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Cushing 综 合 征安 徽 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 内 分 泌 科陈 明 卫 定 义 ： Cushing综 合 征（ Cushings syndrome） 是 由 各 种 原 因 造成 肾 上 腺 分 泌 过 多 糖 皮 质 激 素 （ 主 要 是皮 质 醇 ） 所 致 病 症 的 总 称 。 其 中 最 多 见 者 为 Cushing病 （ Cushing s disease ） 垂 体 促 肾 上 腺 皮 质 激 素（ ACTH） 分 泌 亢 进 所 引 起 的 临 床 类 型 。特 点 ： 游 离 皮 质 醇 增 多 ， 下 丘 脑 -垂 体 -肾上 腺 正 常 反 馈 消 失 ， 皮 质 醇 分 泌 昼 夜 节律 消 失 。Cushing于 1912首 次 报 道 。 l一 、 依 赖 ACTH的 库 欣 综 合 征 ， 可 分 为l1. Cushing病 ： ACTH ， 肾 上 腺 皮 质 增 生 。垂 体 多 有 微 腺 瘤 ， 少 数 为 大 腺 瘤 ， 也 有 未能 发 现 肿 瘤l2.异 位 ACTH综 合 征 ： 垂 体 以 外 肿 瘤 分 泌 大量 ACTH， 伴 肾 上 腺 皮 质 增 生 。 l二 、 不 依 赖 ACTH的 库 欣 综 合 征 ， 包 括1.肾 上 腺 皮 质 腺 瘤2.肾 上 腺 皮 质 腺 癌3.不 依 赖 ACTH的 双 侧 肾 上 腺 小 结 节 性 增 生4.不 依 赖 ACTH的 双 侧 肾 上 腺 大 结 节 性 增 生 l有 数 种 类 型l1. 典 型 病 例l2. 重 型l3. 早 期 病 例l4. 以 并 发 症 为 主 就 诊l5. 周 期 性 或 间 歇 性 （ 假 性 Cushing综 合征 ） l一 、 向 心 性 肥 胖 、 满 月 脸 、 多 血 质l二 、 全 身 及 神 经 系 统 肌 无 力 ， 常 有 不 同程 度 的 精 神 、 情 绪 变 化 。l三 、 皮 肤 表 现 瘀 斑 、 紫 纹 ， 手 、 脚 、 指（ 趾 ） 甲 、 肛 周 常 出 现 真 菌 感 染 。 部 分 患者 皮 肤 色 素 沉 着 加 深 。 l四 、 心 血 管 表 现 高 血 压 、 心 衰 和 脑 血 管意 外 ， 易 并 发 动 静 脉 血 栓 。l五 、 性 功 能 障 碍 女 性 月 经 减 少 、 不 规 则或 停 经 ， 常 见 痤 疮 。 明 显 男 性 化 者 要 警 惕肾 上 腺 癌 。 男 性 性 欲 降 低 ， 阴 茎 缩 小 、 睾丸 变 软 。 l 六 、 对 感 染 抵 抗 力 减 弱 免 疫 功 能 减 弱 ， 肺 部感 染 多 见 ， 化 脓 性 感 染 病 灶 不 易 局 限 。l 七 、 代 谢 障 碍 糖 耐 量 减 低 ， 部 分 类 固 醇 性 糖尿 病 。 骨 质 疏 松 及 电 解 质 紊 乱 。 高 尿 钙 、 肾 结石 。 明 显 低 血 钾 性 碱 中 毒 主 要 见 于 肾 上 腺 皮 质癌 和 异 位 ACTH综 合 征 。 儿 童 生 长 发 育 受 抑 制 。 10 临 床 表 现临 床 表 现 向 心 性 肥 胖向 心 性 肥 胖 95.1 高 血 压高 血 压 88.9 多 血 质多 血 质 80.4 多 毛多 毛 77.9 月 经 紊 乱月 经 紊 乱 76.7 痤 疮痤 疮 76.1 紫 纹紫 纹 73.2 色 素 沉 着色 素 沉 着 46.0 感 染感 染 35.5 浮 肿浮 肿 34.9 背 痛背 痛 20.4 瑞 金 医 院 内 分 泌 科 资 料瑞 金 医 院 内 分 泌 科 资 料 一 、 依 赖 垂 体 ACTH的 Cushing病 最 常 见 ， 约 占 Cushing综 合 征 的 70% 多 见 于 成 人 ， 女 性 多 于 男 性 。 垂 体 病 变 多 为 ACTH微 腺 瘤 （ 直 径 10mm） ， 约见 于 80%Cushing病 患 者 。 约 10%患 者 为 ACTH大 腺瘤 ， 少 数 为 恶 性 肿 瘤 。 少 数 患 者 垂 体 无 腺 瘤 。 可 被 大 剂 量 外 源 性 DXM抑 制 。 双 侧 肾 上 腺 皮 质 弥 漫 性 增 生 。 主 要 为 束 状 带 ，有 时 网 状 带 。 一 部 呈 大 结 节 性 增 生 ， 结 节 直 径 一 般 在 0.4cm以上 。 l二 、 异 位 ACTH综 合 征 ：l 由 垂 体 以 外 的 肿 瘤 产 生 ACTH， 刺 激 肾 上 腺 皮 质 l 增 生 ， 分 泌 过 量 的 皮 质 类 固 醇 。l 常 见 的 肿 瘤 ： 小 细 胞 性 肺 癌 、 支 气 管 类 癌 、 胸l 腺 癌 、 胰 腺 癌 等 。l 临 床 分 为 二 型l 缓 慢 进 展 型 肿 瘤 恶 性 程 度 低 （ 如 类 癌 ） ， 病史 可 数 年 ， 临 床 表 现 及 实 验 室 检 查 类 似 依 赖 垂体 ACTH的 Cushing病 。l 迅 速 进 展 型 肿 瘤 恶 性 程 度 高 ， 发 展 快 ， 临 床不 出 现 典 型 Cushing综 合 征 表 现 ， 血 ACTH、 血 、尿 皮 质 醇 明 显 升 高 。 l三 、 肾 上 腺 皮 质 腺 瘤l 约 占 Cushing综 合 征 的 15%-20%l 多 见 于 成 人 ， 男 性 女 性l 腺 瘤 呈 圆 形 或 椭 圆 型 ， 直 径 大 多 3- l 4cm， 包 膜 完 整l 起 病 缓 慢 ， 病 情 中 等 ， 多 毛 及 雄 激 l 素 增 多 表 现 少 见 。 l四 、 肾 上 腺 皮 质 癌l 占 Cushing综 合 征 5%以 下l 瘤 体 大 ， 直 径 5-6cm或 更 大 ， 可 伴 浸l 润 和 转 移 ， 腹 部 有 时 可 及 包 块 。l 病 情 重 ， 进 展 快 。 重 度 Cushing综l 合 征 表 现 ， 伴 有 高 血 压 、 低 血 钾 。l 多 毛 及 雄 激 素 增 多 表 现 明 显 （ 女 性l 男 性 化 ） 。 l五 、 不 依 赖 ACTH的 双 侧 小 结 节 性 增 生l 又 称 Meador综 合 征 或 原 发 性 色 素 性 结 节 性 肾 上 腺 病 。l 患 者 多 为 儿 童 或 青 年l 一 部 分 患 者 临 床 表 现 同 一 般 Cushing综 合 征 ， 另 一 部分 为 家 族 性 ， 又 称 Carney综 合 征 。l 血 ACTH明 显 降 低 ， 大 剂 量 地 塞 米 松 不 能 抑 制 。l 肾 上 腺 体 积 正 常 或 轻 度 增 大 ， 含 许 多 结 节 （ 显 微 镜 -5mm）l 发 病 机 制 可 能 与 遗 传 、 免 疫 有 关 l六 、 不 依 赖 ACTH的 大 结 节 性 增 生l 双 侧 肾 上 腺 增 大 ， 含 有 多 个 结 节 （ 直 径 l 5mm）l 血 ACTH低 ， 大 剂 量 DXM不 能 抑 制 ， 垂 体 CT或l MRI无 异 常 发 现 。l 病 因 不 明 确 ， 可 能 与 兴 奋 性 G蛋 白 （ Gs） 的 亚 基 突变 、 抑 胃 肽 促 皮 质 醇 分 泌 、 Cushing病 的 转 变 等 有 关 。 l 一 、 功 能 诊 断l 1. 临 床 表 现l 2. 糖 皮 质 激 素 分 泌 异 常l 皮 质 醇 分 泌 增 多 （ 血 浆 皮 质 醇 、 尿 17-羟 皮 质类 固 醇 、 24h尿 游 离 皮 质 醇 ）l 昼 夜 节 律 消 失l 不 能 被 小 剂 量 地 塞 米 松 抑 制 皮 质 醇 分 泌 的 昼 夜 节 律 在 早 晨 3-4时开 始 上 升 ， 晨 7-9时 为 一 天 的 高 峰 。 下 午渐 低 ， 午 夜 最 低 。 Cushing综 合 征 早 晨 高 于 正 常 ，晚 上 不 明 显 低 于 清 晨 19 正 常 人正 常 人 -75 -50 -25 0 25 50 75 100 2400 0800 1600 库 欣 病 患 者库 欣 病 患 者 15 20 25 30 35 40 2400 0800 1600 正 常 人 和 库 欣 患 者 的 血正 常 人 和 库 欣 患 者 的 血 F昼 夜 节 律昼 夜 节 律 1.小 剂 量 DXM抑 制 试 验 ， 由 Liddle在 1960年 描 述 ，48小 时 2mg/天 （ 0.5mg， Q6h） ， 目 前 仍 有 很 大的 诊 断 价 值 ， 是 一 个 筛 选 试 验 。 第 2天 尿 17-羟 不能 被 抑 制 到 到 对 照 值 50%以 下 ， 或 游 离 皮 质 醇 不能 被 抑 制 在 55nmol/24h以 下 。2. 1mg DXM午 夜 一 次 法 ， 诊 断 要 依 据 血 皮 质 醇 ， 不是 尿 皮 质 醇 。 次 日 晨 血 浆 皮 质 醇 不 低 于 对 照 值50%（ 常 10 g/L)。 若 血 皮 质 醇 1.8 g/L（ 50 nmol/L)， 可 排 除 皮 质 醇 增 多 症 。3.与 48h 2mg/天 的 抑 制 试 验 特 异 性 97%-100%相 比 ，1mg DXM午 夜 一 次 法 的 特 异 性 为 87.5%。 l二 、 病 因 诊 断l临 床 特 点l影 像 学 检 查l血 、 尿 皮 质 醇 增 高 程 度l血 ACTH水 平l动 态 试 验 （ 大 剂 量 DMX抑 制 试 验 、 CRH兴奋 试 验 等 ） 22 影像学检查 B型 超 声 波 检 查CT扫 描 ： 用 薄 层 扫 描 直 径 cm以 上 肿 瘤 不 会 漏诊 ， 对 直 径 50% 肾 上 腺 性 或 异 位 性 ： 抑 制 率 50% 24 病 因 诊 断病 因 诊 断 垂 体 性垂 体 性 (Cushing病病 ) 起 病 隐 匿 、 发 展 慢起 病 隐 匿 、 发 展 慢可 被 大 剂 量可 被 大 剂 量 DX抑 制抑 制垂 体垂 体 CT、 MRI提 示 病 变提 示 病 变 双 侧 肾 上 腺 轻 度 增 生双 侧 肾 上 腺 轻 度 增 生 25 病 因 诊 断病 因 诊 断 肾 上 腺 腺 瘤肾 上 腺 腺 瘤 腺 瘤 ： 症 状 逐 渐 出 现 ， 无 色 素 沉 着腺 瘤 ： 症 状 逐 渐 出 现 ， 无 色 素 沉 着腺 癌 ： 发 展 快 ， 雄 激 素 过 多 症 状 明 显腺 癌 ： 发 展 快 ， 雄 激 素 过 多 症 状 明 显血血 ACTH偏 低 或偏 低 或 降 低降 低 皮 质 激 素 不 被 大 剂 量皮 质 激 素 不 被 大 剂 量 DX抑 制抑 制CT和和 MRI结 果结 果 26 病 因 诊 断病 因 诊 断 异 位异 位 ACTH综 合 征综 合 征 病 情 发 展 迅 速 ， 典 型病 情 发 展 迅 速 ， 典 型 Cushing症 状 少 ， 肿症 状 少 ， 肿瘤 本 身 症 状 多瘤 本 身 症 状 多血血 ACTH更 高更 高 皮 质 醇 不 被 大 剂 量皮 质 醇 不 被 大 剂 量 DX抑 制抑 制影 像 学 检 查 ： 垂 体 无 占 位 ； 双 侧 肾 上 腺影 像 学 检 查 ： 垂 体 无 占 位 ； 双 侧 肾 上 腺增 生 ； 肿 瘤 表 现增 生 ； 肿 瘤 表 现 27 0 50 100 150 300 700 2000 1200血血 ACTH(pg/ml) 库 欣 病库 欣 病肾 上 腺 瘤肾 上 腺 瘤 异 位异 位ACTH 正 常正 常范 围范 围 各 种 原 因 的 库 欣 综 合 征 的 的 血 浆各 种 原 因 的 库 欣 综 合 征 的 的 血 浆 ACTH 28 静脉导管分段取血测ACTH或ACTH 相关肽: 对异位ACTH综合征和垂体库欣病的鉴别及对异位ACTH分泌瘤的定位有意义。病因诊断 Cushing病 腺 瘤 腺 癌 异 位 ACTH尿 17OH 尿 17KS 或 血 皮 质 醇 或 或 大 剂 量 DXM ACTH 早 Cushing病 腺 瘤 腺 癌 异 位ACTH低 钾 碱 中毒 无 无 常 有 常 有蝶 鞍 平 片 小 部 分 蝶 鞍扩 大 无 扩 大 无 扩 大 无 扩 大蝶 鞍 区 CT、MRI 大 多 微 腺 瘤 无 垂 体 瘤 无 垂 体 瘤 无 垂 体瘤肾 上 腺 BUS、CT、 MRI 双 侧 肾 上 腺增 大 肿 瘤 肿 瘤 双 侧 肾上 腺 增大 1. 单 纯 性 肥 胖 ： 尿 游 离 皮 质 醇 不 高 ， 血 皮质 醇 昼 夜 节 律 保 持 正 常 。 部 分 患 者 血 皮 质醇 增 高 ， 但 可 被 小 剂 量 DXM抑 制 ，2. 2型 糖 尿 病 ： 无 Cushing综 合 征 的 临 床 表现 ， 皮 质 醇 昼 夜 节 律 正 常 。 3.酗 酒 兼 肝 功 能 损 害 （ 假 性 Cushing综 合征 ） ： 临 床 症 状 ， 血 、 尿 皮 质 醇 分 泌 增高 ， 不 能 被 小 剂 量 DXM抑 制 ， 戒 酒 一 周 后 ，生 化 异 常 消 失 。4.抑 郁 症 ： 血 、 尿 皮 质 醇 （ 游 离 皮 质 醇 、17羟 、 17酮 ） 增 高 ， 不 能 被 小 剂 量 DXM抑制 ， 但 无 Cushing综 合 征 临 床 表 现 。 33 治 疗目 标 纠 正 高 皮 质 醇 血 症解 除 原 发 病 因 1.Cushing病 ： 经 蝶 窦 切 除 垂 体 微 腺 瘤 ， 首 选 疗 法 垂 体 大 腺 瘤 患 者 ， 开 颅 手 术 治 疗 ， 术 后 辅 以 放疗 。 部 分 患 者 可 作 一 侧 肾 上 腺 全 切 ， 另 一 侧 肾 上 腺大 部 分 切 除 或 全 切 除 ， 术 后 垂 体 放 疗 ， 避 免Nelson综 合 征 发 生 。 病 情 较 轻 以 及 儿 童 病 例 ， 可 作 垂 体 放 疗 ， 在 放疗 前 ， 用 药 物 治 疗 ， 控 制 肾 上 腺 皮 质 激 素 分 泌过 度 。 l 影 响 神 经 递 质 的 药 物 ： 作 辅 助 治 疗l催 乳 素 溴 隐 亭l赛 庚 啶 、 -氨 基 丁 酸 Cushing病 、Nelson综 合 征l 上 述 治 疗 疗 效 不 满 意 ， 可 用 阻 滞 肾 上腺 皮 质 激 素 合 成 的 药 物 ， 必 要 时 作 双 侧 肾上 腺 切 除 术 ， 术 后 激 素 替 代 治 疗 。 2.肾 上 腺 瘤 ： 手 术 切 除 腺 瘤 ， 术 后 需 较 长期 使 用 糖 皮 质 激 素 替 代 。3.肾 上 腺 癌 ： 尽 可 能 早 期 手 术 ， 未 能 根 治或 已 有 转 移 者 用 药 物 治 疗 。4.对 不 依 赖 ACTH的 双 侧 肾 上 腺 小 结 节 性 增生 ； 不 依 赖 ACTH的 双 侧 肾 上 腺 大 结 节 性 增生 ， 作 双 侧 肾 上 腺 切 除 术 ， 术 后 作 激 素 替代 。 5.异 位 ACTH综 合 征 ： 应 治 疗 原 发 肿 瘤 ， 视 病 情 作 手术 、 放 疗 和 化 疗 。6.Cushing综 合 征 患 者 进 行 垂 体 或 肾 上 腺 手 术 前 后的 处 理麻 醉 前 静 脉 注 射 氢 化 可 的 松 100mg， 以 后100mg Q6h次 日 剂 量 渐 减5-7天 后 可 改 口 服 生 理 维 持 量 ， 剂 量 以 及 疗 程 酌情 而 定 。 l7. 阻 滞 肾 上 腺 皮 质 激 素 合 成 的 药 物l 双 氯 苯 二 氯 乙 烷 （ 米 托 坦 ） ， 使 肾 上腺 束 状 带 及 网 状 带 萎 缩 、 出 血 、 坏 死 ，主 要 用 于 肾 上 腺 癌 。l 美 替 拉 酮 （ SU 4885） ， 抑 制 肾 上 腺 皮质 11 -羟 化 酶 皮 质 醇 合 成 l 氨 鲁 米 特 ， 抑 制 胆 固 醇 转 变 为 孕 烯 醇酮 皮 质 激 素 合 成 l 酮 康 唑 ， 可 使 皮 质 类 固 醇 产 生 量 ,但可 出 现 严 重 肝 功 能 损 害