 压 素 分 泌 增 加 4 内 皮 素 5 其 他 内 源 性 调 节 的 变 化 如 ： 利 钠 肽 1 CHF的 基 本 病 理 生 理 及 治 疗 药 物三 、 CHF 时 心 肌 肾 上 腺 受 体 信 号 转 导 变 化 1 1-受 体 下 调 2 1-受 体 与 兴 奋 性 Gs 蛋 白 脱 藕 联 或 减 敏 3 G 蛋 白 耦 联 受 体 激 酶 (GRK s) 活 性 增 加 受 体 与 G 蛋 白 脱 耦 联 受 体 减 敏 。 四 、 抗 CHF 药 物 的 分 类1.肾 素 -血 管 紧 张 素 -醛 固 酮 系 统 抑 制 药 (1)血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 药 ， 如 卡 托 普 利 (2)血 管 紧 张 素 受 体 （ AT1） 拮 抗 药 : 氯 沙 坦 等 (3)醛 固 酮 拮 抗 药 :螺 内 酯2.利 尿 药 氢 氯 噻 嗪 、 呋 塞 米 等3. 受 体 阻 断 药 美 托 洛 尔 、 卡 维 地 洛 等4.正 性 肌 力 作 用 药 物 强 心 苷 类 地 高 辛 非 强 心 苷 类 正 性 肌 力 药 米 力 农 ， 维 司 力 农 等 。5.扩 血 管 药 ： 硝 普 钠 、 肼 屈 嗪 、 哌 唑 嗪 等6.钙 増 敏 药 及 钙 通 道 阻 滞 药 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 药 卡 托 普 利 （ Captopril）依 那 普 利 （ Enalapril） 临 床 试 验 证 明 ： ACEI能 缓 解 症 状 ， 降 低 病 死 率 和 改 善 预 后 （ 7788）基 础 研 究 证 实 ：ACEI能 逆 转 左 室 肥 厚 ， 防 止 心 室 的 重 构第 二 节 肾 素 -血 管 紧 张 素 -醛 固 酮 系 统 抑 制 药 循 环 和 局 部 组 织中 的 ACEAng I缓 激 肽ACE抑 制 药 Ang II 血 管 平 滑 肌 增殖 收 缩 ， 外 周阻 力 升 高肾 上 腺 皮 质 分泌 醛 固 酮 ， 水钠 潴 留失 活 肽 PGI2NO 抗 生 长 增 殖 、 抗 肥 厚促进促进血 管 内 皮 B2受 体食 糜 酶 (chymases) AT1促进Ang I Ang IIACE抑 制 药 治 疗 心 衰 的 作 用 机 制 【 治 疗 CHF的 作 用 机 制 】 1 降 低 外 周 血 管 阻 力 降 低 心 脏 后 负 荷 。2 减 少 醛 固 酮 生 成 减 轻 钠 水 潴 留 ， 降 低 心 脏 前 负 荷 。3 抑 制 心 肌 及 血 管 重 构 。 4 对 血 流 动 力 学 的 影 响 。 5 降 低 交 感 神 经 活 性 。 Ang 通 过 突 触 前 膜 和 中枢 兴 奋 交 感 ACEI 治 疗 CHF的 临 床 应 用 与 评 价既 能 ： 消 除 或 缓 解 CHF症 状 ， 提 高 运 动 耐 力 ，改 进 生 活 质 量 。又 能 ： 防 止 和 逆 转 心 肌 肥 厚 降 低 病 死 率 。常 与 利 尿 药 、 地 高 辛 等 药 合 用 ， 作 为 治 疗 CHF 的 基 础 药 物 。缺 点 ： 咳 嗽 , 血 管 神 经 性 水 肿 等 不 良 反 应 。 二 、 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 药 直 接 阻 断 Ang 与 其 受 体 的 结 合 ， 发 挥 拮 抗 作 用对 ACE途 径 及 非 ACE途 径 产 生 的 Ang 都 有 拮 抗 作 用也 能 预 防 及 逆 转 心 血 管 的 重 构 CHF的 作 用 与 ACE抑 制 药 相 似 ， 不 良 反 应 较 少作 为 对 ACE抑 制 药 不 耐 受 者 的 替 代 品 三 、 抗 醛 固 酮 药 临 床 研 究 证 明 ， 常 规 治 疗 加 用 螺 内 酯 可 显 降 CHF病死 率 ， 防 止 左 室 肥 厚 时 心 肌 间 质 纤 维 化 ， 改 善 血 流 动力 学 和 临 床 症 状 。 CHF时 单 用 螺 内 酯 仅 发 挥 较 弱 的 作 用 ， 但 与 ACE抑制 药 合 用 则 可 同 时 降 低 Ang 及 醛 固 酮 水 平 ， 既 能 进 一步 减 少 患 者 的 病 死 率 ， 又 能 降 低 室 性 心 律 失 常 的 发 生率 ， 效 果 更 佳 。 利 尿 药 治 疗 CHF中 效 ： 噻 嗪 类 , 如 氢 氯 噻 嗪 强 效 ： 如 呋 塞 米 弱 效 ： 留 钾 利 尿 如 螺 内 酯 利 尿 药 治 疗 CHF 促 Na+、 水 排 泄 ， 减 少 血 容 量 和 回 心 血 量 久 用 降 低 血 管 壁 Na+, 血 管 扩 张 ， 降 低 心 脏负 荷消 除 或 缓 解 静 脉 充 血 及 其 所 引 发 的 肺 水 肿和 外 周 水 肿 ,改 善 心 功 能 临 床 应 用 轻 度 CHF: 单 独 应 用 利 尿 , 常 用 噻 嗪 类 利 尿 药 对 CHF伴 有 明 显 充 血 和 郁 血 者 尤 为 适 用 。 如 无 静 脉 充 血 征 象 时 ， 用 利 尿 药 并 无 意 义 ， 反 因 激 活 神 经 内分 泌 功 能 ， 兴 奋 RAAS系 统 ， 增 加 血 浆 NA水 平 而 产 生 不 利 影 响 。 中 度 CHF: 口 服 袢 利 尿 药 或 与 噻 嗪 类 和 留 钾 利 尿药 合 用 。 严 重 CHF、 慢 性 CHF急 性 发 作 、 急 性 肺 水 肿 或 全身 浮 肿 者 : 迅 速 强 利 尿 ， 静 脉 给 大 剂 量 呋 塞 米 。 -受 体 阻 断 药 传 统 观 念 : CHF 时 禁 用 受 体 阻 断 药 ， 因 其 可 抑 制 心 肌 收 縮力 ， 使 心 衰 恶 化 。 近 十 多 年 来 在 CHF的 治 疗 上 发 生 了 根 本 性 的 转 变 ， 研 究 证 明 ， CHF时 交 感 神 经 系 统 的 活 性 增 加 ， 对心 肌 产 生 有 害 的 效 应 ， 可 促 CHF 恶 化 。 因 此 ， 该研 究 为 受 体 阻 断 药 治 疗 CHF奠 定 了 重 要 的 理 论基 础 。 一 、 受 体 阻 断 药 治 疗 心 衰 的 主 要 机 制 1. 抗 交 感 神 经 作 用 ， 上 调 受 体 2.抑 制 RAAS 而 减 轻 心 脏 的 前 后 负 荷 3. 抗 心 律 失 常 与 抗 心 肌 缺 血 作 用 以 NYHA心 功 能 分 类 II III级 CHF为 对 象 ， 基 础 病 因 为 扩 张 型 心 肌 病 者 尤 为 适 合 。 可 阻 止 临 床 症 状 恶 化 ， 改 善 心 功 能 ， 降 低 猝 死及 心 律 失 常 的 发 生 率 ， 且 患 者 能 很 好 地 耐 受 。 CHF者 长 期 使 用 -受 体 阻 断 药 ， 不 仅 可 改 善 临床 症 状 和 血 流 动 力 学 的 异 常 ， 而 且 可 提 高 CHF患 者 的 生 活 质 量 、 改 善 长 期 预 后 和 降 低 死 亡 率 受 体 阻 断 药 的 应 用 注 意1病 种 选 择 : 对 扩 张 型 心 肌 病 CHF 的 疗 效 最 好 ，优 于 冠 心 病 、 高 血 压 性 心 脏 病 。2观 察 的 时 间 要 长 ， 即 其 慢 性 效 果 显 著 ， 一 般心 功 能 的 改 善 平 均 奏 效 时 间 为 3 个 月 。3从 小 剂 量 开 始 ， 逐 渐 增 加 剂 量 ,使 患 者 能 够 耐受 又 不 致 引 起 CHF。4 应 合 并 使 用 其 它 抗 CHF药 ， 如 利 尿 药 、 ACE抑制 药 和 地 高 辛 ,作 为 基 础 治 疗 措 施 。 对 其 应 用尚 需 不 断 探 索 和 总 结 经 验 。 卡 维 地 洛 (carvedilol） 对 扩 张 型 心 肌 病 伴 CHF患 者 。 能 缓 解 症 状 , 上 调 1受 体 ， 拮 抗 过 高 的 交感 效 应 ， 抑 制 RAAS 而 减 轻 心 脏 的 前 后 负 荷 ；减 慢 心 率 和 减 少 心 肌 耗 氧 量 ， 提 高 运 动 耐力 , 临 床 应 用 收 到 良 好 效 果 。 比 索 洛 尔 、 美 托 洛 尔 速 效 ： 毒 毛 花 苷 -K, 毛 花 苷 -丙慢 效 ： 洋 地 黄 毒 苷 等不 饱 和 内 酯 环第 五 节 强 心 苷 类 （ Cardiac glycosides） 传 统 认 为 强 心 苷 的 主 要 作 用 是 : 增 强 心 肌 收 缩 性 。 晚 近 研 究 表 明 ， 强 心 苷 具 有 直 接 和 间 接 改 善 CHF时 神 经 体 液 异 常 的 作 用 也 是 其 治 疗 CHF的 重 要 机 制 ， 可 视 其 为 “ 神 经 激 素 调 节 剂 ” 药 理 作 用 对 心 脏 的 作 用 1 正 性 肌 力 作 用 （ positive inotropic action） 即 加 强 心 肌 收 缩 性 P257 (1) 心 脏 收 缩 敏 捷 ， 收 缩 期 缩 短 ， 舒 张 期 延 长 ， 使 心 脏 得 到 充 分 供 血 和 休 息 (2) 增 加 心 脏 排 出 量 (3) 降 低 心 肌 耗 氧 量 ， 提 高 心 脏 效 率 抑 制 Na +-K+-ATPase 细 胞 内 钠 钾 钠 钙 交 换 胞 内 钙 心 肌 兴 奋 收 缩 藕 联 加 强 收 缩 加 强 2K+ 3Na + Na+ Ca+强 心 苷 正 性 肌 力 作 用 机 制 + 药 理 作 用 对 心 脏 的 作 用减 慢 心 率 作 用 对正常的心率无影响对心率增加及伴房颤的CHF显著减慢心率通过提高输出量反射性减慢增加心肌对迷走神经的敏感性 强 心 苷 的 迷 走 效 应 是 其 减 慢 心 动 频 率 和 治 疗 室 上性 心 律 失 常 的 主 要 依 据 。 药 理 作 用 对 心 脏 的 作 用3.对 传 导 组 织 和 心 肌 电 生 理 特 性 的 影 响电 生 理 特 性 窦 房 结 心 房 房 室 结 浦 肯 野 纤 维 自 律 性 降 低 增 高 传 导 性 减 慢 有 效 不 应 期 缩 短 缩 短 迷 走 兴 奋 促 钾 外 流 抑 钙 内 流 ； 过 度 Na+-K+-ATPase抑 制 药 理 作 用 对 神 经 内 分 泌 作 用兴 奋 脑 干 副 交 感 中 枢降 低 CHF患 者 的 血 浆 肾 素 水 平中 毒 量 :兴 奋 延 髓 催 吐 中 枢 (CTZ)明 显 增 加 交 感 神 经 冲 动 发 放 药 理 作 用 利 尿 作 用 改 善 肾 血 流 量 抑 制 肾 小 管 Na+-K+-ATPase 对 血 管 的 作 用 直 接 收 缩 血 管 平 滑 肌 体 内 过 程 地 高 辛 口 服 吸 收 的 生 物 利 用 度 约 60%80% 约 25%与 血 浆 蛋 白 结 合 地 高 辛 在 组 织 中 分 布 ： 肾 心 胰 肝 骨 骼 肌 脑 代 谢 转 化 不 多 ， 主 要 被 氢 化 成 二 氢 地 高 辛 后 再 被 水 解 成不 同 产 物 每 日 以 原 形 （ 60%90%） 经 肾 排 出 ， 小 部 分 地 高 辛 经胆 道 排 泄 ， 约 达 口 服 量 的 7%。 t 1/2 为 33 36 小 时 。 对 伴 有 房 颤 或 室 率 快 的 心 功 能 不 全 疗 效 最 佳 对 瓣 膜 病 、 风 心 (高 度 二 尖 瓣 狭 窄 除 外 )、 冠心 和 高 心 所 导 致 的 心 功 不 全 疗 效 较 好 对 有 机 械 性 阻 塞 和 有 能 量 代 谢 障 碍 的 心 功 能不 全 疗 效 差 对 肺 心 、 活 动 性 心 肌 炎 (如 风 湿 活 动 期 )或 严重 心 肌 损 伤 , 疗 效 也 较 差 , 且 容 易 发 生 中 毒 。 1.心 房 纤 颤 : 抑 制 房 室 传 导 ， 增 加 隐 匿 传 导 ,减 慢 心 室 率2.心 房 扑 动 缩 短 心 房 不 应 期 ， 使 房 扑 转 为 房 颤 转 为 房 颤 后 ， 停 用 强 心 苷 ， 部 分 恢 复 窦 性 节 律3.阵 发 性 室 上 性 心 动 过 速 兴 奋 迷 走 神 经 活 性 ， 抑 制 房 室 传 导 ， 因 而 有 效 胃 肠 道 反 应 ， 如 厌 食 、 恶 心 、 呕 吐 、 腹 泻 、腹 痛 。 某 些 神 经 症 状 如 头 痛 、 疲 乏 、 眩 晕 、 恶 梦 、谵 妄 、 幻 觉 ， 偶 见 惊 厥 ， 还 有 黄 、 绿 视症 及 视 力 模 糊 等 视 觉 障 碍 。 快 速 型 心 律 失 常 :其 中 以 室 性 早 搏 为 多 见 早 见机 制 ： 高 度 抑 制 Na+-K+-ATP 迟 后 除 极 （ 有 人 主 张 应 用 Ca2+通 道 阻 滞 药 ）房 室 传 导 阻 滞 ：迷 走 神 经 兴 奋 性 ； 高 度 抑 制 Na+-K+-ATP 窦 性 心 动 过 缓 : 抑 制 窦 房 结最 严 重 、 最 危 险 的 不 良 反 应 停 药 。1.过 速 性 心 律 失 常 静 脉 滴 注 钾 盐 (细 胞 外 K +可 阻 止 强 心 苷 与 膜Na+-K +ATP酶 的 结 合 ， 故 能 阻 止 毒 性 的 发 展 )2. 心 动 过 缓 或 II、 III度 房 室 传 导 阻 滞 用 阿 托 品 解 救 ， 禁 用 钾 盐 。 苯 妥 英 钠 : 与 强 心 苷 争 夺 Na+-K+-ATP酶 ， 能 抑 制 早 搏 、 心动 过 速 ， 并 不 减 慢 房 室 传 导 。利 多 卡 因 : 解 救 室 性 过 速 及 心 室 颤 动 。地 高 辛 抗 体 Fab片 段 : 对 危 及 生 命 的 极 严 重 中 毒 者 ， 静 脉 注 射 ， 能迅 速 结 合 并 中 和 地 高 辛 ， 使 后 者 脱 离 Na+-K+-ATP酶 而 解 除 毒 性 . 强 心 苷 类 药 物 的 安 全 范 围 窄 抗 心 律 失 常 药 （ 奎 尼 丁 、 胺 腆 酮 、 钙 通 道阻 滞 药 、 普 罗 帕 酮 等 ） 提 高 地 高 辛 血 药 浓 度 、减 少 地 高 辛 用 量 苯 妥 英 钠 降 低 地 高 辛 血 药 浓 度 拟 肾 上 腺 素 药 提 高 心 肌 自 律 性 排 钾 利 尿 药 致 低 血 钾 加 重 强 心 苷 毒 性 药 物 的 正 性 肌 力 作 用 在 CHF 治 疗 中 的意 义 与 地 位 正 受 到 挑 战 ， 但 正 性 肌 力作 用 药 治 疗 CHF 至 少 到 目 前 为 止 似 不宜 完 全 摒 弃 。 P239 扩 张 小 动 脉 血 管 扩 张 药 扩 张 静 脉 血 压 外 周 阻 力 回 心 血 量 冠 脉 供 血 后 负 荷 前 负 荷 改 善 心 功 能 LVFP LVEDP 氧 耗 肺 楔 压 CHF 好 转 一 、 应 用 依 据 缓 解 症 状 ， 改 进 血 流 动 力 学 效 应 、 提 高 运 动耐 力 和 生 活 质 量 ， 但 多 数 未 能 降 低 病 死 率 。 血 管 扩 张 药 治 疗 CHF的 根 据 为 ： 扩 张 静 脉 减 少 静 脉 回 心 血 量 ， 降 低 前 负 荷 ， 进而 降 低 肺 楔 压 ， LVEDP等 ， 缓 解 肺 部 充 血 症 状 。 扩 张 小 动 脉 降 低 外 周 阻 力 ， 降 低 后 负 荷 ， 进 而改 善 心 功 能 ， 增 加 心 排 出 量 ， 增 加 动 脉 供 血 ， 缓 解 组 织 缺 血症 状 ， 并 可 弥 补 或 抵 消 因 小 动 脉 扩 张 而 可 能 发 生 的 血 压 下 降和 冠 状 动 脉 供 血 不 足 等 不 利 影 响 。 二 、 常 用 药 物 比 较药 物 作 用 部 位 及 机 制 前 负 荷 后 负 荷硝 酸 酯 类 主 要 扩 张 静 脉 + +硝 酸 异 山 梨 酯 肼 屈 嗪 扩 张 小 动 脉 0 +硝 普 钠 扩 张 静 脉 、 动 脉 + + 哌 唑 嗪 扩 张 静 脉 、 动 脉 + + 钙 拮 抗 药 扩 张 动 脉 0 + ACE抑 制 药 扩 张 静 脉 、 动 脉 + + 根 据 患 者 血 流 动 力 学 效 应 ： 前 负 荷 升 高 为 主 :宜 用 扩 张 静 脉 为 主 的 硝 酸酯 类 后 负 荷 升 高 为 主 :宜 用 扩 张 动 脉 为 主 的 肼 屈嗪 等 前 后 负 荷 都 升 高 者 ， 则 应 兼 顾 用 药 。 剂 量 应 参 考 血 压 及 肺 楔 压 而 定 ， 一 般 以 维 持血 压 于 90-100 mmHg/50-60 mmHg、 维 持肺 楔 压 在 1518mmHg 为 宜 。 钙 増 敏 药 及 钙 通 道 阻 滞 药 钙 増 敏 药 降 生 存 率 钙 通 道 阻 滞 药 氨 氯 地 平 伴 高 血 压 心 绞 痛 的 患 者