《药物的杂质检查》PPT课件

二 、 药 物 中 杂 质 的 来 源1. 生产过程中引入（1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 易 发 生 水 解 反 应 的 结 构 ： 酯 、 内 酯 、 酰 胺 、 卤 代 烃 、 苷 类 等易 发 生 氧 化 反 应 的 结 构 ： 醚 、 醛 、 酚 羟 基 、 巯 基 、 亚 硝 基 、 双 键 等例在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原 料 不 纯 或 部 分 未 反 应 完 全 的 原 料 造 成 B. 合 成 过 程 中 产 生 的 中 间 体 或 副 产 物 分 离 不 净 造 成 C. 需 加 入 的 各 种 试 剂 产 生 吸 附 ， 共 沉 淀 生 成 混 晶 等 造 成 D. 所 用 金 属 器 皿 及 装 置 等 引 入 杂 质 E. 由 于 操 作 不 妥 ， 日 光 曝 晒 而 使 产 品 发 生 分 解 引 入 的 杂 质 三 、 杂 质 限 量 的 计 算 100%允 许 杂 质 存 在 的 最 大 量杂 质 限 量 = 供 试 品 量 100% 标 准 溶 液 体 积 标 准 溶 液 浓 度杂 质 限 量 = 供 试 品 量100%V cL W 例：检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2mL(每1mL相当于1g的As)制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001%，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g已 知 ： c 1 g/ml 1 106 g/ml V 2ml L 0.0001%62 1 10100% 100% 2.00.0001%V cW gL 例：检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液(每1ml=0.01mg的Pb)多少ml？ A. 0.2ml B. 0.4ml C2ml D. 1ml E. 20ml 6510 10 1.0100% 110L WV mlc 例. 中国药典（2000年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是（ ） A. 使药物中铁盐都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C. 使产生的红色产物颜色更深 D. 防止干扰 E. 便于观察、比较 四 、 重 金 属 检 查 法 以 铅 为 代 表中国药典（2005）共收载四法。 （一）第一法 硫代乙酰胺法1. 原理 对照法 3.53 2 2 3 2 23.52 2 3.53 2 pHpH pHCH CSNH H O CH CONH H SPb H S PbSPbNO c V H S PbS 药 物 ： 黄 色 棕 黑 色对 照 ： （ 、 ） 黄 色 棕 黑 色 适 用 于 溶 于 水 、 稀 酸 和 乙 醇 的 药 物 。 2. 测定条件 （ 1） 用 硝 酸 铅 配 制 标 准 铅 贮 备 液 （ 加 硝 酸 防 止 Pb2+水 解 ） ， 标 准 铅 溶 液 临用 前 稀 释 而 成 ， 标 准 硝 酸 铅 溶 液 10g Pb2+/ml， 适 宜 比 色 范 围 为 35ml溶 液 中 含10 20g的 Pb2+。 （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。 (3) 显色剂：硫 代 乙 酰 胺 （二）第二法 炽灼残渣法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。 500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。 1. 原 理 对 照 法 33 22 HNO500 600 HClNH H O pH7.0H O pH3.5 2.0mlS 、 炽 灼 残 渣 、调 节 至 左 右 缓 冲 液样 品 ： 置 坩 埚 中 残 渣氯 化 物 依 一 法 检 查3 3 22 43 22 HNO NH H OH SO HClPb NOH O pH3.5 2.0ml 、 、 、标 准 （ ） 溶 液 缓 冲 液对 照 ： 空 坩 埚 依 一 法 检 查2. 操 作 方 法 含 钠 及 氟 的 有 机 药 物 应 用 铂 坩 埚 、 石 英 坩 埚 或 硬 质 玻 璃 蒸 发皿 （ 因 可 腐 蚀 瓷 坩 埚 ， 带 入 大 量 重 金 属 ） （三）第三法 硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。 1. 原理 对照法 NaOH2 2Pb Na S PbS 药 物 ： 黄 色 棕 黑 色2. 测定条件 （1）NaOH碱性条件下（2）显色剂：硫化钠 （四）第四法 微孔滤膜法 适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。 依一法检查，结果微孔滤膜过滤后比较色斑。 我 国 药 品 检 验 操 作 标 准 中 规 定 ， 检 查 新 产 品 中 重 金 属 时 ，应 用 该 法 。 例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ ） A. 硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液 C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液 E. 硫氰酸铵试液 五 、 砷 盐 检 查 法 （一）古蔡法 Ch.P.（2005）、BP（2000） 遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较1. 原理 对照法 2. 操 作 方 法（ 1）标准砷斑用2ml标准砷溶液制备（ 2） 供 试 品 需 经 有 机 破 坏 ， 则 标 准 砷 溶 液 应 平 行 操 作32 3 3Zn HCl H AsO AsH 3. 测 定 条 件 （1）标准砷溶液临用新配，1gAs/ml。 （2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml。 （3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：A. 还原As5+为As3+，加快反应速度； B. 碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行； C. 氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生； D. 可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100 gSb存在不干扰。 （4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度60 80mm。 （ 5） 锌 粒 应 无 砷（ 6） 砷 斑 不 稳 定 ， 应 立 即 观 察 4. 干 扰 及 排 除（ 1） 供 试 品 若 为 硫 化 物 、 亚 硫 酸 盐 、 硫 代 硫 酸 盐 时 ， 加 H NO3， ， 使 氧化 成 硫 酸 盐 ， 以 除 去 干 扰 ， 如 硫 代 硫 酸 钠 中 砷 盐 的 检 查 。 （ 2） 供 试 品 若 为 铁 盐 ， 需 先 加 酸 性 氯 化 亚 锡 试 液 ， 将 Fe3+还 原 为 Fe2+。 如 枸橼 酸 铁 铵 中 砷 盐 的 检 查 。（ 3） 具 环 状 结 构 的 有 机 药 物 ， 要 先 行 有 机 破 坏 后 再 进 行 检 查 。 常 用 的 有 机 破 坏 方 法 ： （ 4） 本 法 适 用 于 不 含 Sb或 含 Sb量 小 于 100g的 供 试 品 。 碱 破 坏 法 ： 石 灰 法 、 无 水 碳 酸 钠 碱 融 法 酸 破 坏 法 ： 如 葡 萄 糖 中 砷 盐 的 检 查 （二）Ag-DDC法 检查、含量测定 Ch.P(2005)、USP（24） 3 36 ( ) ( ) 6 ( ) 3AsH Ag DDC As DDC Ag HDDC 红 色 对 照 法 砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。 32 3 3Zn HCl H AsO AsH 用有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应的进行。USP（24）用吡啶，Ch.P（2005）用三乙胺。 本法适用于含Sb量小于500g的供试品。 （三）白田道夫法 Ch.P（2005） 含Sb药物中 砷 盐 的 检 查 如 葡 萄 糖 酸 锑 钠原 理 对 照 法3 5 2 HClAs As SnCl As 、 （ 棕 褐 色 的 胶 态 砷 ）Q：古蔡氏法中，SnC12的作用有（ ）A. 使As 5+As3+ B. 除去H2SC. 除去I2 D. 组成锌锡齐E. 除去其它杂质 例：15 适用于 A. 古蔡氏（Gutzeit）法 B. 二乙基二硫代氨基甲酸银法 C. A和B均可 D. A和B均不可1在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花（ ）2使用的标准砷溶液为2m1（ ）3测定结果要与标准砷斑相比较（ ）4要测定吸收度（ ）5要用酸碱滴定法（ ） 例15用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法： A. 先用硝酸或溴水氧化 B. 先加酸性氯化亚锑还原 C. 改用白田道夫法 D. 先加氰化钾掩蔽 E. 先加草酸生成沉淀 1. 硫化物（ ） 2. 亚硫酸盐（ ） 3. 硫代硫酸盐（ ） 4. 高铁盐（ ） 5. 锑盐（ ） Q：葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有（ ） APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花Q： Ag-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为（ ）A将As 5+还原为As3+B有利于AsH3生成反应C抑制SbH3的生成D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气E催化加速生成AsH3 例15 杂质检查中所用的酸是A. 稀硝酸 B. 稀盐酸 C. 硝酸 D. 盐酸 E. 醋酸盐缓冲液1. 氯化物检查法（ ）2. 硫酸盐检查法（ ）3. 铁盐检查法（ ）4. 重金属检查法（ ）5. 砷盐检查法（ ） 中 国 药 典 和 美 国 药 典 对 炽 灼 残 渣 的 定 义 是 ： 有 机 药 物 经 炭 化 或 挥 发 性 无机 药 物 加 热 分 解 后 高 温 炽 灼 ， 所 产 生 的 非 挥 发 性 无 机 杂 质 的 硫 酸 盐 。 英 国 药 典称 为 硫 酸 灰 分 。 1. 原 理 样品炭化后+ H2SO4湿润700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分） 限量一般为0.1%0.2% 六、炽灼残渣检查法2. 操 作 方 法 2 4H SO 0.5 1700 8002 4H SO ml 直 火 缓 缓 加 热 湿 润 ， 直 火 加 热 高 温 灼 烧样 品 炽 灼 至 恒 重 的 坩 埚至 全 部 黑 色 、 无 烟 雾 ， 放 冷至 蒸 气 除 尽 残 渣 （ 恒 重 ）% 100% 残 渣 及 坩 埚 重 空 坩 埚 重炽 灼 残 渣 供 试 品 重