脂肪乳与药物中毒

脂肪乳与药物中毒脂肪乳与药物中毒 主要内容主要内容l脂肪乳的构成与特点脂肪乳的构成与特点l脂肪乳解毒作用脂肪乳解毒作用 改进的脂肪乳剂中，大豆油含量减少，添加了生物活性脂肪酸，如橄榄油。改进的脂肪乳剂中，大豆油含量减少，添加了生物活性脂肪酸，如橄榄油。Helfrick&Abelson5 个月女孩静脉输注 10%橄榄油乳剂恢复健康并长大Intralipid100%大豆油大豆油 Lipofundin MCT/LCT物理混合物理混合MCT/LCTClinOleic80%橄榄油橄榄油20%大豆油大豆油 Structolipid结构脂肪乳结构脂肪乳SMOFlipid 大豆油大豆油/MCT/鱼油鱼油大豆油大豆油/MCT/橄榄油橄榄油/鱼油鱼油Omegaven鱼油添加剂鱼油添加剂1961198419981996194420002005脂肪乳剂的发展脂肪乳剂的发展脂肪酸分类：链长脂肪酸分类：链长u 长链脂肪酸（形成长链甘油三酯长链脂肪酸（形成长链甘油三酯LCT）碳原子超过碳原子超过14个的脂肪酸个的脂肪酸u 中链脂肪酸（形成中链甘油三酯中链脂肪酸（形成中链甘油三酯MCT）含含612个碳原子的脂肪酸个碳原子的脂肪酸u 短链脂肪酸短链脂肪酸 含含24个碳原子的脂肪酸个碳原子的脂肪酸 脂肪乳的分类：脂肪乳的分类：LCT 以大豆油为原料得到的LCT 自1964 年问世以来,在临床广泛应用 1424个碳原子的甘油三酯代谢供能需线粒体膜上的生物氧 化酶系统（肉毒碱肉毒碱）参与约60%的脂肪酸为必需脂肪酸脂肪乳的分类：脂肪乳的分类：LCTl供给人体自身不能合成的必需脂肪酸供给人体自身不能合成的必需脂肪酸l长链脂肪酸中一些物质是炎症细胞因子的前体，促长链脂肪酸中一些物质是炎症细胞因子的前体，促进炎症反应、收缩血管和抑制免疫进炎症反应、收缩血管和抑制免疫脂肪乳的分类：脂肪乳的分类：MCT较少依赖肉毒碱，可较少依赖肉毒碱，可迅速迅速进入细胞线粒体氧化进入细胞线粒体氧化不能提供必需脂肪酸含的辛酸具有中枢神经系统毒性,可产生麻醉样作用甚至导致昏迷使用纯MCT可产生酮体,限制用于糖尿病、酸中毒和酮中毒患者脂肪乳的分类：脂肪乳的分类：SCTl尚未生产，处于动物试验和临床试用阶段尚未生产，处于动物试验和临床试用阶段l主要由未吸收的膳食纤维在结肠经酵解而成主要由未吸收的膳食纤维在结肠经酵解而成,是结肠黏膜细是结肠黏膜细胞的主要能量来源胞的主要能量来源l用于预防和治疗肠道黏膜的结构和功能损害用于预防和治疗肠道黏膜的结构和功能损害l静脉用短链脂肪酸制剂具有一定毒性静脉用短链脂肪酸制剂具有一定毒性脂肪乳的分类：脂肪乳的分类：MCT/LCT 中中/长链脂肪乳剂将长链脂肪乳剂将MCT与与 LCT物理混合物理混合 MCT：LCT=1：1 MCT位于脂肪微粒的表面位于脂肪微粒的表面,LCT位于脂肪微粒的核心位于脂肪微粒的核心 MCT-主要能量来源主要能量来源 LCT-提供提供必需脂肪酸必需脂肪酸传统脂肪乳的优势和劣势传统脂肪乳的优势和劣势长链脂肪乳长链脂肪乳物理混合中物理混合中/长链脂肪乳长链脂肪乳l优势优势输液耐受性较好输液耐受性较好包括两种必需脂肪酸：亚油酸包括两种必需脂肪酸：亚油酸(N-(N-6)6)和亚麻酸和亚麻酸(N-3)(N-3)l 优势优势不依赖肉毒碱转运不依赖肉毒碱转运氧化代谢快、供能快氧化代谢快、供能快l劣势劣势供能慢供能慢血浆甘油三酯较高血浆甘油三酯较高多不饱和脂肪酸含量过多多不饱和脂肪酸含量过多l免疫系统影响免疫系统影响l肺功能影响肺功能影响l脂质过氧化脂质过氧化l 劣势劣势MCTMCT水解过快水解过快辛酸的中枢神经系统毒性辛酸的中枢神经系统毒性如何保持优点，同时减少缺点如何保持优点，同时减少缺点 把MCFA和LCFA放置在同一个甘油分子上，降低MCFA的水解速度，提高LCFA的水解速度使之成为：结构脂肪乳结构脂肪乳不同脂肪乳，水解供能模式图不同脂肪乳，水解供能模式图能量释放能量释放时间时间LCTMCTSTG正常正常生理需求生理需求脂肪乳的分类：脂肪乳的分类：STGlMCT和LCT在高温和催化剂的作用下水解再酯化，在同一个甘油分子上再结合MCFA和LCFA特点：特点：l脂肪乳剂的均一性优于物理混合的中/长链脂肪乳剂，有益于作为更稳定的能量来源lSTG水解比LCT快,但慢于物理混合的中/长链脂肪乳剂l将LCFA和MCFA 结合于同一甘油分子,减少了MCT的含量,有效降低了MCT的神经毒性英脱利匹特英脱利匹特物理混合物理混合MCT/LCT结构脂肪乳结构脂肪乳结构脂肪乳结构脂肪乳(STG)(STG)+LCFAMCFA甘油三酯结构示意图甘油三酯结构示意图MCTMCTLCTLCT乳糜微粒示意图乳糜微粒示意图Structured TGStructured TGMCT/LCTMCT/LCTLCTLCTSTGSTG脂肪酸分类：饱和度脂肪酸分类：饱和度l饱和脂肪酸饱和脂肪酸(SFAs):碳链中碳链中无双键无双键l单不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸(MUFAs):碳链中有一个双键碳链中有一个双键l多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸(PUFAs):碳链中有两个或两个以上双碳链中有两个或两个以上双键键CCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-CCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-CCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-H饱和脂肪酸饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸l椰子油中的主要脂肪酸椰子油中的主要脂肪酸l增加了心血管疾病的危增加了心血管疾病的危险险l包括内皮细胞毒性、细包括内皮细胞毒性、细胞凋亡以及炎症在内的胞凋亡以及炎症在内的急性不良反应急性不良反应l膳食中应限制摄入膳食中应限制摄入l大豆油（亚油酸）及鱼大豆油（亚油酸）及鱼油油(EPA 和和 DHA)中的主中的主要脂肪酸要脂肪酸l包括必需脂肪酸包括必需脂肪酸l有利于维护细胞膜结构有利于维护细胞膜结构和功能和功能l脂质过氧化的主要脂肪脂质过氧化的主要脂肪酸酸l膳食中应限制摄入膳食中应限制摄入l橄榄油橄榄油(油酸油酸)中的主要脂中的主要脂肪酸肪酸l减少心血管疾病风险减少心血管疾病风险l应该成为膳食中的主要应该成为膳食中的主要脂肪酸脂肪酸脂肪酸分类：饱和度脂肪酸分类：饱和度脂肪酸分类：脂肪酸分类：命名法命名法l-3:从从 端算起，第一个双键出端算起，第一个双键出现在第现在第3位碳原子上位碳原子上l-6:从从 端算起，第一个双键出端算起，第一个双键出现在第现在第6位碳原子上位碳原子上l-9:从从 端算起端算起，双键，双键出现在第出现在第9位碳原子上位碳原子上命名法按照距碳链命名法按照距碳链(非羧酸非羧酸)端第一个双键的位置分类端第一个双键的位置分类a a-Linolenic acid:-3CCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-HCCHHCCCCHHHHHHHHOCO-Oleic acid:-9CCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH endCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-HLinoleic acid:-6 end end-亚麻酸：-3端端端亚油酸：-6油酸：-9-3多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸n 抑制炎症反应抑制炎症反应 代谢过程中和代谢过程中和-6多不饱和脂肪酸竞争同一种代谢酶。当多不饱和脂肪酸竞争同一种代谢酶。当 -3 代谢占主导时，生成促炎性较低的类二十烷酸。代谢占主导时，生成促炎性较低的类二十烷酸。n 抑制免疫抑制免疫体外研究显示体外研究显示DHA和和EPA抑制了有丝分裂原及抗原激活抑制了有丝分裂原及抗原激活T细胞细胞的增殖反应的增殖反应研究显示，肠外研究显示，肠外-3 多不饱和脂肪酸可以延长动物移植模型多不饱和脂肪酸可以延长动物移植模型中移植组织的存活时间中移植组织的存活时间研究显示，鱼油能减少动物模型和人体中的自身免疫性疾病研究显示，鱼油能减少动物模型和人体中的自身免疫性疾病 脂肪酸分类：脂肪酸分类：命名法命名法 -6多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸n 促进炎症反应促进炎症反应 代谢过程产生大量促炎代谢过程产生大量促炎介质介质n 抑制免疫抑制免疫抑制抑制中性粒细胞的趋化作用和吞噬作用中性粒细胞的趋化作用和吞噬作用 抑制淋巴细胞增殖和活性抑制自然杀伤细胞抑制淋巴细胞增殖和活性抑制自然杀伤细胞(NK)以及以及淋巴因子激活的杀伤细胞活性淋巴因子激活的杀伤细胞活性抑制单核细胞趋化性和增殖抑制单核细胞趋化性和增殖 脂肪酸分类：脂肪酸分类：命名法命名法 -9单不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸n 抑制炎症反应抑制炎症反应 代谢过程中不产生类二十烷酸前体代谢过程中不产生类二十烷酸前体 通过防止某些趋化分子（细胞间粘附分子通过防止某些趋化分子（细胞间粘附分子 ICAM-1）的释）的释 放，显示抗炎作用放，显示抗炎作用 n 支持正常免疫支持正常免疫与与-6多不饱和脂肪酸的抑制作用相比，对体外或来自体内多不饱和脂肪酸的抑制作用相比，对体外或来自体内的淋巴细胞增殖或自然杀伤（的淋巴细胞增殖或自然杀伤（NK）细胞活性无影响）细胞活性无影响与大豆油和中链甘油三酯相比，对体外及来自体内的中性粒与大豆油和中链甘油三酯相比，对体外及来自体内的中性粒细胞反应无影响细胞反应无影响 脂肪酸分类：脂肪酸分类：命名法命名法n保留正常的免疫功能对接受肠外脂肪乳剂的病人来说保留正常的免疫功能对接受肠外脂肪乳剂的病人来说是一个重要考虑因素。是一个重要考虑因素。n-6多不饱和脂肪酸抑制免疫功能，其含量应限制在脂多不饱和脂肪酸抑制免疫功能，其含量应限制在脂肪酸能保留或支持正常免疫功能的范围内。肪酸能保留或支持正常免疫功能的范围内。n-9单不饱和脂肪酸呈现中性的免疫作用，支持患者正单不饱和脂肪酸呈现中性的免疫作用，支持患者正常的免疫功能常的免疫功能n-3多不饱和脂肪酸具炎症和免疫抑制作用多不饱和脂肪酸具炎症和免疫抑制作用脂肪酸分类：脂肪酸分类：命名法命名法脂肪酸分类：脂肪酸分类：命名法命名法-3-6-9l鱼油中的主要多不饱和鱼油中的主要多不饱和脂肪酸脂肪酸(EPA 和和 DHA)l抗炎及细胞免疫抑制抗炎及细胞免疫抑制l脂质过氧化的目标（脂质过氧化的目标（多多个双键）个双键）l大豆油（亚油酸）中的大豆油（亚油酸）中的主要多不饱和脂肪酸主要多不饱和脂肪酸l促炎性和免疫抑制作用促炎性和免疫抑制作用l脂质过氧化的目标（脂质过氧化的目标（多多个双键）个双键）l橄榄油（油酸）中的主要橄榄油（油酸）中的主要单不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸l支持正常的免疫反应和抗支持正常的免疫反应和抗炎作用炎作用l不容易被氧化（单个双键）不容易被氧化（单个双键）脂肪乳的作用脂肪乳的作用l供给能量、节氮供给能量、节氮 供能：供能：1g1g9 kcal9 kcal 需要量：需要量：1-1.5g/kg1-1.5g/kgd1d1l提供必需脂肪酸提供必需脂肪酸 -亚麻酸、亚麻酸、亚油酸亚油酸 l免疫调控免疫调控l药理作用药理作用l解毒作用解毒作用脂肪乳的解毒作用脂肪乳的解毒作用 近年来，各种动物实验与临床病例报道拓近年来，各种动物实验与临床病例报道拓展性地发现了脂肪乳的新作用：展性地发现了脂肪乳的新作用：脂溶性药物急脂溶性药物急性中毒的新型解毒剂性中毒的新型解毒剂。静注脂肪乳。静注脂肪乳（intravenous lipid emulsionintravenous lipid emulsion）复苏也成复苏也成为临床急性药物中毒推荐使用的治疗为临床急性药物中毒推荐使用的治疗方法。方法。脂肪乳剂可以作为脂溶性药物急性中毒的脂肪乳剂可以作为脂溶性药物急性中毒的新型解毒剂，这一新用途的首次发现是新型解毒剂，这一新用途的首次发现是19981998年，年，WeinbergWeinberg等在动物实验中证明，布比卡因过量等在动物实验中证明，布比卡因过量中毒可导致严重心血管功能衰竭，复苏时应用中毒可导致严重心血管功能衰竭，复苏时应用脂肪乳剂可降低脂肪乳剂可降低50%50%大鼠大鼠 LD50 LD50。20062006年，年，RosenblattRosenblatt等首次进行等首次进行临床病例报道临床病例报道：在：在局麻药物局麻药物 （布比卡因）过量后的（布比卡因）过量后的 CPRCPR中应用脂肪乳中应用脂肪乳静注可治疗心脏骤停。同年，静注可治疗心脏骤停。同年，Litz Litz 等也对应用脂肪等也对应用脂肪乳剂治疗局麻药物乳剂治疗局麻药物 （罗哌卡因）中毒的临床病例进（罗哌卡因）中毒的临床病例进行了报道。行了报道。实现了基础向临床的完美转化！实现了基础向临床的完美转化！临床实例临床实例 20062006年，年，RosenblattRosenblatt报道了一则以肌间沟阻滞法对报道了一则以肌间沟阻滞法对1 1例例5858岁的岁的患者进行肩袖修补的临床案例。在利用神经刺激法对患者的肩部血患者进行肩袖修补的临床案例。在利用神经刺激法对患者的肩部血管淋巴系统进行确认识别后，按照剂量递增的方式对患者使用管淋巴系统进行确认识别后，按照剂量递增的方式对患者使用20mL20mL浓度为浓度为0.50.5的丁哌卡因和的丁哌卡因和20mL20mL浓度为浓度为1.51.5的马比佛卡因。在最后的马比佛卡因。在最后一次注射的一次注射的3s3s过后，患者失去知觉，随即出现强直过后，患者失去知觉，随即出现强直-阵挛性发作。通阵挛性发作。通过调节氧气供给量并注射过调节氧气供给量并注射50 mg50 mg异丙酚，强直异丙酚，强直-阵挛性发作逐渐缓解阵挛性发作逐渐缓解直到停止。当患者再次发作后，对异丙酚的注射剂量进行二次调节。直到停止。当患者再次发作后，对异丙酚的注射剂量进行二次调节。随着无脉电活动出现，开始实施心肺复苏。经过将近随着无脉电活动出现，开始实施心肺复苏。经过将近20 min20 min的恢复的恢复治疗，对患者使用治疗，对患者使用3 mg3 mg肾上腺素、肾上腺素、2 mg2 mg阿托品、阿托品、300 mg300 mg胺碘达隆、胺碘达隆、40 U40 U后叶加压素并进行后叶加压素并进行4 4次心脏除颤。在实施心肺分流（体外循环）次心脏除颤。在实施心肺分流（体外循环）前，使用了前，使用了100mL100mL的脂肪乳的脂肪乳。经过一次附加心脏除颤后，马上出现了。经过一次附加心脏除颤后，马上出现了可识别的心律现象。使用可识别的心律现象。使用1mg1mg的阿托品和肾上腺素后的的阿托品和肾上腺素后的15 s15 s内，恢复内，恢复了窦性心律。自开始对患者注射脂肪乳并拔管了窦性心律。自开始对患者注射脂肪乳并拔管2 h2 h后，患者完成了神后，患者完成了神经恢复过程。经恢复过程。临床报道用脂肪乳解毒有效的药物有：临床报道用脂肪乳解毒有效的药物有：NaNa通道拮抗剂通道拮抗剂局麻药三环类抗抑郁药多塞平丙咪嗪阿米替林度硫平氟卡尼丙胺苯丙酮可卡因CaCa通道阻滞剂通道阻滞剂维拉帕米地尔硫卓受体阻滞剂受体阻滞剂心得安卡维地洛其他其他氟哌啶醇理论依据理论依据(局麻药中毒局麻药中毒)1.脂质沉积理论脂质沉积理论 脂肪乳会对脂溶性药物产生一种药理性沉积脂肪乳会对脂溶性药物产生一种药理性沉积效应。脂肪乳能提取组织中的局部麻醉药物到效应。脂肪乳能提取组织中的局部麻醉药物到脂质相中，导致组织中药物浓度下降，从而达脂质相中，导致组织中药物浓度下降，从而达到减轻药物毒性的目的。到减轻药物毒性的目的。有研究选用了两种亲脂性染料酸性蓝25 和维多利亚蓝，两者的脂水分配系数分别与利多卡因和布比卡因相同，两种染料溶液分别和脂肪乳相混合。充分混匀后，超速离心样品分为脂质丰富的上层液和脂质稀少的下层液，观察发现上层液内染料增加，下层液内减少，脂水分配系数越高，效果越明显，这个实验也从侧面证明了脂质沉积理论的正确。有研究表明脂肪乳对药物有研究表明脂肪乳对药物log D(log D(水脂分布指数水脂分布指数)22的药物解毒有效的药物解毒有效如布比卡因（目前研究最多）如布比卡因（目前研究最多）logD=3.65logD=3.652.2.增加心脏能量供应增加心脏能量供应 脂肪酸是心脏在非应激状态和静息状态中产脂肪酸是心脏在非应激状态和静息状态中产生心肌生心肌 的主要底物。心脏缺血或心衰的主要底物。心脏缺血或心衰时，大量脂肪酸供给改善了心脏功能。时，大量脂肪酸供给改善了心脏功能。3.3.离子通道理论离子通道理论 脂肪乳可能通过增加细胞内钙浓度来恢脂肪乳可能通过增加细胞内钙浓度来恢复心肌细胞复心肌细胞功能。功能。对美国中毒控制中心对美国中毒控制中心 （PCCSPCCS）的）的 名主任进行封名主任进行封闭式调查，调查反馈不同毒控中心在处理以下类型药闭式调查，调查反馈不同毒控中心在处理以下类型药物中毒时脂肪乳的推荐使用率物中毒时脂肪乳的推荐使用率。适应症及禁忌症适应症及禁忌症很高的脂溶性药物局部麻醉药物：布比卡因抗精神病药：安非他酮、喹硫平、文拉法辛、舍曲林、佐匹克隆、三环类抗抑郁药物；心血管药物：钙拮抗剂：维拉帕米、地尔硫卓 受体拮抗剂：普奈洛尔适应症：适应症：血流动力学不稳定、休克、房室传导阻滞、恶性心律失常等；持续抽搐；常规治疗，包括液体复苏、血管活性药物等治疗无效。相对禁忌：相对禁忌：过敏体质：大豆、鸡蛋过敏者；肝病；脂代谢紊乱。适应症及禁忌症适应症及禁忌症用法用量用法用量 大不列颠和爱尔兰麻醉师协会（AAGBI）在2010年发布了官方指南 在治疗局麻药物中毒导致的心搏骤停中：min内注射完1.5ml/kg的20%脂肪乳剂；同时以15ml/kg/h的速度注射20%的脂肪乳剂；如果有效血流动力学的心脏功能不能恢复，单次剂量注射最多可重复两次，三次用药的间隔时间在5min内，首次注射5min后继续注射的速度需要增加至30ml/kg/h;20%脂肪乳剂需一直使用至血流动力学稳定或累积量超过12ml/kg副作用副作用1.高脂血症及胰腺炎；2.ARDS：可增加肺动脉压、增加肺内分流、肺血管阻力，并降低氧分压；可能与脂肪栓塞有关。降低输液速度；用中链脂肪乳可以避免。3.脂肪过载综合症：高血脂、发热、肝脾大、黄疸、贫血、白细胞减少、血小板减少、凝血功能异常、抽搐、昏迷。4.检验受干扰：低血糖、白蛋白、血镁等。脂肪乳剂在临床中是现成、经济、安全的脂肪乳剂在临床中是现成、经济、安全的一种辅助疗法，在遇到严重中毒尤其是伴血流一种辅助疗法，在遇到严重中毒尤其是伴血流动力学不稳定的急性脂溶性药物中毒救治中，动力学不稳定的急性脂溶性药物中毒救治中，可以考虑脂肪乳复苏疗法，以提高救治成功率可以考虑脂肪乳复苏疗法，以提高救治成功率。谢谢 谢谢