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主 要 内 容肾性贫血的疾病现状肾性贫血当前治疗的局限性肾性贫血发病机制的新认识新型治疗药物罗沙司他介绍 中国CKD贫血患病率的流行病学调研P 0.001不同分期的CKD患者（透析前）的贫血患病率1 1. Li Y, et al. Medicine (Baltimore) 2016.;95(24): e3872.2. 林攀, 等. 复旦学报(医学版) 2009;36: 562-565 51.5 22.4 30 51.1 79.2 90.20102030405060708090100 CKD 1-5 CKD 1 CKD 2 CKD 3 CKD 4 CKD 5贫血患病率(%) *根据K/DOQI贫血诊断标准 52.05 98.24020406080100 透析前CKD 透析CKD透析和透析前CKD患者的贫血患病率比较2贫血患病率（%） P0.001 CKD贫血流行病学 Meta分析显示：CKD（透析前和透析）患者，Hb10 g/dL患者心脑血管事件和全因死亡风险显著上升 不同Hb水平组CKD患者的终点事件风险 Locatell F, et al. Nephron Clin Pract 2014;128(3-4):323-32. 复合终点 全因死亡Hb g/dL1010 to 11 (参照组)11 to 1212 HR (95% CI) P值1.84 (1.01, 3.38) 0.04761.00 n.a.0.46 (0.35, 0.62) 0.00010.47 (0.35, 0.65) 0.0001 HR (95% CI) P值2.55 (1.30, 5.02) 0.00641.00 n.a.0.39 (0.28, 0.56) 0.00010.39 (0.26, 0.57) 0.0001HR HR CKD贫血流行病学Hb10g/dL的CKD患者，心脑血管事件和全因死亡风险升高 平均Hb( g/L) Hb 110g/L达标率总体 91.1 21.3%3级医院 92.4 23.0%2级医院 89.6 19.6% 47.7%16.4%14.6%10.4%10.9%120中国维持性HD患者的Hb 水平构成比（%） 张冬. 全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D. 中国人民解放军军医进修学院, 2012. 中国维持性HD患者贫血治疗达标率仅为21.3% CKD贫血流行病学中国维持性HD患者ESA使用率高达82.6%，但贫血治疗达标率低 主 要 内 容肾性贫血的疾病现状肾性贫血当前治疗的局限性肾性贫血发病机制的新认识新型治疗药物罗沙司他介绍 CKD贫血流行病学 ESAs: 红细胞生成刺激剂 EPO: 促红细胞生成素 Macdougall IC, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2009;16:117130. ESAs 20131990 1995 2000 2007阿法达贝泊汀在美国和欧洲上市(2001); 阿法依伯汀和倍他依泊汀在欧洲上市(1990)静脉铁制剂静脉铁剂用于EPO联合 治疗 常用的静脉铁制剂：低分子右旋糖酐铁,蔗糖铁和葡萄糖酸铁 纳米氧化铁递交FDA申请(2007)右旋糖酐铁撤市(1992) 高分子右旋糖酐铁使用减少 静脉铁剂欧洲上市(2007)阿法依伯汀美国上市(1989)阿法依伯汀和倍他依泊汀欧洲上市(1990) EPO欧洲专利过期依伯汀获EMEA批准(2002)Casadevall报道Ab+PRCA病例(2002) 依伯汀德国和英国上市(2007)甲氧基聚乙二醇依泊汀美国和欧洲上市(2007) 2018年爱瑞卓 中国获批除了药物剂型的改变，肾性贫血领域将近十年未有新作用机制的治疗药物上市 CKD贫血流行病学CKD抗贫血药物发展史 口服铁剂：吸收差、胃肠道副作用 静脉铁剂：升高铁调素、感染风险、氧化应激风险、心血管及死亡风险等 外源性补充高剂量EPO具有潜在风险 合并炎症疗效不佳 发生高血压风险 发生血栓性事件风险 溶血反应 发热反应 过敏反应 病毒传染 死亡率增加 贫血治疗面临挑战目前CKD贫血现有治疗仍面临挑战 主 要 内 容肾性贫血的疾病现状肾性贫血当前治疗的局限性肾性贫血发病机制的新认识新型治疗药物罗沙司他介绍 正常肾脏EPC由肾小管周围间质纤维母细胞和周细胞募集而来，生成EPO CKD发生时：EPCs或具有EPC潜力的间质细胞转分化为肌成纤维细胞，其合成胶原并丧失生成EPO的能力 CKD患者EPC募集受损，导致肾脏EPO生成减少，进而发生贫血 CKD贫血发病机制CKD患者EPO生成细胞受损导致EPO缺乏肾小管上皮细胞 不生成EPO的间质细胞 血浆EPO肌成纤维细胞转分化 损伤的肾小管肌成纤维细胞胶原蛋白CKD正常肾脏 肾衰EPO缺乏的细胞基础1EPCsEPCs: EPO生成细胞Koury MJ, et al. Nat Rev Nephrol. 2015 Jul;11(7):394-410 正常EPC细胞转变为肌成纤维细胞，无法产生EPO 功能性铁缺乏绝对铁缺乏q 胃肠道丢失过多q 血液透析过程中失血q 肠道铁吸收减少均会导致CKD患者发生绝对性铁缺乏绝对铁缺乏诊断标准： SF 30 g/L TSAT 20% 伴随CKD进展，炎症水平加重，铁调素水平升高，导致：q 铁在十二指肠的吸收被抑制q 铁在巨噬细胞和肝细胞的释放被抑制功能性铁缺乏诊断标准： SF = 30-100 g/L （正常范围） TSAT 98%），主要与白蛋白结合。血液透析或腹膜透析对罗沙司他无明显消除作用吸 收 口服给药后被快速吸收，空腹时中位血药浓度达峰时间为2h。非透析患者中半衰期约为12h。透析患者中半衰期约为10-12h。在推荐剂量每周3次给药情况下，未见明显药物蓄积消 除 给健康受试者服用放射性标记的罗沙司他，平均放射性回收率约为96% （50% 来自粪便，46%来自尿液）口 服 胶囊剂型，每周三次，口服给药 如漏服药物，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。 罗沙司他介绍罗沙司他药代动力学1 1.罗沙司他药品说明书 特殊人群 使用推荐老年患者 65岁以上患者无需调整起始剂量儿童患者 不推荐，18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立肝功能损害患者 轻度或中度肝功能损害患者无需调整起始剂量。目前尚未在严重肝功能损害的患者中研究罗沙司他的安全性与有效性妊娠期和哺乳期女性 禁用罗沙司他； 罗沙司他尚未在孕妇中开展临床试验；目前尚不知罗沙司他能否通过人乳分泌 罗沙司他介绍罗沙司他特殊人群使用推荐1 1.罗沙司他药品说明书 药物 作用 使用推荐磷结合剂、口服铁 与碳酸司维拉姆（2400mg）或醋酸钙(1900mg)合并用药可导致血浆罗沙司他曲线下面积（AUC）分别下降67% 和 46%，最大血药浓度（Cmax）分别下降 66%和52% 使用前后至少间隔1小时服用罗沙司他，但不适用于碳酸镧丙磺舒（UGT和OAT1/OAT3 抑制剂） 合并用药可导致罗沙司他AUC和Cmax分别增加2.3倍和1.4倍 应谨慎开始或结束罗沙司他与丙磺舒等的合并用药，必要时可考虑调整罗沙司他用药剂量他汀类药物 可导致他汀类药物AUC和C max增加 建议与罗沙司他合并用药时应考虑减少他汀类药物剂量并监测他汀类药物的不良反应吉非罗齐（CYP2C8和OATP1B1 抑制剂） 合并用药时会增加罗沙司他血浆暴露量，有导致Hb水平上升过快的潜在风险 定期监测Hb水平及相应调整剂量可减少该风险 罗沙司他介绍罗沙司他与其他药物的相互作用1 1.罗沙司他药品说明书 罗沙司他1 红细胞生成刺激剂（ESA）2疗效 无需常规静脉补铁 合并炎症状态患者同样有效 根据铁指标情况，血透患者优选静脉铁剂 炎症状态患者疗效较差安全性 尚不能确定高血压与罗沙司他的相关性* 可能引起高血压和心血管事件，黑框警告2方便性 口服胶囊 遮光，30以下密闭保存 必须静脉或皮下注射给药 生物制剂运输和保存均需冷藏 罗沙司他介绍罗沙司他与传统治疗方法的差异1,2 2 epoetin alfa injection Lable 1.罗沙司他药品说明书*血压监测：在临床试验中观察到高血压不良事件，但这可能受到基础疾病、透析等因素的影响，药物相关性尚不明确。尚不能排除使用罗沙司他治疗贫血期间血压升高的可能。因此在使用罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间应对 血压进行监测。临床试验中排除了高血压控制不佳的患者，故高血压控制不佳的患者应慎用本品。 01 ,0 0 02 ,0 0 03 ,0 0 04 ,0 0 05 ,0 0 0 6 ,0 0 0 肺水肿4剂量分布百分位数mg/kg/doseMin 25% 50% 75% Max 剂量分布百分位数(DOPPS Q4, 2011)U/kg/dose TIW25% 50% 75% 95%EPO Cmax (mIU/mL) 高海拔2 失血30.99 1.20 1.60 20 44 930.16 3.86 197HIF-PHI（罗沙司他）1（Hb目标 11-13 g/dL） 生理性适应 （美国ESA说明书:Hb 10-11 g/dL）ESA51. Cmax data for FG-4592 estimated for a subset of 243 patients who achieved Hb response and were dosed at expected therapeutic doses.2. Milledge 45(3):187-199. 罗沙司他介绍罗沙司他综合调控内源性EPO生成，促进铁的吸收、转运和利用ESAsHIF-PHIHIF DMT1DcytB 铁调素 转铁蛋白 转铁蛋白受体 EPO受体 EPO铁转运至骨髓细胞 红细胞生成肠道吸收铁、巨噬细胞释放铁膜铁转运蛋白 罗沙司他临床研究概况 Vecchio L D, Locatelli F. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2017, 27(1).https:/clinicaltrials.gov/ 检索日期2020.02.12 I 期试验(8项已完成)u 不同人群的PK/PD 数据接近：白人、日本、中国u 无 QT 间期延长II 期试验（7项已完成 ） 4项美国/全球，2项中国，1项日本u 疗效：在透析CKD患者中有效u 总体安全性和耐受性好 u 2期试验数据显示无高血压和肝功能损害风险u 2期试验数据显示可降低铁调素水平III 期试验（15项已完成） 美国（OLYMPUS, ANDES, ROCKIES, SIERRS, HIMALAYAS）；欧洲（3项）；中国（808, 806）, 日本（5项）u 2018年12月中国获批，2019年9月日本获批u ASN 2019年公布三期汇总分析，证实疗效及心血管安全性 罗沙司他介绍 IV 期试验 中国进行中 罗沙司他中国及全球ALPINE系列等9项研究已发布超过9000例多中心III期数据 罗沙司他介绍 中国3期临床806试验方案设计 罗沙司他介绍 Chen N, et al. N Engl J Med. 2 0 1 9 Jul 2 4 . 305例透析患者（既往接受ESA治疗至少6周，平均剂量15000IU/周） 随机 罗沙司他（n=204）阿法依泊汀（n=101）2:1 每周3次，持续26周调整用药剂量使Hb达到10.012.0 g/dl允许使用口服铁剂治疗除需补救治疗外，禁止使用静脉铁剂按照基线阿法依泊汀剂量（8000 IU/周或8000 IU/周）和透析方式（血液透析或腹膜透析）进行分层 起始剂量继续接受随机分组前的剂量治疗起始剂量100mg(45-60kg)或120mg(60 kg)FGCL-4592-806是一项随机、开放标签、阳性对照的III期临床研究，旨在评估罗沙司他用于中国长期透析患者贫血的治疗的有效性及安全性。该研究共纳入了305例终末期肾病患者，所有患者在入组之前均已接受透析治疗至少16周，且既往接受ESA治疗至少6周。305例患者按照2:1的比例随机分配到罗沙司他组（n=204）和阿法依泊汀 组（n=101）。每周给药3次，治疗持续26周。停止使用静脉铁剂，除非用作补救治疗。主要终点是第23周至第27周的血红蛋白水平相对于基线的平均变化。罗沙司他组与阿法依泊汀组相比，如 果数值差异的双侧95%置信区间下限-1.0 g/dl，则可以证明罗沙司他具有非劣效性。两组患者的药物剂量在试验过程中均进行调整，以使血红蛋白水平达到10.012.0 g/dl。安全性通过不良事件和临床实验室数值来评估。 一项随机、开放标签、阳性对照的III期临床试验 罗沙司他介绍中国临床3期806试验汇总 ITT人群（全分析集）：包括所有接受随机分组并在治疗期间评估基线和基线后血红蛋白值的患者。PPS（符合方案分析集）：包括所有接受随机化分组、接受至少2周的治疗、且在前6周未使用抢救措施并评估基线和基线后血红蛋白值，且无重大方案违反的患者。 主要终点：第23-27周平均Hb较基线变化水平（FAS-ITT人群） 非劣效性检验：若罗沙司他组与阿法依泊汀组差值的双侧95%可信区间的下限 -1.0 g /dl，则认为罗沙司他达到非劣效性标准。 安全性：通过不良事件分析和临床实验室价值评估安全性。主要终点、非劣效性、安全性 次要终点 第23-27周Hb应答率（Hb应答率的定义为：第23-27周平均血红蛋白水平不低于基线1g/dl） 第23-27周Hb10g/dl患者比例 第25-27周总胆固醇（TC）水平较基线变化 第27周铁相关生物标志物较基线变化 血压变化 探索性终点：炎症状态下的Hb变化 次要终点及探索性终点Chen N, et al. N Engl J Med. 2 0 1 9 Jul 2 4 . 主要入组标准 用法用量806研究 透析CKDVS ESA 年龄18-75岁 接受血液透析或腹膜透析至少16周 使用稳定剂量的Epoetin-alfa至少6周 筛选期间两次最新Hb值的平均值为9.0-12.0 g/dL，且最高与最低差值在1.5 g/dL以内 试验期间禁用静脉铁，口服补铁不受限制 患者以2：1的比例随机分配至口服罗沙司他或注射Epoetin-alfa 每周3次，共26周 每4周滴定剂量至血红蛋白目标10.0-12.0 g/dL罗沙司他介绍中国临床3期806试验汇总研究目的：验证罗沙司他的有效性与安全性 Chen N, et al. N Engl J Med. 2 0 1 9 Jul 2 4 . 806试验中符合方案集（PPS）人群由所有接受至少2周研究治疗、有基线和基线后血红蛋白值、评估前6周未接受补救治疗，且无重要方案偏离的随机受试者组成 罗沙司他介绍中国临床3期试验Hb变化水平 随访时间（周） 较基线升高0.71.1 g/dl 组间差异 0.2g/dL(95%CI -0.020.5)罗沙司他达到非劣效性标准较基线变化0.51.0g/dl平均血红蛋白水平（g/dl） 随访时间（周）Chen N, et al. N Engl J Med. 2 0 1 9 Jul 2 4 . u 第27周 罗沙司他组平均Hb变化水平为0.7g/dL (1.1) vs Epoetin 平均变化水平为0.5 g/dL (1.0)u ITT人群：罗沙司他组的平均血红蛋白水平数值上高于阿法依泊汀治疗组u 在意向性治疗人群(ITT)和符合方案人群(PPS)中，罗沙司他均非劣效于阿法依泊汀 罗沙司他介绍中国临床3期试验Hb反应患者比例 Chen N, et al. N Engl J Med. 2 0 1 9 Jul 2 4 . 92.5% 87.0%92.5% 88.5% 0%20%40%60%80% 100% 第23-27周Hb应答率 第23-27周Hb10g/dl 患者比例罗沙司他 阿法依泊汀 第23-27周，两组Hb较基线升高1.0 g/dL 患者比例 第23-27周，平均Hb10g/dL的患者比例 罗沙司他介绍中国临床3期试验52周扩展期及ESA低反应人群 罗沙司他胶囊说明书 96% 4%Hb10g/dL Hb10g/dL52周扩展期治疗罗沙司他组纠正Hb总有效率 83.3%16.7%Hb11g/dL Hb11g/dLESA低反应人群中,罗沙司他组Hb达标情况 u 完成 52 周扩展期治疗的罗沙司他患者中，约 96%的患者在治疗结束时维持 Hb10g/dL；u 在随机前接受稳定剂量 ESA 治疗但基线 Hb10g/dL 的 ESA 低反应患者中，在罗沙司他治疗 26 周后： 94.4%患者的 Hb10g/dL；83.3%患者的 Hb11g/dL 2018 ASN late breaking poster TH-PO1152Clinical trial number：NCT02652819；NCT02652806u 在中国DD人群试验结果提示：罗沙司他提高了患者转铁蛋白水平和总铁结合力。降低了血清铁蛋白水平和转铁蛋白饱和度。但血清铁总体水平试验期间维持稳定。u 治疗期间，32.8%罗沙司他组患者服用口服铁，43.0%阿法依泊汀组患者服用口服铁 罗沙司他介绍中国临床3期试验铁参数变化 Chen N, et al. N Engl J Med. 2 0 1 9 Jul 2 4 . 罗沙司他 阿法依泊汀铁蛋白 (g/L) TSAT (%) TIBC (mol/L)转铁蛋白 (g/L) -99 -133-160-140-120-100-80-60-40-200-4.5 -8.7-12-10-8-6-4-209.5 -1.2-4-20246810120.38 -0.05-0.2-0.100.10.20.30.40.527周时较基线LS平均变化值 （符合方案集) 0.6 -3.9-5-4-3-2-1012 血清铁（mol/L) 组别 罗沙司他 阿法依泊汀 罗沙司他 阿法依泊汀 罗沙司他 阿法依泊汀 罗沙司他 阿法依泊汀 罗沙司他 阿法依泊汀基线 / / 1.89 1.91 47.4 48.3 33.8 30.0 498.5 420.127周 15.2 10.6 2.29 1.86 57.4 46.6 28.0 23.0 373 2944.40.7 0.430.05 10.71.3 4.21.4 3524治疗差异 中国临床3期试验铁调素变化 u 罗沙司他显著降低患者体内铁调素水平Chen N, et al. N Engl J Med. 2 0 1 9 Jul 2 4 . 罗沙司他治疗患者中，非炎症组与炎症组的Hb水平相似炎症组无需增加罗沙司他剂量，即可以达到Hb维持 EPO治疗患者中，炎症组患者的Hb水平低于非炎症组患者炎症组患者EPO使用剂量明显增加，但Hb水平仍低于非炎症组患者 罗沙司他介绍中国临床3期试验罗沙司他提升Hb水平不受炎症状态影响 Chen N, et al. N Engl J Med. 2 0 1 9 Jul 2 4 . 2019年ASN发布罗沙司他全球III期心血管安全性汇总分析结果 2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis 主要心血管不良事件（本研究定义)Major Adverse Cardiac Events (MACE)MACE复合终点 MACE+复合终点1. 全因死亡2. 卒中3. 心肌梗死 1. 全因死亡2. 卒中3. 心肌梗死4. 因心衰导致的住院5. 因不稳定心绞痛导致的住院 非透析患者：罗沙司他组MACE、MACE+或全因死亡风险与安慰剂组相当 2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis*“相当”：HR的95%CI上限低于非劣效性界值1.3 *ITT分析，意向治疗分析，包括治疗期间和治疗结束后的长期随访，直至研究结束 NDD患者中，罗沙司他组的MACE、MACE+或全因死亡风险与安慰剂组相当*MACE全因死亡 HR (95% CI)1.08 (0.94, 1.24)1.04 (0.91, 1.18)1.06 (0.91, 1.23) 1.3 20.5 罗沙司他更好 1中立 安慰剂更好Cox模型中发生终点事件的时间，ITT分析*NDD患者（OLYMPUS, ANDES, ALPS），N=4270 安慰剂 1884 1802 1686 1596 1508 1237 851 428 142罗沙司他 2386 2279 2177 2091 1994 1603 1158 598 2461.00.90.80.70.6 24 30 36可能性 0 3 6 9 12 18时间（月）无MACE*的患者比例MACE HR (95% CI): 1.08 (0.94, 1.24) 安慰剂罗沙司他MACE+ 初始透析患者：罗沙司他组的主要不良心血管事件风险显著低于ESA组 阿法依伯汀 699 605 511 401 316 246 171 111 50 24 0罗沙司他 673 594 495 389 304 223 137 87 43 16 0 无MACE+的患者比例10.90.7 42 48 54时间（月）罗沙司他阿法依伯汀3 6 9 12 18 24 30 36 *MACE & MACE+风险更低：HR的95%CI上限低于1.0接受治疗分析 初始透析患者 MACE+罗沙司他(n=760) 阿法依伯汀 (n=766)# 发生MACE+事件患者 88 121# 发生MACE+的患者/100 PEY 8.0 10.2MACEMACE+全因死亡 HR (95% CI)0.70(0.51, 0.96)P=0.0290.66(0.50, 0.89)P=0.0050.25 10.5罗沙司他更好 1.3 2阿法依伯汀更好0.76(0.52, 1.11) Cox模型中发生终点事件的时间ID患者（ROCKIES, HIMALAYAS, SIERRAS），N=1526 2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis 总体透析患者：罗沙司他组的心血管安全性良好 *“风险未增加”： HR的95%CI上限低于非劣效性界值1.3 接受治疗分析 总体透析患者中，与EPO组治疗相比，罗沙司他组治疗的MACE、全因死亡风险未增加* 罗沙司他组治疗MACE+风险显著低于EPO组治疗 MACE+各组分发生率，N (%)时间 罗沙司他 EPOn 1940 1940 死亡（全因死亡） 207 (10.7%) 232 (12.0%)心肌梗死 103 (5.3%) 109 (5.6%)卒中 45 (2.3%) 50 (2.6%)不稳定型心绞痛 18 (0.9%) 22 (1.1%)充血性心衰 120 (6.2%) 166 (8.6%)MACEMACE+全因死亡 0.96 (0.82, 1.13)0.86 (0.74, 0.98)P=0.0280.96 (0.79, 1.17) 0.5 2罗沙司他更好 1中立 1.3阿法依伯汀更好HR (95% CI)Cox模型中发生终点事件的时间DD患者（ROCKIES, HIMALAYAS, SIERRAS），N=38802019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis 全球首创HIF机制 综合调控内源性EPO生成，改善铁代谢，颠覆肾性贫血治疗1 强效纠正 罗沙司他纠正透析贫血患者Hb总有效率达9 6 % 3 全面达标 在透析依赖的患者中，无论患者是否合并炎症状态或铁代谢障碍，罗沙司他全面提升Hb至目标水平3 即使在ESA低反应人群中, 仍能实现8 3 .3 %的患者Hb1 1 g/dl2 -3 便利安全性良好 口服方便，安全性和耐受性良好 2 在非透析患者中，罗沙司他对比安慰剂不增加心血管事件风险 在初始透析患者中，罗沙司他主要不良心血管事件风险显著低于ESA 4 1 Chen N, Qian J, Chen J, et al. Phase 2 studies of oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor FG-4592 for treatment of anemia in China. Nephrol Dial Transplant. 2017. 32(8): 1373-1386.2 张冬. 全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D. 中国人民解放军军医进修学院, 2012.3 罗沙司他胶囊说明书4 2019 ASN-Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis 罗沙司他药物特点小结 Thanks for your attention !
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