《糖尿病诊断与治疗》PPT课件

糖 尿 病 诊 断 与 治 疗 内 容1.发 病 率 和 患 病 率2.糖 尿 病 的 诊 断 与 分 型3.糖 尿 病 的 治 疗 DM-21世 纪 大 流 行YR 1994 1995 1996 2000 2010 2025 DM1 0.12 - 0.14 0.18 0.24 - DM2 0.99 - 1.18 1.57 2.16 - 总 计 1.10 1.25 1.32 1.75 2.40 2.99 糖 尿 病 人 数 增 加 的 原 因 世 界 人 口 0 1 2 3 4 5 6 7 1800 1900 1994 2000 年 亿 人 口 寿 命 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 500 1000 1500 2000 年 岁数 成 年 人 群 中 (年 龄 20岁 ) 糖 尿 病 患者 数 量 0 50 100 150 200 250 300 350 发 达 国 家 发 展 中 国 家 全 世 界 19952000 2025 糖 尿 病 患 者 人 数 最 多 的 国 家患 者 人 数 , 1995-2025 0 10 20 30 40 50 60 1995 2025 India China US 中 国 糖 尿 病 的 患 病 率时 间 地 区 年 龄 （ 岁 ） 糖 尿 病 患 病 率 （ %） 糖 耐 量 低 减 患 病 率1980 全 国 1 70 0.67 北 京 1 70 1.10 1989 北 方 三 省 市 20 2.02 2.95 北 京 20 2.35 2.961994 全 国 25 2.28 2.091996 全 国 20 3.21 4.81 北 京 20 4.56 4.85 不 同 收 入 组 糖 尿 病 的 患 病 率 : 1994, 中 国 0% 2% 4% 6% 8% 10% 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 5000RMB 糖 尿 病 的 诊 断 与 分 型 胰 岛 素 分 泌 的 缺 陷 (Defect)或 / 和 胰 岛 素 生 物 作 用 障 碍 ， 可 以 导 致 血 糖 水 平 的 升 高 。 而 糖 尿 病 则 是 一 组 以 慢 性 高 血 糖 为 特 征 的 代 谢 性 疾 病 。 慢 性 高 血 糖 将 导 致 各 种 组 织 ， 特 别 是 眼 睛 、 肾 脏 、 神 经 、 心 血 管 及 血 管 的 长 期 损 伤 、 功 能 缺 陷 和 衰 竭 。 显 著 高 血 糖 的 症 状 有 多 尿 、 烦 渴 、 体 重 减 轻 、 多 食 及 体 重 减 轻 。 American Diabetes Accosiation, 1998 Y 有 糖 尿 病 症 状 并 且 随 机 血 浆 葡 萄 糖 浓 度 200mg/dl (11.1mmol/l) Y 空 腹 血 浆 葡 萄 糖 浓 度 126mg/dl 7.0mmol/l)Y OGTT 2 小 时 血 浆 葡 萄 糖 浓 度 200mg/dl (11.1mmol/l) American Diabetes Association, 1998 口 服 葡 萄 糖 耐 量 试 验 的 诊 断 数 值 血 糖 浓 度 (mol/L)静 脉 血 浆 静 脉 全 血 毛 细 血 管 全 血糖 尿病 (DM)空 腹 和 /或餐 后 2小 时 7.0 6.1 6.111.1 10.0 11.1糖 耐 量 减低 (IGT) 空 腹 和餐 后 2小 时 7.0 6.1 6.17.811.0 6.79.9 7.811.0 空 腹 血 糖调 节 受 损(IFT) 空 腹 和餐 后 2小 时 6.16.9 5.66.0 5.66.07.8 6.7 7.8 FPG（ mmol/L） 2h PG （ mmol/L）7.8 7.8 11.0 11.1 Total6.1 12443 1984 291 147186.1 6.9 621 476 255 1352 7.0 101 119 449 689Total 13165 2579 995 16739DECO DA研 究 ： 亚 洲 DM诊 断 标 准 联 合 分 析参 加 国 ： 中 国 、 印 度 、 印 尼 、 日 本 、 新 加 坡 等 国患 者 ： 16739人研 究 结 果 ： 空 腹 和 餐 后 血 糖 分 布 情 况 老 年 人 餐 后 血 糖 的 变 化老 年 人 每 增 长 10岁 空 腹 血 糖 增 高 0.11 mmol/L 餐 后 血 糖 增 高 0.44 1.11 mmol/L 糖 尿 病 分 型 确 诊 糖 尿 病 后 为 患 者 进 行 病 因分 型 是 充 分 防 治 各 类 型 糖 尿 病 的前 提 。 新 分 型 包 括 临 床 阶 段 及 病 因 分 型 两 方 面（ 1） 临 床 阶 段 分 型 指 无 论 病 因 类 型 ， 在 糖 尿 病 自 然 病 程 中 患 者 的 血 糖 控 制状 态 可 能 经 过 的 阶 段 ： 正 常 血 糖 正 常 糖 耐 量 阶 段 高 血 糖 阶 段 IGT及 （ 或 ） IFG； 糖 尿 病 。 糖 尿 病 进 展 中 可 经 过 不 需 胰 岛 素 、 为 代 谢 控 制 而 需 胰 岛素 、 为 生 存 而 需 胰 导 素 三 个 过 程 。 患 者 的 血 糖 控 制 状 态 可在 阶 段 间 逆 转 、 可 进 展 或 停 止 于 某 一 阶 段 。 临 床 阶 段 糖 尿 病 的 分 类 与 诊 断病 因 类 型 和 阶 段 临 床 阶 段 正 常 血 糖 高 血 糖 正 常 糖 耐 量 糖 耐 量 低 减 和 /或 糖 尿 病 空 腹 血 糖 异 常 不 需 需 胰 岛 素 需 要 胰 岛 素病 因 类 型 胰 岛 素 控 制 血 糖 生 存1型 糖 尿 病自 身 免 疫特 发 性2型 糖 尿 病 * 胰 岛 素 抵 抗胰 岛 素 分 泌 减 少其 他 特 殊 类 型 *妊 娠 糖 尿 病 * WHO糖 尿 病 诊 断 和 分 型 报 告 （ 1999） （ 2） 病 因 分 型 根 据 目 前 对 糖 尿 病 病 因 的 认 识 ， 将 糖 尿 病 进 行 病因 归 类 。 新 分 型 将 糖 尿 病 分 为 四 大 类 。 其 中 1型 又 分 两 个 亚 型 、 其 他 特 殊 类 型 8个 亚 型与 以 往 不 同 之 处 ：1、 取 消 IDDM/NIDDM2、 1 2 代 替 I II3、 取 消 营 养 不 良 相 关 糖 尿 病 （ MRDM）4、 取 消 以 往 分 型 中 NIDDM相 应 的 2型 糖 尿 病 中 的 肥 胖 与 非 肥 胖 亚 型5、 保 留 妊 娠 糖 尿 病 但 含 义 不 同 。 新 分 型 包 含 妊 娠 糖 尿病 及 妊 娠 糖 耐 量 降 低 两 部 分 。 糖 尿 病 新 分 型(WHO咨 询 报 告 ， 1999) 1型 糖 尿 病 分 类免 疫 介 导 糖 尿 病 标 志 有 ：胰 岛 细 胞 自 身 抗 体 (ICA)胰 岛 素 自 身 抗 体 (IAAs)谷 氨 脱 羧 酶 自 身 抗 体 (GAD65)酪 氨 酸 磷 酸 酶 IA-2和 IA-2自 身 抗 体特 发 性 糖 尿 病呈 1型 糖 尿 病 表 现 而 无 明 显 病 因 学 发 现 ， 有 胰 岛 素 缺 乏 ， 但 始 终 无自 身 免 疫 的 证 据 ； 遗 传 性 强 ， 与 HLA无 关 联* 成 人 隐 性 自 身 免 疫 性 糖 尿 病 (LADA) - 起 病 年 龄 15岁 以 上 ， 发 病 6个 月 内 无 酮 症 发 生 - 发 病 时 非 肥 胖- 胰 岛 B细 胞 自 身 抗 体 (GAD， ICA 和 /或 IAA)阳 性- 具 有 1型 糖 尿 病 易 感 基 因 2. 2型 糖 尿 病以 胰 岛 素 抵 抗 为 主 伴 胰 岛 素 分泌 不 足 及 以 胰 岛 素 分 泌 不 足 为主 伴 胰 岛 素 抵 抗 2型 糖 尿 病占 糖 尿 病 群 体 中 之 大 宗 ， 是 分 类 中 定 义 上 最 不 明 确 的 一 个 类 型 。从 定 义 上 看 ， 2型 糖 尿 病 可 以 胰 岛 素 抵 抗 为 主 伴 胰 岛 素 不 足 至 以胰 岛 素 分 泌 不 足 为 主 伴 胰 岛 素 抵 抗 ， 提 示 2型 糖 尿 病 仍 是 一 种 异质 情 况 ， 今 后 仍 可 能 有 患 者 陆 续 从 2型 范 围 中 分 出 归 入 其 他 类 型 。2型 糖 尿 病 多 于 成 年 尤 其 是 45岁 以 上 起 病 ， 多 数 起 病 缓 慢 ， 半 数 以上 无 任 何 症 状 ， 由 健 康 普 查 发 现 。 由 发 现 时 慢 性 并 发 症 的 检 出 情况 看 ， 确 诊 时 已 可 有 510年患 者 多 数 无 需 依 赖 胰 岛 素 而 达 到 代 谢 控 制 或 赖 以 生 存 ， 但 诱 因 下可 发 生 酮 症 。患 者 可 伴 全 身 肥 胖 及 体 脂 分 配 异 常 （ 腹 型 肥 胖 ） 。 常 有 家 族 史 ， 但 遗 传 因 素 参 与 的 方 式 及 性 质 复 杂 ， 尚 需 研 究 。 3.其 他 特 殊 类 型 糖 尿 病A.细 胞 功 能 的 遗 传 缺 陷染 色 体 12 肝 细 胞 核 因 子 1(HNF1)基 因 ， 即 MODY3基 因染 色 体 7 葡 萄 糖 激 酶 (GCK)基 因 ， 即 MODY2基 因染 色 体 20 肝 细 胞 核 因 子 4(HNF4)基 因 ， 即 MODYl基 因线 粒 体 DNA常 见 为 tRNAlLeu(UUR)基 因 nt3243 A G突 变其 他 B.胰 岛 素 作 用 的 遗 传 缺 陷 A型 胰 岛 素 抵 抗 ， 小 精 灵 样 综 合 征 及 RabsonMendenhall综合 征 ： 胰 岛 素 受 体 基 因 的 不 同 类 型 突 变脂 肪 萎 缩 性 糖 尿 病其 他C.胰 腺 外 分 泌 病 变 ： 胰 腺 炎 、 创 伤 胰 腺 切 除 术 后 、 胰 腺 肿 瘤 腺 囊 性 纤 维 化 、血 色 病 、 纤 维 钙 化 性 胰 腺 病 及 其 他 D.内 分 泌 腺 病 ： 肢 端 肥 大 症 、 Cushing综 合 征 、 胰 升 糖 素 瘤 、 嗜铬 细 胞 瘤 、 甲 状 腺 机 能 亢 进 症 、 生 长 抑 素 瘤 、 醛固 酮 瘤 及 其 他E.药 物 或 化 学 物 诱 导 ： Vacor(杀 鼠 剂 )、 戊 脘 眯 、 烟 酸 、 糖 皮 质 激 素 、甲 状 腺 激 素 、 二 氮 嗪 、 肾 上 腺 素 能 激 动 剂 、 噻嗪 类 利 尿 剂 、 苯 妥 英 钠 、 干 扰 素 及 其 他F.感 染 ： 先 天 性 风 疹 、 巨 细 胞 病 毒 感 染 及 其 他 G.免 疫 介 导 的 罕 见 类 型 ： 僵 人 综 合 征 、 抗 胰 岛 素 受 体 抗 体 及 其 他H.伴 糖 尿 病 的 其 他 遗 传 综 合 征 Down综 合 征 、 Turner综 合 征 、 K1lnefelter综 合 征 、WOlfram综 合 征 、 Friedrich共 济 失 调 、Huntington舞 蹈 病 、 LaurenceMoonBiedl综 合征 、 强 直 性 肌 营 养 不 良 、 卟 啉 病 、 PaderWilli综 合 征 及 其 他 指 妊 娠 过 程 中 初 次 发 现 的 任 何 程 度 的糖 耐 量 异 常 ， 不 包 括 妊 娠 前 已 知 的 糖 尿病 患 者 （ 糖 尿 病 合 并 娠 ） 。 妊 娠 糖 尿 病 病 者 中 可 能 存 在 其 他 类 型糖 尿 病 ， 只 是 在 妊 娠 中 显 现 而 已 ， 所 以要 求 产 后 6周 以 上 重 新 按 常 规 诊 断 标 准确 认 期 归 属 。4.妊 娠 糖 尿 病 妊 娠 糖 尿 病 的 筛 查 及 诊 断 方 案（ 妊 娠 2428周 进 行 ）血 浆 葡 萄 糖 50克 筛 查 实 验 100克 筛 查 实 验空 腹 105mg/dl1小 时 140mg/dl 190mg/dl2小 时 165mg/dl3小 时 145mgdl q 非 磺 脲 类 胰 岛 素 促 分 泌 剂q 磺 脲 类 胰 岛 素 促 分 泌 剂q 双 胍 类q 胰 岛 素 增 敏 剂q -葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 q 胰 岛 素 分 泌 缺 陷q 胰 岛 素 生 物 作 用 障 碍 q 胰 岛 素 分 泌 为 搏 动 式 分 泌 q 进 餐 后 胰 岛 素 分 泌 迅 速 增 加 ,使 餐 后 血 糖 水 平 维持 在 一 个 较 为 严 密 的 范 围 内 q 两 餐 间 血 浆 胰 岛 素 水 平 迅 速 恢 复 至 基 础 状 态 q 餐 时 胰 岛 素 分 泌 对 维 持 24小 时 血 糖 控 制 非 常 重要 q 24小 时 胰 岛 素 分 泌 总 量 与 健 康 者 相 似 q 胰 岛 素 分 泌 搏 动 小 而 不 规 则 q 缺 乏 对 静 脉 输 注 葡 萄 糖 的 第 一 时 相 胰 岛 素 分 泌 应答 q 餐 后 胰 岛 素 第 二 时 相 分 泌 缓 慢 上 升 ， 峰 值 降 低 ，两 餐 间 不 恢 复 到 基 础 状 态 q 对 其 它 胰 岛 素 分 泌 促 进 剂 反 应 正 常 ， 葡 萄 糖增 效 作 用 降 低 或 者 消 失 q 胰 岛 素 原 分 泌 增 加 8006am 时 间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am700600500400300200100 健 康 对 照 (n=14) 2型 糖 尿 病 患 者(n=16) Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 胰岛素分泌速率(pmol/min) Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin 单 药 治 疗 可 控 制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开 始 OHA联 合 治 疗或 胰 岛 素 补 充 治 疗联 合 药 物 治 疗 或 胰 岛 素补 充 治 疗 可 控 制继 续 联 合 药 物 治 疗 或 胰 岛 素补 充 治 疗 不 足 以 控 制开 始 胰 岛 素 替 代 治 疗 非 药 物 措 施 不 能 控 制开 始 口 服 单 药 治 疗 诺 和 龙 (瑞 格 列奈 )（ Repaglinide) 磺 脲 类 胰 腺胰 岛 素 分 泌 受 损 葡 萄糖 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制剂 肠道高 血 糖 HGP肝 脏 葡 萄 糖 摄 取 肌 肉 二 甲 双 胍 胰 岛 素 增 敏 剂 二 甲 双 胍 胰 岛 素 增 敏 剂 q 促 胰 岛 素 分 泌 剂 非 磺 脲 类 药 物 : 瑞 格 列 奈 磺 脲 类 药 物 : 格 列 吡 嗪 q 增 加 胰 岛 素 敏 感 性 双 胍 类 药 物 : 二 甲 双 呱 胰 岛 素 增 敏 剂 : 罗 格 列 酮q 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 : 阿 卡 波 糖 1、 控 制 24小 时 血 糖 在 合 理 范 围 内 ； 2、 减 少 尿 糖 排 量 ； 3、 降 低 餐 后 血 糖 （ 1） 餐 后 高 血 糖 是 DM慢 性 并 发 症 基 础 （ 2） 30 T2DM初 诊 已 有 并 发 症 （ 3） 2型 DM并 发 症 与 疗 程 呈 正 相 关 （ 4） 餐 后 血 糖 占 全 日 8-12h （ 5） 餐 后 血 糖 使 HbA1c （ 6） 餐 后 高 血 糖 促 进 高 凝 状 态 （ 凝 血 酶 ） （ 7） 餐 后 高 血 糖 WBC与 内 皮 细 胞 粘 附 力 促 进 A硬 化 （ 8） ?2型 糖 尿 病 的 治 疗 目 的 4、 使 HbA1C5、 降 糖 的 同 时 ， 有 降 脂 改 善 微 循 环 作 用6、 最 终 目 的 是 延 缓 、 减 少 、 杜 绝 大 、 微 血 管 并 发 症 。 q 用 于 治 疗 2型 糖 尿 病 饮 食 控 制 及 运 动 治 疗 ， 血 糖 控 制 不 满 意 者q 2型 糖 尿 病 出 现 以 下 情 况 ， 则 应 采 用 胰 岛 素 治 疗 ： 酮 症 酸 中 毒 高 渗 性 非 酮 症 性 酸 中 毒 合 并 感 染 、 创 伤 或 大 手 术 妊 娠 使 用 口 服 降 糖 药 ， 血 糖 控 制 不 满 意 者 对 口 服 降 糖 药 的 要 求 （ 1） 安 全 、 有 效（ 2） 副 作 用 小（ 3） 依 从 性 佳（ 4） 降 低 空 腹 血 糖 的 同 时 ， 降 低 餐 后 血 糖（ 5） 降 低 HbA1C（ 6） 无 严 重 低 血 糖 使 用 口 服 降 糖 药 的 注 意 要 点 个 体 化 随 机 性 选 择 病 人 的 合 理 性 告 之 病 人 口 服 降 糖 药 是 非 根 治 性 q 前 言q 磺 脲 类 胰 岛 素 促 分 泌 剂q 双 胍 类q 胰 岛 素 增 敏 剂q -葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 q 第 一 代 磺 脲 类 甲 磺 丁 脲 ( tolbutamide ) 氯 磺 丙 脲 ( chlorpropamide )q 第 二 代 磺 脲 类 格 列 苯 脲 ( glibenclamide ) 格 列 奇 特 ( gliclazide ) 格 列 吡 嗪 ( glipizide ) 格 列 喹 酮 ( gliquidone )q 第 三 代 磺 脲 类 格 列 美 脲 ( glimepiride ) 葡 萄 糖葡 萄 糖 转 运 蛋 白 葡 萄 糖 葡 萄 糖 激 酶 G-6-P代 谢信 号 ATPADP K+ATP 去 极 化钙 内 流胰 岛 素 分 泌分 泌 颗 粒 钙 内 流 磺 脲 类 药 物 作 用 机 理刺 激 胰 岛 B细 胞 分 泌 胰 岛 素可 与 B细 胞 膜 上 的 SU受 体 特 异 性 结 合 关 闭K+通 道 ， 使 膜 电 位 改 变 开 启 Ca+通 道 ， 细胞 内 Ca+升 高 ， 促 使 胰 岛 素 分 泌外 周 作 用减 轻 肝 脏 胰 岛 素 抵 抗减 轻 肌 肉 组 织 胰 岛 素 抵 抗 化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半 衰 期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间 16-24 10-20 8-12 8-12 清除途径 50%尿 50%粪便 60-70%尿 20%粪便 90%尿 10%粪便 90%尿 10%粪便 5%尿 95%粪便 代谢物 代谢物有降糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 磺 脲 类 药 物 的 副 作 用 磺 脲 类 主 要 副 作 用 为 低 血 糖 - 低 血 糖 发生 往 往 不 象 胰 岛 素 引 起 的 那 样 容 易 早 期 察 觉 ， 且 持续 时 间 长 ， 导 致 永 久 性 神 经 损 害可 能 的 心 血 管 不 良 反 应 ？ ？ -有 争 论 UGDP认 为 磺 脲 类 药 物 能 关 闭 心 肌 细 胞 膜 上 ATP敏 感的 钾 通 道 ， 妨 碍 心 脏 对 缺 血 时 的 正 常 扩 张 反 应 q 前 言q 非 磺 脲 类 胰 岛 素 促 分 泌 剂q 磺 脲 类 胰 岛 素 促 分 泌 剂q 胰 岛 素 增 敏 剂q -葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 q种 类 苯 乙 双 胍 二 甲 双 胍q作 用 机 理 减 少 肝 脏 葡 萄 糖 的 输 出 促 进 外 周 葡 萄 糖 利 用 ， 尤 其 是 肌 肉 降 低 脂 肪 和 葡 萄 糖 的 氧 化 增 加 小 肠 葡 萄 糖 的 转 换 q 摄 取 6小 时 内 ， 从 小 肠 吸 收q 达 峰 时 间 为 1 2小 时q 半 衰 期 为 4 8小 时q 从 肾 脏 中 清 除 双 胍 类 药 物 副 作 用常 见 有 消 化 道 反 应恶 心 、 呕 吐 、 腹 胀 、 腹 泻乳 酸 性 酸 中 毒多 发 于 老 年 人 ， 肾 功 能 不 全 的 患 者 尤 要 注 意 二 甲 双 胍 禁 忌 症肌 酐 大 于 1.4mg/dl (90%的 病 例 会 出 现 肾 功 能 衰 竭 )当 天 使 用 任 何 造 影 剂严 重 的 充 血 性 心 力 衰 竭严 重 的 肝 脏 疾 病 和 酗 酒 二 甲 双 胍 在 2型 糖 尿 病 治 疗 中 的 作 用控 制 血 糖 : 不 增 加 体 重 不 产 生 低 血 糖 无 高 胰 岛 素 血 症增 加 肝 脏 和 肌 肉 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 肝 脏 ： 降 低 空 腹 血 糖 肌 肉 ： 帮 助 保 持 一 整 天 的 血 糖 水 平降 低 多 种 心 血 管 危 险 因 素 : 脂 质 异 常 血 凝 异 常 直 接 血 管 作 用 二 甲 双 胍 在 体 内 、 外改 善 脂 肪 组 织 的 胰 岛 素 敏 感 性 胰 岛 素 受 体 数 目 和 /或 亲 和 力 胰 岛 素 受 体 络 氨 酸 激 酶 活 性 脂 肪 组 织 中 的 葡 萄 糖 转 运 ， 通 过 下 列 方 式 ：l 转 运 因 子 4(GLUT-4)的 基 因 表 达 l 转 运 因 子 4(GLUT-4)的 活 性 葡 萄 糖 氧 化 和 糖 原 合 成 脂 肪 合 成 Cusi 促 进 糖 原 合 成 4 胰 岛 素 刺 激 下 的 脂 质 合 成 21) Rossetti, Metabolism 39, 425, 1990; 2) Meuillet, Eur J Pharm 377, 241, 1999; 3) Solomon, Horm Metab Res 29,379, 1997; 4) Melin, Metabolism 39, 1089, 1990; 5) Nature Medicine 6, 998, 2000; 6) Wollen, Biochem Pharm 37, 4353, 1988; 7) Cusi Rossetti, 1990; Melin, 1990) l 狗 模 型 ： 用 肝 动 脉 和 静 脉 门 静 脉 插 管 的 方 法 评 价 (Cherrington, 2000) l 人 类 ： 用 碳 14标 记 的 乳 酸 测 定 或 同 位 素 分 布 分 析 (Christiansen, 1997)2. 糖 异 生l 体 外 试 验 大 多 报 道 在 较 高 的 药 理 剂 量 下 作 用 明 显 ， 在 比 较 低 的 剂 量 下有 一 定 的 作 用 (Wollen, 1988; Radziuk, 1997)l 在 人 类 用 碳 14标 记 的 乳 酸 测 定 或 同 位 素 分 布 分 析 (Hundal, 2000) 高 血 糖 50-70 mg/dl胰 岛 素 抵 抗 15-30%甘 油 三 酯 20%胆 固 醇 5-8%体 重 下 降 或 不 增 加纤 溶 系 统 异 常 改 善血 管 作 用 有 益Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998 在 西 方 国 家 ， 2型 糖 尿 病 已 成 为 主 要 的 卫 生 负 担 ， 占 住 院 费 用 的10% q 前 言q 非 磺 脲 类 胰 岛 素 促 分 泌 剂q 磺 脲 类 胰 岛 素 促 分 泌 剂q 双 胍 类 q 胰 岛 素 增 敏 剂q -葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 胰 岛 素 增 敏 剂 - 噻 唑 烷 二 酮 类thiazolidinedione(TZD)环 格 列 酮 (ciglitazone)匹 格 列 酮 (pioglitazone)曲 格 列 酮 (troglitazone)罗 格 列 酮 (rosiglitazone) 噻 唑 烷 二 酮 的 化 学 结 构 噻 唑 烷 二 酮 类 的 作 用 机 理 (1)高 选 择 性 激 活 PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过 氧 化 物 酶 增 殖 体 激 活 受 体 )PPAR 为 一 组 核 转 录 因 子 ， 包 括 PPAR-、 PPAR- 、 PPAR-。 其 中PPAR- 在 肝 脏 、 脂 肪 和 肌 肉 组 织 中 被 发 现 。 研 究 表 明 它 是 脂 肪 细胞 分 化 、 脂 代 谢 稳 定 和 胰 岛 素 作 用 的 重 要 调 控 子 。 New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001 噻 唑 烷 二 酮 类 的 作 用 机 理 (2) 促 进 外 周 组 织 胰 岛 素 引 起 GLUT1 和 GLUT4 介 导 的 葡 萄 糖 摄 取 噻 唑 烷 二 酮 类 的 作 用 机 理 (3)曲 格 列 酮 可 降 低 瘦 素 、 肥 胖 基 因 和 肿瘤 坏 死 因 子 ， 减 少 胰 岛 素 抵 抗 。减 少 肝 中 糖 异 生 作 用 噻 唑 烷二 酮 类 Muscleb-细 胞 TZD的 代 谢 与 排 泄 Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert. 两 者 均 能 被 广 泛 的 代 谢85% 23%经 粪 便 排 泄 64%3%经 尿 液 排 泄曲 格 列 酮罗 格 列 酮 TZD的 常 用 剂 量 药 物 常 用 剂 量罗 格 列 酮 每 天 4-8 mg (每 天 1-2次 ) Rosiglitazone package insert处 方 时 应 与 磺 脲 类 药 物 或 胰 岛 素 合 用 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物 的 副 作 用头 痛 、 乏 力 、 腹 泻使 用 曲 格 列 酮 患 者 可 有 肝 损 害 ， 甚 至 致 命 。与 磺 脲 类 及 胰 岛 素 合 用 ， 可 出 现 低 血 糖 。部 分 患 者 的 体 重 增 加 。可 加 重 水 肿可 引 起 贫 血 和 红 细 胞 减 少 口 服 降 糖 药q 前 言q 非 磺 脲 类 胰 岛 素 促 分 泌 剂q 磺 脲 类 胰 岛 素 促 分 泌 剂q 双 胍 类q 胰 岛 素 增 敏 剂 -葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 的 作 用 机 理双糖酶葡 萄 糖 淀 粉 酶多 糖 单 糖 寡 糖 或 双 糖- 伏格列波糖- - - q药 代 动 力 学 达 峰 时 间 ： 1 1.5小 时 半 衰 期 ： 2.7-9.6小 时q片 剂 量 ： 阿 卡 波 糖 -50mg； 伏 格 列 波 糖 -0.2mg 阿 卡 波 糖 的 副 作 用 主 要 副 作 用 为 消 化 道 反 应 ， 结 肠 部位 未 被 吸 收 的 碳 水 化 合 物 经 细 菌 发 酵导 致 腹 胀 、 腹 痛 、 腹 泻 胰 岛 素 分 离 研 究 小 组 1921年 夏 天 多 伦 多 大 学 J.J.R Macleod 生 理 学 教 授 Frederick Grant Banting 外 科 医 生 Charles H. Best 医 学 院 学 生 历 史 上 第 一 位接 受 胰 岛 素 注 射 的 患 者14岁 的 男 孩 ， 处 于 死 亡边 缘1922年 1月 1日 接 受 胰 岛素 注 射 -注 射 部 位 形 成脓 肿1月 23日 再 次 接 受 Collip提取 的 胰 岛 素 注 射 -血 糖正 常 ， 尿 糖 及 尿 酮 体 消失生 存 到 27岁 Leonard Thompson Ted Ryder-首 批 接 受 胰 岛 素 治 疗 的 儿 童 之 一 ， 享 年 76岁胰 岛 素 治 疗 前 胰 岛 素 治 疗 后 1923年 诺 贝 尔 奖 授 予 胰 岛 素 的 发 明 者上 左 ： Frederick G.Banting (1891-1941)上 右 ： James B.Collip (1892-1965)下 左 ： Charles H Best (1899-1978)下 右 ： J.J.R. Macleod (1876-1935) 不 同 物 种 胰 岛 素 氨 基 酸 组 成 上 的 差 别 B30 A8 A10人 胰 岛 素 苏 氨 酸 苏 氨 酸 异 亮 氨 酸猪 胰 岛 素 丙 氨 酸 苏 氨 酸 异 亮 氨 酸牛 胰 岛 素 丙 氨 酸 丙 氨 酸 缬 氨 酸GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn1 5 10 15 21Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCys Leu Val CysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr1 5 10 15 202530SS SS 动 物 胰 岛 素 的 副 作 用 免 疫 反 应 胰 岛 素 抵 抗 高 血 糖 、 低 血 糖 反 复 发 生 人 胰 岛 素 生 产 的 历 史生 产 年 代 技 术 发 明 的 科 学 家1963年 从 人 尸 体 胰 腺 中 提 取 Mirdky等1974年 从 氨 基 酸 中 化 学 合 成 Sieber等1979-1981年 通 过 DNA技 术 生 物 合 成 Goeddel等 及 Chance等1980年 通 过 猪 胰 岛 素 的 酶 置 换 Markussen 胰 岛 素 的 结 构S SA链B链GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn1 5 10 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCys Leu Val CysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr1 5 10 15 202530SS SS 胰 岛 素 结 构胰 岛 素 是 由 51个 氨 基 酸 组 成 的 双 链 多 肽 激 素分 子 量 为 5734道 尔 顿A链 ： 21氨 基 酸 ； B链 ： 30氨 基 酸酸 性 ， 等 电 点 为 5.3不 同 物 种 的 胰 岛 素 ， 氨 基 酸 组 成 不 同 胰 岛 素 的 分 泌通 过 细 胞 排 粒 作 用 ， 释 放 入 血 液基 础 分 泌 量 ： 24U， 进 餐 刺 激 ： 24UCa+增 加 微 管 微 丝 活 动 ， 加 速 b细 胞 颗 粒 的 移 动b细 胞 的 胰 岛 素 分 泌 功 能 是 被 葡 萄 糖 传 感 器 调 控 的 胰 岛 素 的 分 泌 时 相第 一 时 相 ： 快 速 分 泌 相l b细 胞 接 受 葡 萄 糖 刺 激 ,在 0.5-1.0分 钟 的 潜 伏 期后 ,出 现 快 速 分 泌 峰 ,持 续 5-10分 钟 后 减 弱第 二 时 相 ： 延 迟 分 泌 相l 快 速 分 泌 相 后 出 现 的 缓 慢 但 持 久 的 分 泌 峰 ,其峰 值 位 于 刺 激 后 30分 钟 左 右第 三 时 相 ： 对 葡 萄 糖 失 敏 期 l 延 迟 分 泌 相 后 自 发 出 现 的 对 葡 萄 糖 反 应 性 下降 、 胰 岛 素 分 泌 减 少 的 阶 段 ， 但 对 其 他 刺 激物 仍 有 反 应 生 理 状 态 下 葡 萄 糖 刺 激胰 岛 素 释 放 的 模 式葡 萄 糖葡 萄 糖 转 运 蛋 白 葡 萄 糖 葡 萄 糖 激 酶 G-6-P代 谢信 号 ATPADP K +ATP 去 极 化钙 内 流胰 岛 素 分 泌分 泌 颗 粒 钙 内 流 胰 岛 素 的 代 谢 与 分 解胰 岛 素 不 与 血 浆 蛋 白 结 合 ， 但 同 胰 岛 素 抗 体 结 合 ，这 种 结 合 使 血 浆 胰 岛 素 的 作 用 时 间 延 长 。胰 岛 素 的 循 环 半 衰 期 是 4-5分 钟胰 岛 素 主 要 在 肝 脏 和 肾 脏 清 除 ， 流 经 肝 脏 的 胰 岛 素约 40%被 提 取 并 被 代 谢 分 解 。 肝 脏 、 肾 脏 和 周 围 组织 对 胰 岛 素 的 代 谢 清 除 率 比 约 为 6:3:2 胰 岛 素 的 生 物 活 性 胰 岛 素 是 一 种 合 成 性 激 素 促 进 ：l 葡 萄 糖 氧 化 ， 葡 萄 糖 代 谢 ， 降 低 血 糖l 氨 基 酸 、 脂 肪 酸 、 K+、 Mg+进 入 细 胞l 肝 和 肌 糖 原 合 成 、 脂 肪 合 成 、 蛋 白 基 合 成抑 制l 糖 原 分 解 l 糖 异 生l 脂 肪 或 蛋 白 质 分 解l 酮 体 产 生 药 用 胰 岛 素 种 类猪 胰 岛 素牛 胰 岛 素半 生 物 合 成 人 胰 岛 素人 胰 島 素胰 岛 素 类 似 物 胰 岛 素 按 作 用 时 间 分 类超 短 效l 胰 岛 素 类 似 物 ： Aspart, Lispro短 效 胰 岛 素l 可 溶 性 胰 岛 素 : Actrapid中 等 起 效l 锌 或 鱼 精 蛋 白 悬 浊 液 ， NPH长 效 胰 岛 素 l 锌 悬 浊 液 : PZIl 基 础 胰 岛 素 类 似 物 : Detemir 胰 岛 素 使 用 适 应 征1型 糖 尿 病2型 糖 尿 病l 口 服 药 失 效 (除 外 不 配 合 , 自 我 关 怀 差 或 仅 有 失 效 历 史 )l 急 性 并 发 症 或 严 重 慢 性 并 发 症l 应 激 情 况 (感 染 ,外 伤 ,手 术 等 )l 严 重 疾 病 (如 结 核 病 )l 肝 肾 功 能 衰 竭妊 娠 糖 尿 病各 种 继 发 性 糖 尿 病 (胰 腺 切 除 ,肾 上 腺 皮 质 激 素 增 多症 ,慢 性 钙 化 性 胰 腺 炎 等 等 胰 岛 素 治 疗 的 并 发 症低 血 糖 反 应皮 下 脂 肪 萎 缩胰 岛 素 过 敏胰 岛 素 抵 抗胰 岛 素 性 水 肿 （ 46周 ）眼 屈 光 不 正 潜 在 的 糖 尿 病 治 疗 药 物Pan PPAR agonistDual PPAR agonistAmylin Analog Glucagon antagonistNovel insulin-like growth factor DHEA Phosphocholine D-chiroinositol carbohydrate derivativeTargeting for immune systemLeptin Beta-3 adrenoceptors Growth hormone releasing hormone analoguesGlycogen phosphorylase inhibitors (GPI) Retinoid X receptor modulators新 型 胰 岛 素 类 似 物 （ 吸 入 型 胰 岛 素 及 口 服 胰 岛 素 ）