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利奈唑胺在肺炎患者中的稳态血浆浓度和肺上皮细胞衬液浓度12021/7/27 星期二主要内容p背景p介绍p研究方法22021/7/27 星期二一、背景一、背景1.肺炎按感染地点分类社区获得性肺炎（CAP）医院获得性肺炎（NP）医院获得性肺炎（HAP）医疗保健相关性肺炎（HCAP）呼吸机相关性肺炎（VAP）肺炎Bin Cao,Thuan T.Tan,Edwin Poon,et al.Consensus statement on the management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia in Asia.The Clinical Respiratory Journal.2014.ISSN.1752-6981.32021/7/27 星期二一、背景一、背景2.MRSA在亚洲的流行情况来自中国的一项研究表明，金黄色葡萄球菌占HAP患者的13.4，其中87.8为MRSA。Liu YN,Cao B,Wang H,et al.Adult hospital acquiredpneumonia:a multicenter study on microbiology andclinical characteristics of patients from 9 Chinesecities.Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi.2012;35:73946.42021/7/27 星期二一、背景一、背景3.MRSA对万古霉素的敏感性降低中华医学会呼吸病学年会-2011（第十二次全国呼吸病学学术会议）论文汇编52021/7/27 星期二一、背景一、背景4.利奈唑胺替代万古霉素治疗MRSA感染62021/7/27 星期二一、背景一、背景4.利奈唑胺替代万古霉素治疗MRSA感染2014亚洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）院内获得性肺炎管理共识72021/7/27 星期二一、背景一、背景5.金葡菌对利奈唑胺MIC值稳定82021/7/27 星期二二、介绍二、介绍1.上皮细胞衬液（ELF）l上皮细胞衬液是最接近细胞外病原体增殖聚集处的可测量部位，因此，优化该部位抗菌药物浓度可能决定了治疗成败。l全身给药后，抗菌药物先穿过肺泡毛细血管屏障，到达上皮细胞衬液内发挥药效。l影响肺泡毛细血管屏障通道的因素：理化因素（如药物亲脂性）、抗生素药动学特征（如蛋白结合水平）以及患者个体特征（如炎症或慢性肺部疾病等）。l上皮细胞衬液对抗生素的渗透程度，可通过上皮细胞衬液药物浓度与血药浓度比值来反映。92021/7/27 星期二二、介绍二、介绍1.上皮细胞衬液（ELF）l从理化性质角度考虑，抗菌药物亲脂性越强（如氟喹诺酮类、大环内酯类和恶唑烷酮类），上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值约大于 1；而亲水性药物就不常见如此之高的上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值。l虽然部分抗菌药物的血药浓度可能达到了治疗浓度，但是上皮细胞衬液内的药物浓度可能并未达标，特别是在细菌对药物敏感性减弱之时。Roberts JA,Abdul-Aziz MH,Lipman J,et al.Challenges and Potential Solutions Individualised Antibiotic Dosing at the Bedside for Critically Ill Patients:a structured review.Lancet Infect Dis.2014;14(6):498509.102021/7/27 星期二二、介绍二、介绍2.现有研究lJohn E.Conte等研究了健康志愿者口服利奈唑胺的稳态肺内浓度和肺内药代动力学参数。l研究局限：缺乏MRSA肺炎患者的数据。利奈唑胺的药代动力学可能在健康志愿者和肺炎患者有差异。没有静脉输注利奈唑胺研究其在上皮细胞衬液中浓度的研究。John E.Conte,Jeffrey A.Golden,Juliana Kipps,et al.Intrapulmonary Pharmacokinetics of Linezolid.Antimicrob Agents Chemother.2002;46(5):14751480.112021/7/27 星期二三、三、研究方法研究方法1.研究设计和受试者研究类型受试者排除标准前瞻性、非盲法研究18岁以上不吸烟的确诊为MRSA肺炎患者符合纳入和排除标准进行病史、体格检查、实验室检查评估和筛查BMI在17.524范围内重大器官功能障碍对利奈唑胺，利多卡因过敏或不耐受可能与利奈唑胺产生相互作用的药物毒品或酒精依赖史怀孕或哺乳期妇女研究方案经伦理委员会审批，使每位受试者知情同意。122021/7/27 星期二三、三、研究方法研究方法1.研究设计和受试者l36名受试者，随机分成3组3h，6h和12h组，每组12人。l每名受试者接受600mg利奈唑胺，静脉输注，q12h。132021/7/27 星期二三、三、研究方法研究方法2.支气管镜检查和采样l采样时间第五次输注利奈唑胺时间3h6h12h（谷浓度）142021/7/27 星期二四种采样方式的优缺点比较采样方式优点缺点全肺组织采样可以直接测量组织的药物浓度不能重复进行支气管肺泡灌洗液采样可以测量肺泡病变中的药物浓度稀释率高，不能重复进行痰取样容易不一定反映解剖目标部位的药物浓度支气管镜微量采样稀释率较低侵入性小，可以反复和连续地进行三、三、研究方法研究方法2.支气管肺泡灌洗液采样l选择支气管肺泡灌洗液采样。152021/7/27 星期二三、研究方法三、研究方法l支气管肺泡灌洗液采样ELF流程4%利多卡因局麻局麻纤支镜插入插入右肺中叶亚段:平均5.7min（410min）四份50ml0.9%生理盐水滴入滴入肺中叶，并立即吸出吸出置于冰中丢弃第一份50ml吸出物(BALBAL1)1)，合并第二、三、四份吸出物(BALBAL2)2)，测量并记录BAL2体积BAL2中取4ml等分试样，立即送到实验室进行细胞计数和分类剩余BAL2以400g离心离心5分钟。分离分离上清液和细胞，-70冷冻冷冻直到测定。分离一份上清液，冷冻用于尿素测定镜检结束前、结束时和结束后3060min记录血压血压，心率心率，呼吸频率呼吸频率和脉搏脉搏162021/7/27 星期二三、研究方法三、研究方法3.血样采集l支气管镜检查术前，每位病人外周静脉抽取2 mL 抗凝血，分离血浆，保存于70 冰箱，以备之后测定血浆药物浓度。4.标本处理5.利奈唑胺的测量和分析l高效液相色谱172021/7/27 星期二三、研究方法三、研究方法6.药物代谢动力学l使用WinNonlin药代动力学软件。l使用线性梯形法计算从0到最后观察时间（AUC0-t）的浓度-时间曲线下面积。l得出利奈唑胺的其余PK参数。7.统计分析182021/7/27 星期二三、研究方法三、研究方法8.预期结果样品组别3h6h12h血浆浓度ELF浓度渗透率利奈唑胺在肺组织中的渗透率较高，能有效治疗由MRSA引起的医院获得性肺炎。192021/7/27 星期二谢 谢 观 看！202021/7/27 星期二
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