抗抑郁药物神经递质的药理

抗抑郁剂神经递质临床使用研究新进展枝江康宁精神病医院 李 道 洋 留 美 学 者主 任 医 师国 家 一 级 心 理 咨 询 师枝 江 康 宁 精 神 病 医 院 院 长 抑郁症的产生原理 一、抑郁症涉及到的神经递质去 甲 肾 上 腺 素 （ NE）五 羟 色 胺 （ 5-TH）多 巴 胺 （ DA） 二、5-TH 在抑郁症中的生理效应五 羟 色 胺 （ 5-TH） 情 感 迟 钝 心 境 稳 定升高五 羟 色 胺 （ 5-TH） 情 感 敏 感 降低 焦 虑抑 郁 焦虑性抑郁 三、NE 在抑郁症中的生理效应NE 升高NE 降低 1 觉 醒 精 力 增 加 2 改 善 认 知 抗 抑 郁 1 2 思 睡 精 力 下 降 意 志活 动减 退认 知 下 降 思 维 迟 缓情 感 低 落 阻滞性抑郁 四、DA 在抑郁症中的生理效应DA 升高DA 降低 前 额 皮 质 D1受 体 认 知 改 善伏 隔 核 D1受 体 纹 状 体 D2受 体 增 加 快 感精 神 运 动 灵 活前 额 皮 质 D1受 体 伏 隔 核 D1受 体 纹 状 体 D2受 体 认 知 下 降 思 维 迟 缓快 感 缺 失 情 感 低 落精 神运 动迟 钝 意 志 活 动 减 退 阻 滞 性 抑 郁 抑郁症产生原理总结 焦 虑 性 抑 郁 阻 滞 性 抑 郁5-TH浓 度 低 下NE浓 度 低 下 （ 主 要 ）DA浓 度 低 下 （ 次 要 ） SSRIs 类药物在临床治疗中的运用 治 疗 焦 虑 性 抑 郁一、SSRIS 阻断5-TH再摄取后产生的效应SSRIS 5-TH再 摄 取 门 控 系 统抑 制 突 触 间 隙 5-TH浓 度 升 高治 疗 焦 虑 障 碍广泛性焦虑 惊恐障碍 强 迫 症 恐 怖 症 创 伤后 应激 障碍情 感 迟 钝注 ： 强 迫 症 、 创 伤 后 应 激障 碍 产 生 的 原 因 亦 包 括 了情 感 的 高 度 敏 感 SSRIs 类药物的副反应（三高、三低） 一、三高三高 高 肌 张 力高 催 乳 素 （ 弱 ） 高 胃 肠 反 应 胃 逆 蠕 动腹 泻 厌 食 恶 心 呕 吐 二、三低三低 低 情 感 反 应 低 心 率 低 性 功 能 精 神 迟 钝降 4-8次 /分 SSRIs 类药物的戒断 一、戒断原理长期大量使用SSRIs类药物突触间隙5-TH浓度升高5-TH受体反复受激动 5TH受体敏感性下降 已经低敏的5-TH受体 表现出功能不足 5-TH传导低下 5-TH受体敏感性恢复正常5-TH能传导正常突 然停 药 两 周之 后 二、戒断表现 精神系统：激越、焦虑失眠、恶梦 感觉系统：皮肤电击感 运动系统：肌肉酸痛（具体形成原因尚不明确） 神经系统：共济失调，眩晕（严重的焦虑时可以引起，如惊恐发作时，严重的焦虑，引起眩晕） 消化系统：恶心、呕吐、腹泻 三、戒断易感因素1、长期大量使用SSRIs后突然中断2、半衰期短 五 朵 金 花 抗 抑 郁 剂 半 衰 期 比 较 ： 去甲氟西汀（7天）西酞普兰（33小时1.5天） 舍曲林（26小时）帕罗西汀（24小时）氟伏沙明（22小时） 为方便临床记忆，通记为一天 三、戒断易感因素（续1）3、诱导代谢的能力氟西汀舍曲林西酞普兰 肝药酶 代谢排出 直 接 抑 制 活 性综 上 可 见 ， 易 感 性 最 高 的 是 氟 伏 沙 明 和 帕 罗 西 汀 三、戒断易感因素（续2）4、抗胆碱能效应 五 朵 金 花 中 ， 仅 有 帕 罗 西 汀 具 有 抗 胆 碱 能 效 应 长 期 使 用 帕 罗 西 汀胆 碱 能 受 体 长 时 间 不 受 到 激 动 突 然 停 药 胆 碱 能 超 敏 失 眠 拟 胆 碱 效 应 鼻 漏 消 化 道 症 状 恶 习呕 吐腹 痛腹 泻 四、五朵金花中戒断症状反应程度帕 罗 西 汀 氟 伏 沙 明 舍 曲 林 西 酞 普 兰 氟 西 汀半 衰 期 2 4 小 时 2 2 小 时 2 6 小 时 3 3 小 时 7 天诱 导 代 谢 抑 制 肝 药 酶 抑 制 肝 药 酶 抗 胆 碱 有 抗 胆 碱 去 甲 氟 西 汀 五、戒断反应的处理1、恢复原量24小时候症状消失2、缓慢减药3个月逐渐减量3、先换用氟西汀3个月后再逐渐减量 SSRI s类药物与非典型抗精神病药物的相互作用 一、代谢抗精神病药物的活性酶 主 要 酶 ： 细胞色素 P450酶 醛氧化酶 SSRIs类药物中，主要抑制P450 2D6酶活性1A22D63A4 二、非典型抗精神病药物的代谢酶及影响代谢的SSRIs非 典 型 精神 病 药 物 主 要代 谢 酶 次 要 代谢 酶 帕 罗 西 汀 氟 西 汀 舍 曲 林 氟 伏 沙 明 西 酞 普 兰（ 以 上 是 抑 制 2 D6 酶 活 性 的 比 较 ）（ 其 中 ， 氟 伏 沙 明 同 时 抑 制 1 A2 酶 ， 次 要 抑 制 3 A4 酶 ）氯 氮 平 1 A2 2 D6 、3 A4 + + + + 利 培 酮 2 D6 3 A4 + + + + 奥 氮 平 1 A2 - - - + 喹 硫 平 3 A4 - - - + 齐 拉 西 酮 醛 氧化 酶 3 A4 - - - 阿 立 哌 唑 2 D6 3 A4 + + + + +代 表 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 和 SSRIs联 用 后 ， 非 典 型 抗 精 神 病 药 物 浓 度 升 高 的 程 度 文拉法辛的作用原理及不良反应 一、文拉法辛的双通道阻滞产生效应原理 阻断NE再摄取 突触间隙NE升高 阻断5-TH再摄取 突触间隙5TH升高文拉法辛 治疗治疗 阻 滞 性 抑 郁焦 虑 性 抑 郁1受 体 激 动兴 奋 、 激 越 、 失 眠 恶 化 二、文拉法辛的不良反应（1） 5-TH升高产生的不良反应 高 肌 张 力 三高 高 催 乳 素 高 胃 肠 道 反 应 （ 恶 心 、 呕 吐 、 腹 泻 ） 低 情 感 反 应 三低 低 心 率 低 性 功 能 枝江康宁精神病医院 二、文拉法辛的不良反应（2） NE升高产生的不良反应中枢： 1被激动 焦 虑 、 失 眠 被 激 动 心 率 升 高外周：拟交感神经兴奋 1被 激 动 血 压 升 高 脂 肪 分 解 发 热 、 出 汗 二、文拉法辛的不良反应（3） DA升高（轻微）的不良反应 恶化精神病 增加快感 二、文拉法辛的不良反应（4） NE升高、5-TH、DA升高后的综合效应 高 肌 张 力 三 高 高 催 乳 素 高 胃 肠 道 反 应 低 情 感 反 应 (A) 三 低 低 心 率 (B) 低 性 功 能 （ C）中 枢 ： 1被 激 动 焦 虑 、 失 眠 （ a） 被 激 动 心 率 升 高 （ b） 外 周 ： 拟 交 感 神 经 兴 奋 1被 激 动 血 压 升 高 脂 肪 分 解 发 热 、 出 汗 5-TH 反 应 NE反 应 比 较 后 可 见 ， A和 a效 应 抵 消 ， B和 b效 应 抵 消 ,C和 c效 应 抵 消 诱 发 精 神 病 增 加 快 感 (c) DA反 应 米氮平的一阻断、二阻断、三阻断 一、米氮平涉及到的神经递质生理生化 突 触 前 膜突 触 间 隙突 触 后 膜12米氮平升高间隙NE的原理 NE 神 经 冲 动NE焦 虑 、 失 眠 血 压 升 高改 善 认 知 抗 抑 郁 2 减 少 前 膜 的 NE往突 触 间 隙 的 传 送-米 氮 平抑制活性 一、米氮平涉及到的神经递质生理生化 突 触 前 膜突 触 间 隙突 触 后 膜5-TH1A米 氮平 升高 间隙5-TH的 浓度 原理 及对 五羟 色胺 生理 影响 5-TH 神 经 冲 动5-TH消 化 道 症 状消 化 反 应性 功 能 障 碍 抗 抑 郁 2 减 少 前 膜 的 NE往突 触 间 隙 的 传 送-5-TH2A5-TH3 米 氮 平抑制活性 米氮平的一阻断一阻断 阻 断 5-TH前 膜 上 的 2 受 体阻 断 NE前 膜 上 的 2 受 体 阻 断2受 体升 高 间 隙 的 NE和 5-TH浓 度 米氮平的二阻断二阻断 阻 断 5-TH后 膜 上 的 5-TH2A受 体阻 断 5-TH后 膜 上 的 5-TH3受 体 抵 消 了 这两 个 受 体被 激 动 时所 产 生 的副 反 应（ 性 功 能障 碍 、 消化 道 反 应 ） 米氮平的三阻断三阻断 阻 断 1受 体阻 断 组 胺 受 体阻 断 胆 碱 能 受 体 （ 弱 ） 抵 消 1被 激 动 是 产 生的 焦 虑 失 眠 副 反 应口 干 、 便 秘 （ 弱 ） 多 吃多 睡 致 癫 痫 米氮平的总结 综上所看，米氮平的主要副反应是产生是由于使用了米氮平后，米氮平抑制了NE、5-TH前膜上的2受体，使得间隙的NE和5-TH浓度升高，导致NE后膜的1受体、5-TH2A、5-TH3被激动所产生的效应，但是，米氮平本身就能阻断1、5-TH2A、5-TH3受体的活性，因而就抵消了米氮平在使用过程中所产生的大部分副反应！因此，其副反应主要表现在组胺受体被激动后产生的效应。 同时，米氮平同时升高了NE和5-TH的浓度，使得其起效时间较快。大约在5-7天左右！ 三环类抗抑郁剂的三拟三抗一阻断 一、三拟拟5-TH:回收阻断 突触间隙5-TH浓度升高 拟NE:回收阻断 突触间隙NE浓度升高拟DA:回收阻断 突触间隙DA浓度升高 三 高三 低中 枢 效 应外 周 效 应诱 发 精 神 病增 加 快 感 二、三抗抗1抗胆碱 思 睡 、 镇 静 作 用 （ 1受 体 激 动 时 ， 兴 奋 、 激 越 ）直 立 性 低 血 压 （ 1受 体 激 动 时 ， 血 管 收 缩 ）中 枢 思 睡 （ 1受 体 激 动 时 ， 兴 奋 、 激 越 ）记 忆 下 降 （ 乙 酰 胆 碱 是 改 善 记 忆 的 神 经 递 质 ）抗 锥 体 外 系 反 应 （ 安 坦 ）颜 面 视 力 模 糊 （ 产 生 远 视 眼 效 应 ）口 干 （ 唾 液 腺 分 泌 少 ）躯 体 心 率 升 高 （ 降 低 了 胆 碱 能 激 动 迷 走 神 经 的 心 率 ）便 秘 （ 降 低 了 胆 碱 能 激 动 迷 走 神 经 的 肠 道 蠕 动 效 应 ）尿 潴 留 （ 降 低 了 胆 碱 能 激 动 迷 走 神 经 的 逼 尿 效 应 ）抗组胺 多 吃多 睡致 癫 痫 体 重 增 加 阻断Na+内流（部分）三、一阻断 阻断心肌细胞Na+内流 心肌细胞Na+内流 心肌细胞去极化 心肌兴奋、收缩 三环抗抑郁剂 心肌细胞去极化缓慢临 近 细 胞 连 锁 收 缩产 生 心 电 传 导 效 应 心 肌 细 胞 兴 奋 性 下 降心 电 传 导 缓 慢心 电 传 导 阻 滞正常状态使用三环药物 三、一阻断（续1）的心电传导阻滞 心室肌自律性升高 室 性 早 搏室 性 三 联 律室 性 二 联 律室 速室 颤 阿 斯 综 合 征注 ： 三 环 抗 抑 郁 剂 主 要 阻 断 的 是 心 室 肌 的 钠 离 子 通 道 三、一阻断（续2）三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防正常成人起 始 150mg/d ECG QRS波 群 小 于 于 100ms， 加 量 25mgQRS时 限 大 于 100ms， 停 止 加 药QRS时 限 大 于 100ms， 停 止 加 药QRS波 群 小 于 于 100ms， 加 量 25mg ECG以 此 类 推 ， 直 到 加 量 至 250mgECG注 ： QRS正 常 时 限 是 小 于 120ms， 以 100ms为 衡 量 指 标 的 原 因 是 由 于 ECG 检 查 具 有 随 机 性 、 偶 遇 性 ， 预 留 20ms的 时 间 ， 以 防 传 导 阻 滞 的 发 生 。三 环 类 抗 抑 郁 剂 使 用 过 程 中 的 药 物 加 量 。 （ 以 阿 米 替 林 的 加 量 为 例 ） 使 用 三 环 药 物三、一阻断（续3）三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防有 无 传 导 阻 滞 病 史 使 用 三 环 抗 抑 郁 剂 后 新 发 生 传 导 阻 滞 可 能 性 的 比 较既 往 有 传 导 阻 滞 史 再 次 发 生 传 导 阻 滞 可 能 性 为 7%既 往 无 传 导 阻 滞 史 使 用 三 环 药 物 再 次 发 生 传 导 阻 滞 可 能 性 为 0.4%因 而 ， 既 往 有 传 导 阻 滞 史 的 患 者 ， 一 般 不 考 虑 使 用 三 环 类 抗 抑 郁 剂 治 疗 。 三、一阻断（续4）三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防老 年 人 使 用 三 环 类 抗 抑 郁 剂 后 的 反 应 及 其 原 理老 人 （ 65岁 以 上 ） 冠 脉 硬 化 心 肌 缺 血心 肌 细 胞 Na+K+ ATP酶 功 能 低 下心 肌 细 胞 Na+K+流 动 缓 慢 心 肌 细 胞 除 极 、 复 极 缓 慢 心 电 传 导 减 慢 心 肌 自 律 性 增 加 出 现 异 位 起 搏 、 传 导 阻 滞使 用 三 环 抗 抑 郁 剂 后 ， 出 现 三环 抗 抑 郁 剂 的 “ 一 阻 断 ” 副 反 应 三、一阻断（续4.1）有 冠 心 病 时 无 冠 心 病 时老年人（65岁以上）有无冠心病时对于三环类抗抑郁剂的选用不 宜 选 用用 半 量 ， 包 括 起 始 剂 量特 别 是 老 年 人 ， 在 使 用 过 程 中 ， 需 监 测 心 电 图 变 化 。 如果 ， 在 使 用 过 程 中 ， 出 现 早 搏 等 ， 禁 用 奎 尼 丁 和 普 鲁 卡 因胺 ， 因 为 这 两 种 药 物 均 是 以 阻 断 钠 通 道 发 生 药 理 效 应 的 。 四、阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪三者的比较阿米替林 去甲替林 丙咪嗪 去 甲丙咪嗪 氯丙咪嗪 去 甲氯 丙咪 嗪5-HT升高程度 + + +NE升高程度 + + + +肝脏 肝脏肝脏 五、三环抗抑郁剂在抗强迫上的运用 一、强迫的产生原理 主 要 是 5-TH 浓 度 低 次 要 是 DA 高结 合 上 张 幻 灯 片 来 看 ， 抗 强 迫 药 物 首 选 氯 丙 咪 嗪 六、三环抗抑郁剂在抗抑郁上的运用 焦虑性抑郁 在 选 用 药 物 的 时 候 ， 应 选 用 高 效 升 高 5-TH、不 升 高 NE的 抗 抑 郁 剂 阻滞性抑郁 在 选 用 药 物 的 时 候 ， 应 选 用 高 效 升 高 5-TH、 升高 NE的 抗 抑 郁 剂 结 合 前 表 ， 可 发 现 ， 这 类 抑 郁 ， 最 适 于 选 用 阿 米 替 林结 合 前 表 ， 可 发 现 ， 这 类 抑 郁 ， 最 适 于 选 用 丙 咪 嗪 枝江康宁精神病医院