中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理的专家共识ppt课件

淋巴瘤合并HBV感染患者管理 -中国专家共识 主要内容l 慢 乙 肝 的 基 础 知 识l 专 家 共 识 背 景l 专 家 共 识 内 容l 淋 巴 瘤 合 并 HBV感 染 患 者 管 理 流 程 乙型肝炎的流行病学2006年7.18% HBsAg 流 行 率8% 高28% 中2% 低 我国乙肝流行程度已降为中度，但患者数量仍然巨大。据推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万例，其中慢乙肝患者约2000万例 中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415 HBV的结构与复制特点外壳，含HBsAg衣壳，含HBeAgHBV DNA HBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中，以cccDNA为模板不断进行复制cccDNA半衰期长，很难从体内彻底清除，成为HBV持续感染的根源 传染性乙肝病毒颗粒 肝细胞浆肝细胞核cccDNA mRNA 实用内科学，第12版，上册 HBV的血清标志物及意义 指标 临床意义1HBsAg 阳性是HBV感染的主要标志HBsAb 保护性抗体，阳性是HBV感染恢复，或接种HBV疫苗后产生保护性抗体的标志HBcAg 血清中测不到HBcAb 阳性提示感染过HBV，可能为既往感染，也可能为现症感染HBeAg 阳性提示体内有HBV复制HBeAb 阳性是既往感染HBV的标志 HBV DNA* 反映病毒复制水平 1.实用内科学，第12版，上册2. Pawlotsky JM et al. Gastroenterology. 2008;134:405-415*HBV DNA检测值可用IU/mL或copies/mL表示，根据检测方法的不同，1 IU5-6个copies2 慢乙肝的自然病程 EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-242中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415免疫耐受期 免疫清除期 非活动性携带状态 HBeAg+ HBeAb+HBV DNAALT HBsAg+HBV DNA最低检测限或ALT正常值上限 HBsAg-HBcAb+ HBV再激活 慢乙肝的抗病毒治疗指征 HBeAg阳性者，HBV DNA105 copies/mL； HBeAg阴性者，HBV DNA104 copies/mL； ALT 2 ULN；如用干扰素治疗，ALT应10 ULN，血清总胆红素应2 ULN； ALT拉米夫定阿德福韦耐药率：恩替卡韦、替诺福韦阿德福韦、替比夫定拉米夫定安全性：总体安全性良好 1.中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415 2. EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-243. AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3) 慢乙肝的治疗推荐 中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415 慢性HBV携带者或非活动期HBV携带者： -无需抗病毒治疗。HBeAg阳性慢乙肝： -可以选择干扰素或核苷(酸)类药物； -核苷(酸)类药物在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年，检测指标仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性慢乙肝： -易复发，疗程宜长； -干扰素疗程至少1年； -核苷(酸)类药物在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩固1年半仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以考虑延长疗程。为避免耐药，如条件允许，开始治疗时应选用作用强、耐药率低的药 物。 慢乙肝的治疗终点 理想的治疗终点： HBsAg发生血清学转换，即HBsAg消失，出现HBsAb； 与完全缓解，改善长期结局有关。 满意的治疗终点： HBeAg阳性患者：HBeAg持续获得血清学转换，即HBeAg转阴出现HBeAb； HBeAg阴性患者：HBV DNA持续检测不到。 EASL Guideline. Journal of Hepatology. 2009;50:227-24 主要内容l 慢 乙 肝 的 基 础 知 识l 专 家 共 识 背 景l 专 家 共 识 内 容 l 淋 巴 瘤 合 并 HBV感 染 患 者 管 理 流 程 HBV再激活的病理生理 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 恢复免疫功能重建后，免疫细胞开始攻击HBV感染的肝细胞，出现ALT升高。免疫系统受到抑制时，HBV开始复制， HBV DNA升高，并迅速感染其他肝细胞Shigeru Kusumoto et al. Int J Hematol (2009) 90:1323 HBV再激活的风险因素病毒因素 宿主免疫状态病毒载量 恶性肿瘤病毒基因分型 化学(免疫)治疗病毒基因突变 移植缺乏HBsAb淋巴瘤抗肿瘤治疗过程中HBsAb滴度下降重叠其他嗜肝病毒感染酗酒 HCC动脉化疗栓塞类风湿性关节炎或炎症性肠病使用TNF治疗实用内科学，第12版，上册Shigeru Kusumoto et al. J Gastroenterol. 2011; 46:9-16AASLD guideline. Hepatology. 2009;50(3)病 毒 复 制 能力 增 强 ， 或损 害 宿 主 免疫 功 能 的 因素 ， 都 有 可能 引 起 HBV再激 活 HBsAg+肿瘤患者化疗中的HBV再激活率在所有肿瘤患者中，淋巴瘤的HBV再激活率最高 Winnie Yeo et al. Journal of Medical Virology. 2000; 62:299-307 淋巴瘤易发生HBV再激活的原因恶性肿瘤本身即有免疫受损；淋巴瘤特异的免疫缺陷加重了免疫损伤；淋巴瘤患者HBsAg携带率高于正常人群及其他肿瘤患者1；淋巴瘤治疗方案的特点：含糖皮质激素和蒽环类药物；含CD20单抗，致B淋巴细胞缺乏。 刘华等。白血病 淋巴瘤，2005 年2 月第14 卷第1 期，27-28 合并HBV感染的淋巴瘤患者HBV再激活风险较高HBsAg 阳性 患者 HBsAg 阴性抗HBc阳性HBV感染者 HBV感染率 NHL：12%30% DLBCL：25%61%FL：20%40% DLBCL：20%44%各类淋巴瘤患者HBV的感染率 NHL=非霍杰金氏淋巴瘤；CHB=慢性活动性肝炎；DLBCL=弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL=滤泡性淋巴瘤；HCC = 肝细胞癌 1.Wang F, et al. Cancer 2007;109:13601364; 2.Li X, et al. Ann Oncol 2011;22:iv141; 3.Liang X, et al. Vaccine 2009;27:65506557;4.Wang YH, et al. Support Care Cancer 2012;21:1265-1271; 5.Chen MH, et al. Ann Hematol 2008;87:475480; 6. Pei SN, et al. Ann Hematol 2010;89:255262; 7.Ikeda M, et al. Jpn J Clin Oncol 2013;43:816. 淋巴瘤患者HBsAg阳性率 HBsAg+/-的淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征HBsAg阳性和HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征比较 临床特征 HBsAg阳性 HBsAg 阴性、抗HBc阳性HBV感染者诊断 l HBV DNA超过基线水平 1 log10l HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳 l 血清HBsAg转阳l HBV DNA可测HBV再激活发生率 21%80% 大多数研究中为0.8%5.8%个别研究报道为23.8%HBV再激活时间 大多数发生在化疗期间或化疗后 大多数发生在化疗末尾或化疗结束后 1.Kusumoto S, Tanaka Y, Ueda R, et al. J Gastroenterol 2011;46:916 HBsAg阴性/抗HBc阳性淋巴瘤患者HBV再激活风险不容忽视l H BsAg阴性淋巴瘤患者H BV再激活发生率较低，容易受忽视，临床预后差；l在10个独立报道的H BsAg阴性淋巴瘤患者H BV再激活病例中1 ； 6例发展为致死性肝衰竭；1例出现持续性HBsAg阳性 l一项日本研究显示，在接受含利妥昔单抗化疗方案后出现严重肝炎症状的淋巴瘤患者中2 ； HBsAg阴性患者 (n=50) 的爆发性肝炎发生率及死亡率均高于HBsAg阳性患者 (n=47) l及时进行抗病毒干预可有效防治H BV再激活。 HBsAg阳性和阴性淋巴瘤患者化疗时发生HBV再激活的预后比较2 1. Yeo W, et al. J Clin Oncol 2009;27:60511;2.Kusumoto S, et al. Int J Hematol 2009;90:1323; 患者百分比 (%) HBsAg阳性 (n=47) HBsAg阴性 (n=50) HBV再激活可导致严重不良后果l 增加患者肝炎发病率及相关死亡率12 可表现为无症状性肝酶增高； 较易发生亚急性爆发性肝炎和迟发性肝功能衰竭。 l 导致有效的淋巴瘤化疗措施中断 影响患者生存及预后。 1.Su WP, et al. World J Gastroenterol 2005;11:52835288; 2.Oketani M, et al. Hepatol Res 2012;42:627636. 预防性抗病毒治疗可有效降低HBV再激活风险l 研究表明，化疗前给予预防性抗病毒治疗 降低 80%87%的HBV再激活风险13 降低 70%的再激活相关死亡率 13 降低 59%的淋巴瘤治疗延误及化疗提前终止风险3 1. Ikeda M. Jpn J Clin Oncol 2013;43:816; 2.Loomba R, et al. Ann Intern Med 2008;148:519528; 3. Martyak LA, et al. Liver Int 2008;28:2838. 淋巴瘤合并HBV感染患者管理规范化的必要性l我国属HBV感染高流行地区，国内淋巴瘤患者HBsAg阳性率高于普通人群及其他肿瘤患者，HBV再激活风险不容忽视；l化疗(和利妥昔单抗) 有效控制淋巴瘤进展，亦可引起免疫抑制；l淋巴瘤患者接受化疗时抗病毒预防措施不规范，HBV再激活病例时有发生； l全球各主要指南推荐意见不统一，临床实践中存在诸多问题； l亟需规范国内淋巴瘤合并HBV感染患者的管理，以更好地指导临床实践。 中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识三个学术平台首次合作 淋巴瘤与肝病领域专家首次合作中华医学会血液分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会中华医学会肝病学分会 来自我国权威学术机构的血液、淋巴瘤领域专家与肝病领域专家首次合作，深入探讨淋巴瘤患者合并HBV感染的管理，并就临床实践中的常见及关键问题达成共识，这将对中国淋巴瘤乃至整个肿瘤领域中合并HBV感染的患者管理产生深远的影响 主要内容l 慢 乙 肝 的 基 础 知 识l 专 家 共 识 背 景l 专 家 共 识 内 容 l 淋 巴 瘤 合 并 HBV感 染 患 者 管 理 流 程 共识的主要内容l 如何定义HBV再激活？l 如何统一HBV DNA单位，并界定HBV DNA阳性或阴性截断值？HBV感 染 的 筛 查 活 动 性 CHB患 者非 活 动 性 HBV感 染 患 者 HBsAg阴 性 /抗 HBc阳 性 HBV感 染 者根 据 患 者 病 毒 学 状 况 选 择不 同 抗 病 毒 策 略 抗 病 毒 药 物 的选 择 抗 病 毒 给 药启 动 时 间 抗 病 毒 疗 程 监 测 和 随 访 符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：l HBV DNA超过基线 水平 1 log10l HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳HBV再激活的定义HBsAg阳性患者 符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：l 血清HBsAg转阳l 对于基线HBV DNA不可测患者，血清HBV DNA可测则定义为HBV再激活HBsAg阴性患者 HBV DNA单位换算及HBV DNA不可测定义l HBV DNA检测水平统一使用标准国际单位IU/mL，可同时注明相应拷贝数 ；l HBV DNA水平定量单位换算为1 IU/mL56拷贝/mL。不同试剂盒转换系数略有差异 ； l HBV DNA水平不可测是指血清HBV DNA低于PCR检测下限。不可测下限则取决于不同试剂盒检测的敏感性，因此建议注明所使用试剂盒的检测限 。 PCR =聚合酶链式反应 HBV感染的筛查l 对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者，应在治疗启动前检测： 乙肝五项（HBsAg、HBeAg、抗HBs、抗HBc、抗HBe） 肝功能 若患者HBsAg阳性和（或）抗HBc阳性，应进一步检测HBV DNA 启动抗病毒治疗的时机HBsAg阳性 尽早给予抗病毒治疗，至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗。若已经接受抗病毒治疗，则应继续治疗 合并活动性乙肝的淋巴瘤患者 积极采取抗病毒治疗以控制病情。在活动性肝炎得到有效控制情况下，即HBV DNA 2000 IU/mL且ALT 12个月 可选用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等核苷（酸）类抗病毒药物基线HBV DNA 2000 IU/mL且预期 疗程 12个月 抗病毒治疗的停药时机建议肝病科或传染病科医生根据最新相关指南决定停药时间HBV DNA 2000 IU/mL 在完成化疗或免疫抑制治疗后，抗病毒治疗应至少持续612个月*HBV DNA 2000 IU/mL *HBsAg阴性/HBc阳性淋巴瘤患者：监测中若HBV DNA可测，给予抗病毒治疗至少持续612个月 根据免疫抑制程度的强弱及其它高危因素决定具体停药时间：l 对于高危人群，如接受免疫化疗、骨髓移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治疗应至少持续12个月；l 对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者，则应维持抗病毒治疗。 监测和随访策略l 淋巴瘤合并HBV感染患者在化疗期间和抗病毒治疗期间应严密监测； l 抗病毒治疗结束后仍需密切随访，尤其是停药初期； l 及时发现病毒学突破，并请肝病科医生会诊并及时调整抗病毒治疗方案。 病毒学突破定义：在未更改治疗方案的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1 log10值，或一度转阴后又转为阳性，可伴或不伴ALT升高1 。 中华医学会肝病分会和感染病分会. 中华肝脏病杂志 2011;19:1324. 监测和随访HBsAg阳性和HBsAg阴性/抗HBc阳性淋巴瘤患者化疗期间 至少每个化疗周期检测一次乙肝五项、HBV DNA和肝功能化疗结束后抗病毒治疗期间 至少每3个月检测一次乙肝五项、HBV DNA和肝功能*抗病毒治疗结束后 至少每3个月检测一次乙肝五项、HBV DNA和肝功能； 持续至少12个月 *未接受抗病毒治疗的HBsAg阴性/抗HBc阳性淋巴瘤患者化疗结束后继续监测至少12个月 l 监测中如出现病毒学突破，建议由肝病科医生及时调整抗病毒方案 主要内容l 慢 乙 肝 的 基 础 知 识l 专 家 共 识 背 景l 专 家 共 识 内 容l 淋 巴 瘤 合 并 HBV感 染 患 者 管 理 流 程 中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程 接受免疫化疗患者抗病毒方案及监测原则l 基线 HBV DNA，决定抗病毒用药；l 符合抗病毒指征，维持治疗12个月；l 抗病毒治疗结束，密切随访12个月； l 未接受抗病毒者，化疗后监测12个月。 淋巴瘤合并HBV感染患者管理的关键全 面筛 查 积 极预 防密 切监 测谨 慎停 药 统 一认 知