超声透皮给药PPT课件

超 声 透 皮 给 药 超 声 透 皮 ， 即 超 生 促 渗 ， 也 称 超 声 药物 透 入 疗 法 、 是 指 利 用 超 声 波 促 进 药 物 经皮 或 粘 膜 吸 收 。 皮 肤 具 有 特 殊 的 屏 障 功 能 ， 能 够有 效 的 限 制 与 外 界 环 境 的 交 换 以 及 外 源 复 合 物的 渗 透 。 然 而 ， 皮 肤 又 是 许 多 药 物 的 主 要 给 药的 主 要 途 径 。 经 皮 给 药 的 方 式 有 很 多 优 点 ：（ 1） 减 少 肝 脏 的 降 解 ：（ 2） 血 浆 浓 度 稳 定 ；（ 3） 不 会 被 消 化 道 降 解 （ 如 多 肽 类 药 物 中 的 胰岛 素 ） 然 而 ， 如 何 才 能 建 立 广 泛 的 经皮 给 药 ， 一 直 是 经 皮 给 药 的 研 究 目 标 ， 但是 传 统 的 化 学 促 进 剂 不 能 让 高 分 子 量 得 物质 穿 透 皮 肤 。 20世 纪 60年 代 ， 利 用 超 声 作为 物 理 促 进 剂 的 经 皮 给 药 技 术 超 声 促渗 技 术 ， 开 始 广 泛 的 运 用 于 运 动 医 学 。 超 声 透 皮 给 药 的 发 展 历 史 首 先 被 研 究 用 于 经 皮 给 药 的 是 高 频超 声 （ 13MHz） ， 至 今 高 频 超 声 仍 被 用 于 治 疗 中 ，表 皮 的 外 层 角 质 层 是 药 物 经 皮 渗 透 的 主 要 屏 障 ,最初 的 想 法 是 用 高 频 超 声 在 这 层 皮 肤 上 聚 集 超 声 能 ( ultrasonic energy),但 疗 效 并 不 确 切 。 临 床 研究 发 现 在 运 动 医 学 中 使 用 高 频 超 声 （ 频 率 为 1 3 MHz、 强 度 为 1 2 W/ cm2,治 疗 时 间 为 5 10 min ,采 用 持 续 或 脉 冲 模 式 )促 渗 技 术 治 疗 疼 痛 ,治疗 组 与 对 照 组 没 有 显 著 差 异 。 20 世 纪 80 年 代 ,体 外 研 究 证 明 超 声 波 能 够 促 进 多 种 药 物 经 皮 吸 收 ,然 而 ,相 反 的 研 究 结 果 表 明 超 声 波 对 皮 肤 渗 透 性 的影 响 轻 微 ,甚 至 无 影 响 。 超 声 透 皮 给 药 似 乎 遇 到 了阻 碍 ， 然 而 ， 1995年 ， 动 物 实 验 证 实 ,利用 低 频 超 声 波 能 够 促 进 具 有 生 物 活 性 的 大分 子 渗 透 ,明 确 了 频 率 是 超 声 促 渗 的 一 个主 要 参 数 ， 自 此 开 始 了 对 低 频 超 声 促 渗 的研 究 。 研 究 发 现 低 频 超 声 (20 100 kHz) 在 促 进 经 皮 运 输 上 更 有 效 ,Tachibana第 1 个在 无 毛 小 鼠 身 上 用 48 kHz的 超 声 波 经 皮 导 入胰 岛 素 5 min ,导 致 血 糖 明 显 下 降 了 80 %。Tezel等 通 过 测 定 离 体 猪 皮 导 电 性 来 测 定 猪 皮的 渗 透 性 ,发 现 低 频 超 声 (20 kHz左 右 )比 高 频超 声 更 能 提 高 渗 透 性 ,同 时 发 现 在 特 定 的 频 率下 强 度 需 要 高 于 一 定 的 强 度 (即 阈 强 度 )才 能 显著 提 高 渗 透 性 。 在 无 毛 小 鼠 和 人 体 ,20 kHz超声 波 能 够 使 葡 萄 糖 的 经 皮 渗 透 比 对 照 组 提 高 100倍 。 药 物 在 不 同 频 率 的 超 声 波 导 入 下 的促 渗 效 果 比 较 (体 外 实 验 ) 雌 二 醇 皮 质 酮 水 杨 酸 超 声 (2 0 kHz)导 入 促 渗 倍 数 3 80 400*超 声 (1 MHz)导 入 促 渗 倍 数 13 4 -超 声 (2 MHz)导 入 促 渗 倍 数 - - 无 明 显 促 进 作 用超 声 (1 0 MHz)导 入 促 渗 倍 数 - - 4 超 声 (1 6 MHz)导 入 促 渗 倍 数 - - 2.5 大 分 子 物 质 如 胰 岛 素 和 低 分 子量 肝 素 经 皮 渗 透 增 加 的 更 明 显 ,超 声 波 并没 有 破 坏 这 些 药 物 的 生 物 活 性 ,这 些 经 皮渗 透 入 体 内 的 药 物 在 体 内 显 示 了 它 们 的 生物 活 性 ,如 胰 岛 素 的 降 血 糖 作 用 和 低 分 子量 肝 素 的 抗 凝 作 用 。 以 上 研 究 结 果 表 明 低频 超 声 对 提 高 皮 肤 渗 透 性 的 意 义 ,目 前 ,低 频 超 声 促 渗 技 术 的 研 究 被 广 泛 应 用 于 临床 。 超 声 促 渗 的 作 用 机 制 关 于 超 声 促 渗 的 作 用 机 制 历 来阐 述 较 多 ,对 发 挥 主 要 作 用 的 机 制 说 法 各执 一 词 ,目 前 认 为 超 声 波 可 能 通 过 热 效 应 、机 械 效 应 、 空 化 效 应 和 辐 射 压 力 来 促 进 皮肤 渗 透 性 的 增 加 。 1.热 效 应 超 声 在 介 质 中 传 播 时 均 可 显 著 的 产 热 ,产 热 过 程 即是 机 械 能 在 介 质 中 转 变 成 热 能 的 能 量 转 换 过 程 。 产 热 程 度 与 强度 呈 正 相 关 ,与 频 率 呈 负 相 关 ,即 强 度 越 大 产 热 越 大 ,Asano 等 在 暴 露 于 高 频 超 声 波 (1 MHz ,1 2 W/ cm2,持 续 模 式 )的 小 鼠皮 下 放 置 温 度 探 针 ,发 现 强 度 为 1 W/ cm2时 温 度 为 6 ;强 度为 2 W/ cm2时 温 度 为 11 ,同 时 伴 有 皮 肤 的 损 伤 ;频 率 越 高 ,穿 透 越 浅 ,吸 收 越 多 ,产 热 越 高 。 此 外 ,探 头 的 移 动 与 否 、 偶合 剂 的 不 同 形 式 对 产 热 程 度 均 有 影 响 。 热 效 应 是 高 频 超 声 使 皮肤 渗 透 性 增 加 的 主 要 影 响 因 素 高 频 超 声 ( 1 3MHz) 使 用 冷 却系 统 后 很 多 分 子 量 1 3 8 781 KD的 分 子 (叠 氮 胸 腺 嘧 啶 、 地 高辛 、 氢 化 可 的 松 、 D - 甘 露 醇 、 雌 二 醇 、 水 杨 酸 )经 皮 渗 透 率没 有 显 著 的 增 加 ,但 热 效 应 对 低 频 超 声 促 渗 的 影 响 不 大。 2.空 化 效 应 空 化 就 是 声 致 气 泡 各 种 形 式 的 活 性 ,在 液 体 介 质 中 很 容 易 发 生空 化 现 象 。 在 负 性 期 ,气 泡 增 大 接 近 它 们 的 平 衡 半 径 ;在 正 性 期 ,压 力 增 大 ,引 起 气 泡 半 径 的 减 小 (有 时 候 是 剧 烈 的 减 少 ) 。 一 旦 气 泡 发 生 内 爆 ,局 部 温 度可 以 升 高 到 几 千 摄 氏 度 。 气 泡 增 减 和 气 泡 的 寿 命 依 赖 于 超 声 的 参 数 (声 压 的 幅度 , 环 境 压 力 ,频 率 ,液 体 特 性 ,液 体 中 溶 解 气 体 的 存 在 ) 。 液 体 介 质 中 空化 现 象 以 稳 态 和 瞬 态 两 种 形 式 存 在 。 稳 态 空 化 是 指 那 些 在 平 衡 半 径 Rr 附 近振 动 多 次 的 气 泡 平 衡 半 径 的 单 位 m ,Rr与 频 率 F ( kHz)有 关 : F Rr =3 000 ,即 频 率 是 1 MHz 时 平 衡 半 径 是 3 m ,频 率 是 20 kHz时 平 衡 半 径 是 150 m ,这 些 气 泡 在 振 动 过 程 中 伴 随 着 一 系 列 二 阶 现 象 发 生 ,包 括 辐 射 力和 微 声 流 ,后 者 可 使 振 动 气 泡 表 面 处 存 在 很 高 的 速 度 梯 度 和 黏 滞 应 力 ,足 以对 该 处 的 细 胞 和 生 物 大 分 子 产 生 生 物 效 应 ,活 体 组 织 主 要 是 这 种 气 泡 。 瞬 态空 化 存 在 的 时 间 非 常 短 ,在 这 个 过 程 中 ,空 化 核 迅 速 膨 胀 ,随 即 又 突 然 收 缩以 至 崩 溃 发 生 内 爆 ,产 生 冲 击 波 ,使 处 于 空 化 中 心 的 细 胞 等 生 物 体 都 会 受 到严 重 的 损 伤 乃 至 破 坏 。 空 化 现 象 可 能 在 细 胞 和 组 织 存 在 ,并 对 细 胞 和 组 织 造成 一 定 影 响 。 扫 描 电 镜 显 示 超 声 波 (1. 1 MHz ,1. 5 W/ cm2)辐 照 后 人 皮 肤 角质 层 表 面 有 直 径 1 3mm的 小 凹 陷 ,在 超 声 波 ( 1MHz ,4. 3W/ cm2)辐 照 的 无 毛 小 鼠 皮 肤 上 也 见 到 了 直 径5 1 5 mm溃 疡 形 成 的 小 凹 陷 。 这 种 “ 小 凹 陷 ” ( pit ) 在 20 kHz超 声 波 照 射 下 的 铝 箔 表 面 也 可 以 见 到 12 可 通 过 测 量 小 凹陷 来 测 定 空 化 现 象 ,小 凹 陷 的 数 量 与 强 度 呈 正 相 关 ,与 探 头 到皮 肤 之 间 的 距 离 呈 负 相 关 。 扫 描 电 镜 能 显 示 超 声 辐 照 过 的 活 体小 鼠 皮 肤 角 质 层 表 面 直 径 有 100 150 m 的 损 害 13 ,与 20 kHz时 稳 态 空 化 的 气 泡 大 小 相 符 ,在 该 研 究 中 还 发 现 人 离 体 皮 肤毛 囊 基 底 有 轻 微 改 变 。 在 研 究 鱼 皮 时 发 现 ,细 胞 膜 破 裂 、 细 胞间 和 胞 质 内 形 成 空 泡 ,而 皮 内 的 温 度 没 有 明 显 的 升 高 14 。介 质 除 去 空 气 后 ,超 声 波 照 射 未 发 现 这 些 损 害 ,提 示 空 化 是 主要 的 作 用 机 制 。 然 而 ,这 还 不 能 证 明 人 体 角 质 层 内 存 在 空 化 现象 。 理 论 上 人 体 皮 肤 角 质 层 存 在 空 化 现 象 ,因 为 角 质 层 溶 解 了氧 气 和 氮 气 ,且 角 质 细 胞 间 有 腔 隙 ,空 化 现 象 在 5 m 直 径 的汗 水 和 皮 脂 腺 导 管 中 都 可 能 存 在 。 THANK YOU SUCCESS 2 0 2 1 -5 -2 6 空 化 作 用 对 增 加 皮 肤 的 渗 透 性 具 有 重 要 的 作用 ,它 能 够 引 起 角 质 层 脂 质 双 分 子 层 的 破 坏 、改 变 角 质 层 的 结 构 、 角 质 层 细 胞 间 隙 增 加 、 形成 角 质 细 胞 之 间 水 通 路 (water way) ,进 而 使皮 肤 渗 透 性 增 加 ,空 化 作 用 是 低 频 超 声 促 渗 的关 键 机 制 。 利 用 高 黏 滞 度 的 偶 联 介 质 选 择 性 的抑 制 空 化 ,发 现 皮 肤 表 面 的 空 化 对 低 频 超 声 引起 的 皮 肤 渗 透 性 的 增 加 起 关 键 作 用 ,其 中 又 以瞬 态 空 化 的 作 用 为 主 。 3.机 械 效 应 机 械 效 应 是 超 声 波 最 基 本 的 原发 效 应 ,超 声 波 的 振 动 和 产 生 的 声 压 对 细胞 和 组 织 有 直 接 影 响 。 例 如 ,剪 切 力 和 微声 流 能 够 破 坏 细 胞 膜 。 机 械 效 应 能 够 使 细胞 间 隙 增 宽 ,机 械 效 应 对 增 加 皮 肤 的 渗 透 性具 有 一 定 的 作 用 。 4.辐 射 压 力 药 剂 以 流 动 的 形 式 渗 透 皮 肤 ,超声 波 传 播 过 程 中 产 生 的 辐 射 压 力 ,能 够 促进 药 物 穿 透 皮 肤 和 血 栓 。 超 声 促 渗 的 临 床 应 用 临 床 应 用 于 治 疗 主 要 是 低 频 超声 。 对 局 部 皮 肤 病 变 和 肌 肉 骨 骼 系 统 疾 病来 说 ,最 佳 的 给 药 方 式 是 局 部 给 药 ,使 药物 在 病 变 局 部 达 到 有 效 浓 度 ,超 声 促 渗 技术 能 够 增 强 药 物 的 局 部 浓 度 ,因 而 被 广 泛用 于 治 疗 这 类 疾 病 ,目 前 临 床 应 用 比 较 成熟 的 主 要 在 以 下 几 方 面 ： 防 治 瘢 痕 局 部 皮 肤 病 变 肌 肉 骨 骼 系 统 疾 病 皮 肤 美 容 其 他 超 声 促 渗 技 术 也 被 用 于 其 他 领 域 ,例 如 空化 现 象 可 能 在 细 胞 和 组 织 间 存 在 ,并 对 细 胞 和组 织 造 成 一 定 的 破 坏 作 用 ,利 用 这 种 现 象 来 抑制 肿 瘤 生 长 。 动 物 实 验 表 明 利 用 超 声 波 经 皮 导入 胰 岛 素 降 低 动 物 的 血 糖 也 是 可 行 的 。 超 声 促 渗 的 局 限 性 超 声 波 对 皮 肤 有 损 害 作 用 离 体 皮 肤 在 强 度 为 2 3 W/ cm2,高 频超 声 (1 3 MHz)辐 照 下 能 发 生 肉 眼 可 见 的 改变 ,组 织 学 研 究 发 现 角 质 细 胞 的 多 种 改 变 如 表皮 剥 离 、 水 肿 和 真 皮 上 层 胶 原 纤 维 的 降 解 ,而单 用 热 处 理 未 发 现 这 些 损 害 ,透 射 电 子 显 微 镜可 见 胞 浆 内 细 胞 器 和 胶 原 纤 维 的 改 变 、 皮 肤 表面 可 见 孔 洞 。 但 只 要 不 是 长 期 的 ,这 些 损 害 是可 逆 的 。 超 声 促 渗 只 能 对 局 部 有 效 Gogstet ter等 采 用 超 声 波 导 入 氢 化 可 的 松治 疗 顽 固 性 皮 肤 结 节 病 ,效 果 良 好 ,但 结节 很 快 又 在 其 他 部 位 复 发 ,提 示 超 声 促 渗技 术 无 全 身 效 应 ,对 系 统 性 皮 肤 肌 肉 骨 骼疾 病 预 后 效 果 欠 佳 。 缺 少 系 统 的 基 础 研 究尽 管 超 声 促 渗 技 术 在 临 床 虽 然 已 广 泛 推 广 使用 ,但 目 前 对 超 声 促 渗 技 术 的 机 制 和 在 不同 工 作 状 态 (超 声 波 频 率 、 强 度 、 皮 肤 耐 受性 、 偶 合 剂 的 形 式 等 )的 治 疗 效 应 还 缺 少 系统 的 人 在 体 研 究 。 对 脂 溶 性 药 物 渗 透 性 影 响 低 超 声 波 仅 对 亲 水 性 药 物 的 导 入 效 果 好 ,对脂 溶 性 药 物 可 通 过 加 入 化 学 促 进 剂 再 采 用超 声 波 导 入 。 低 频 超 声 促 进 药 物 透 皮 研 究 中 存 在的 问 题 及 展 望 目 前 关 于 低 频 超 声 促 进 药 物 透 皮 的 研 究 还 很 不 充 分 ，除 报 道 最 多 的 20kHz 外 ， 对 于 其 他 超 声 条 件 也 应 该 做 一 些 考 察 ， 以确 定 最 优 化 的 超 声 条 件 。 总 之 ， 采 用 低 频 超 声 促 进 药 物 透 皮 转 运 具 有很 好 的 前 景 和 应 用 价 值 ， 与 化 学 促 进 剂 相 比 安 全 性 高 ， 超 声 停 止 后 皮肤 屏 障 功 能 恢 复 更 快 。 与 直 流 电 离 子 导 入 相 比 ， 超 声 导 入 选 用 药 物 范围 广 ， 不 限 于 电 离 物 质 和 水 溶 物 质 ； 透 药 程 度 更 深 ； 药 物 不 会 被 电 解破 坏 ； 且 不 存 在 极 化 问 题 ， 无 电 刺 激 现 象 。 应 用 该 方 法 可 将 红 细 胞 生成 素 透 皮 给 药 治 疗 严 重 贫 血 ,大 分 子 胰 岛 素 经 皮 给 药 治 疗 糖 尿 病 ,雌 二醇 作 为 替 代 疗 法 治 疗 绝 经 期 妇 女 ,烟 碱 用 于 戒 烟 等 。 目 前 最 需 要 的 是进 一 步 明 确 其 应 用 于 临 床 治 疗 的 效 果 。 对 于 提 出 的 数 学 定 量 模 型 还 需更 进 一 步 完 善 。 非 常 有 必 要 专 门 设 计 透 皮 给 药 用 的 超 声 导 入 仪 ， 实 现仪 器 的 专 门 化 、 实 用 化 、 微 型 化 ， 以 利 于 超 声 透 皮 给 药 的 临 床 推 广 和应 用 。 THANK YOU SUCCESS 2 0 2 1 -5 -2 6