教学课件第二部分口服缓控释制剂的人体生物等效性试验

口服口服缓缓控控释释制制剂剂的人体生物等的人体生物等效性效性试验试验 I期临床研究中心期临床研究中心 缓控释制剂定义及特点第一章缓控释制剂的BE试验缓控释制剂BE试验的实施第二章第三章内内 容容 第一章 缓控释制剂定义及特点 缓控释制剂系指采用制剂手段使药物缓慢而持续地释放，以达到维持较平稳血药浓度，减少服药次数目标的制剂。定义定义缓释制剂：使药物缓慢释放，为一级或非零级过程。控释制剂：指药物的释放速度为零级过程，其释药速度不受体内环境的影响(恒速释药)。缓控释制剂药时曲线n达到长效的目的；n生命指征的相对稳定；n提高患者用药的依从性；n降低不良反应。p并非所有的药品都有必要开发成缓控释制剂。缓控释制剂优点缓控释制剂优点缓控释制剂临床研究生物利用度研究缓控释制剂药物吸收速度及程度分布、代谢、排泄改变不改变概念 第二章 缓控释制剂的BE试验 化药人体BA及BE指导原则 一般要求应在单次给药和多次给药达稳态两种条件下进行。由于缓控释制剂释放时间长，可能受食物影响大，因此必要时还应考虑食物对吸收的影响。进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3种溶出介质的两者体外溶出行为相似性比较。第三章 缓控释制剂BE试验的实施缓控释制缓控释制剂剂BE试验试验单次给药试验多次给药试验食物影响的生物利用度研究目的：目的：在受试者空腹条件下，比较受试制剂与参比制剂的 吸收速度和程度，确认受试缓释、控释制剂与参比制剂是否为生物等效，并具有缓释、控释特征。受试者的选择：受试者的选择：同普通制剂单次给药试验内容试验内容：同普通制剂单次给药（注意参比制剂的选择注意参比制剂的选择）单次给药试验生物等效性评价：生物等效性评价：参比缓控释制剂AUC和Cmax符合生物等效性要求，Tmax统计上无显著性差异，则认为两种制剂生物等效参比普通制剂AUC符合生物等效性要求，则认为吸收程度生物等效；（注注：C Cmaxmax明显降低，明显降低，T Tmaxmax明显延长，则表明受试制剂有缓释特征明显延长，则表明受试制剂有缓释特征）单次给药试验目的：目的：研究受试缓控释制剂与参比制剂多次给药达稳态的药物吸收速度与程度，以及稳态血药浓度的波动情况。受试者的选择：受试者的选择：同单次给药（其中，受试者的例数至少18-24例）多次给药试验试验设计：试验设计：随机、双交叉、多剂量给药方案：给药方案：每日1次用药的制剂，受试者应在空腹10小时后，晨间服药，服药后继续禁食2-4小时每日2次的制剂，首剂应空腹10小时以后服药，服药后继续禁食2-4小时，第二次应在餐前或餐后2小时服药，服药后继续禁食2小时普通制剂为参比制剂，一般应与缓控释受试制剂每日总剂量相普通制剂为参比制剂，一般应与缓控释受试制剂每日总剂量相等等 多次给药试验 试验内容试验内容连续服药时间至少经过7个消除半衰期后，连续测定3天的谷浓度（Cmin），以确定血药浓度是否达稳态达稳态后，在最后一个剂量间隔内，参照单次给药采样时间点设计，保持足够采样点测定该间隔内稳态血药浓度-时间数据，计算药动学参数Cmax,Tmax,Cav,AUCss等 采样点的设计依据采样点的设计依据：多次给药试验血药浓度-时间数据、血药浓度平均值与标准差，列表并作图Cmax,Cmin,Tmax,Cav,AUCss,以及各参数的平均值和标准差（Cmax和Tmax取实测值，Cmin按最后一剂量服药前与 时间实测谷浓度的平均值计算，AUCss按梯形法计算）稳态平均血药浓度 Cav=AUCss/血药浓度的波动度 DF=(Cmax-Cmin)/Cav 100%重要药代参数：重要药代参数：多次给药试验食物影响的生物利用度研究必要性：必要性：主药相同的不同缓控释制剂可能与食物相互作用不同。因此应进行食物对口服缓控释制剂生物利用度影响的观察。试验内容：试验内容：同单次给药。（在进食预定的高脂饮食后立即服药）相关指导原则l国家药典委员会.药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则.中华人民共和国药典，2010年版，二部，附录195-199l国家食品药品监督管理局，化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则，2005lUS FDA,Center for Drug Evaluation and Research.Guidance for industry:bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products：general considerations./guidance/index.htm,2003 相关指导原则（续）lEuropean Medicines Agency.Guideline on the investigation of bioequivalence./docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf,2010lThe European Agency for the Evaluation of Medicinal Products,Human Medicines Evaluation Unit,Committee for Proprietary Medicinal Products.Note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms:Section II(Pharmacokinetic and clinical evaluation).,1999谢谢大家谢谢大家!