细胞生物学细胞分化

细 胞 分 化 H uman: 1014 cells, 200 cell types 由 一 种 相 同 的 细 胞 类 型 经 细 胞 分 裂 后 逐 渐 在 形态 、 结 构 和 功 能 上 形 成 稳 定 性 差 异 ， 产 生 不 同 的细 胞 类 群 的 过 程 称为 细 胞 分 化 。细 胞 分 化 Cell differentiation 上 皮 组 织 肌 肉 组 织 神 经 组 织 结 缔 组 织细 胞 分 化 在 胚 胎 时 期达 到 最 大 限 度 细 胞 分 化 是 基 因 选 择 性 表 达 的 结 果分 子 杂 交 技 术 检 测 基 因 及 其 表 达 如 鸡 的 输 卵 管 细 胞 合 成 卵 清 蛋 白 ， 成 红 细 胞 合 成 -珠 蛋 白 ， 胰 岛 细 胞 合 成 胰 岛 素 ， 这 些 细 胞 都 是 在 个 体 发 育中 逐 渐 产 生 的 。 用 上 述 三 种 蛋 白 的 基 因 分 别 作 探 针 ， 对 三种 细 胞 中 提 取 的 总 DNA的 限 制 性 酶 切 片 段 进 行 Southern杂 交实 验 。 细 胞 总 DNA 细 胞 总 RNA 输 卵 管 细 胞 成 红 细 胞 胰 岛 细 胞 输 卵 管 细 胞 成 红 细 胞 胰 岛 细 胞 卵 清 蛋 白 基 因 + + + + - - -珠 蛋 白 基 因 + + + - + - 胰 岛 素 基 因 + + + - - + 实 验 方 法 Southern杂 交 Northern杂 交 管 家 基 因 是 指 所 有 细 胞 中 均 要 表 达 的 一 类 基 因 ， 其 产 物是 对 维 持 细 胞 基 本 生 命 活 动 所 必 需 的 ； 管 家 基 因 (house-keeping genes)： 或 称 奢 侈 基 因 (luxury genes)， 是 指 不 同 的 细 胞 类 型进 行 特 异 性 表 达 的 基 因 ， 其 产 物 赋 予 各 种 类 型 细 胞 特 异的 形 态 结 构 特 征 与 特 异 的 功 能 。 组 织 特 异 性 基 因 (tissue-specific genes)产 物 用 于 调 节 组 织 特 异 性 基 因 的 表 达 ， 起 激 活 或 者 起 阻遏 作 用 。调 节 基 因 ： 组 合 调 控 概 念 ：有 限 的 少 量 调 控 蛋 白 启 动 为 数 众 多 的 特 异 细 胞 类 型 的 分 化引 发 组 织 特 异 性 基 因 的 表 达 分 化 启 动 机 制 ： 在 启 动 细 胞 分 化 的 各 类 调 节 蛋 白 组 合 中 ， 其 中 往 往 是 只有 一 两 种 调 控 蛋 白 是 起 决 定 性 的 因 子 。 这 样 ， 单 一 调 控 蛋 白就 有 可 能 启 动 整 个 的 细 胞 分 化 过 程 。体 外 培 养 的 来 自 皮 肤 结 缔 组 织 的 成 纤 维 细 胞转 入 关 键 性 调 控 蛋 白 MyoD皮 肤 结 缔 组 织 的 成 纤 维 细 胞 表 现 出 骨 骼 肌 细 胞 的 特 征 :如 表 达 大 量 的 肌 动 蛋 白 和 肌 球 蛋 白 构 成 收 缩 器 ， 并 融 合 成 肌 细 胞 样 的 多 核 细 胞 等 。 借 助 于 组 合 调 控 ， 一 旦 某 种 关 键 性 基 因 调 控 蛋 白 与其 它 调 控 蛋 白 形 成 适 当 的 调 控 蛋 白 组 合 ， 不 仅 可 以 将 一种 类 型 的 细 胞 转 化 成 另 一 种 类 型 的 细 胞 ， 而 且 遵 循 类 似的 机 制 ， 甚 至 可 以 诱 发 整 个 器 官 的 形 成 。 Ey蛋 白 除 了 能 启 动 细 胞 某 些 特 异 基 因 的 表 达 ， 诱 导 某 类 分 化 外 ， 其 启 动 的 某 些 基因 本 身 可 能 又 是 另 一 些 基 因 调 节 蛋 白 ， 它 们 进 一 步 启 动 其 他 特 异 基 因 表 达 ， 诱 导分 化 更 多 的 细 胞 类 型 ， 形 成 由 多 种 不 同 类 型 细 胞 组 成 的 有 序 三 维 群 体 即 导 致 器 官形 成 。 果 蝇 ey基 因 转 入 第 三 节 影 响 细 胞 分 化 的 因 素 是 指 细 胞 经 分 裂 和 分 化 后 仍 具 有 产 生 完 整 有 机 体 的 潜 能或 特 性 。 细 胞 的 全 能 性 (totipotency)： 动 物 细 胞 的 全 能 性如 蛙 skin细 胞 核 移 植 后 发 育 成 蝌 蚪Dolly羊 的 诞 生 说 明 高 度 分 化 的 哺乳 动 物 体 细 胞 核 也 具 有 发 育 全 能 性Dolly: A lamb with no father 细 胞 核 始 终 保 持 其 分 化 的 全 能 胚 胎 干 细 胞 （ embryonic stem cell,ES细 胞 ） 指 从 着 床 前 的 内 细 胞 团 获 得 的 一 种 具 有 多 潜 能 性 、可 发 育 成 为 各 种 细 胞 、 同 时 可 保 持 不 分 化 状 态 而 持 续 生 长 的 克 隆 细 胞 系 。( 胚 胎 ) 滋 养 层 a.取 自 终 止 妊 娠 的 胎 儿 的 性 器 官 组 织 。 人 胚 胎 干 细 胞 的 来 源 b.取 自 体 外 受 精 胚 胎 囊 胚 期 内 层 细 胞 。 c.通 过 体 细 胞 核 转 移 技 术 获 得 胚 泡 受 精 后 第 3.5 天 的 囊 胚 骨 髓 多 能 造 血 干 细 胞 ，它 可 分 化 出 十 二 种 血 细胞 ， 但 不 能 分 化 出 造 血系 统 以 外 的 其 它 细 胞 。 多 能 干 细 胞 （ stem cell） 动 物 细 胞 随 着 胚 胎 的 发 育 ， 细 胞 丧 失 了 发 育 成 个 体 的 能 力 ， 仅 具有 分 化 成 有 限 细 胞 类 型 及 构 建 组 织 的 潜 能 ， 这 种 潜 能 称 为 多 潜 能 性 。具 有 多 潜 能 性 的 细 胞 称 为 多 能 干 细 胞 。 单 能 干 细 胞 Monopotential stem cell终 末 分 化 : 由 定 向 干 细 胞 最 终 形 成 特 化 细 胞 类 型 的 过 程 。 只 能 向 一 种 类 型 或 密 切 相 关 的 两 种 类 型 的 细 胞 分 化 。 如 上皮 组 织 基 底 层 的 干 细 胞 。 从 全 能 性 到 多 能 性 ， 再 到 单 能 性 ， 最 后 失 去 分 化 潜 能成 为 成 熟 定 型 的 细 胞 。 可 以 定 义 为 一 类 具 有 分 裂 和 分 化 能 力 的 细 胞 。干 细 胞 1 胞 外 信 号 分 子 对 细 胞 分 化 的 影 响 （二）影响细胞分化的因素胚 胎 诱 导 :早 期 胚 胎 发 育 过 程 中 ， 一 部 分 细 胞 会 影 响 周 围 细 胞使 其 向 一 定 方 向 分 化 ， 这 种 作 用 称 近 端 组 织 的 相 互 作 用 ， 也称 为 胚 胎 诱 导 。近 端 组 织 的 相 互 作 用 是 通 过 细胞 旁 分 泌 产 生 的 信 号 分 子 旁 泌素 （ 又 称 细 胞 生 长 分 化 因 子 ）来 实 现 的 。 眼 的 发 生 中 本 身 的 逐 级 诱 导 过 程 。 正 常情 况 下 ， 早 期 的 视 泡 诱 导 与 之 接 触 的 外胚 层 上 皮 细 胞 发 育 成 晶 状 体 ， 随 后 在 视泡 和 晶 状 体 的 共 同 诱 导 下 外 面 的 表 皮 细胞 形 成 角 膜 。 如 果 把 早 期 的 视 泡 移 植 在头 部 的 其 它 部 位 ， 也 可 诱 导 与 之 接 触 的外 胚 层 发 育 成 晶 状 体 。例 证 这 种 作 用 出 现 在 发 育 的 晚 期 ,激 素 引 起 的 反 应 是 按 预先 决 定 的 分 化 程 序 进 行 的 ,其 作 用 主 要 是 引 起 靶 细 胞 进 行分 化 。 例 如 无 尾 两 栖 类 的 幼 体 发 育 要 经 过 一 变 态 阶 段 ,在 此阶 段 中 发 生 的 变 化 有 蝌 蚪 的 尾 鳍 和 尾 部 被 吸 收 ,前 后 肢 形成 等 。 这 些 变 化 与 甲 状 腺 分 泌 的 甲 状 腺 素 有 关 系 。远 距 离 细 胞 间 相 互 作 用 对 细 胞 分 化 的 影 响 主 要 是 通 过 激 素来 调 节 的 例 如 果 蝇 成 虫 盘 的 移 植 实 验 。 果 蝇 成 虫 盘 是 幼 虫 体 内 的 未 分 化 的 细 胞 团 ， 决 定 成 虫 的 腿 、 翅 、触 角 和 躯 体 的 其 他 结 构 。 将 幼 虫 的 成 虫 盘 一 部 分 进 行 移 植 实 验 ： 移 植 到 另 一 幼 虫 体 内 按 决 定 方 向 发 育 分 化 。成 虫 盘 移 植 到 成 虫 体 内 -果 蝇 腹 腔 不 断 增 殖 保 持 未 分 化 状 态 ， 时 间 长达 9年 ， 繁 殖 1800代 后 ， 再 取 出 移 植 到 幼 虫 体 内 ， 当 幼 虫 变 态 时 ，被 移 植 的 成 虫 盘 细 胞 仍 发 育 成 相 应 结 构2. 细 胞 决 定 的 稳 定 性 和 遗 传 性是 指 一 个 细 胞 接 受 了 某 种 指 令 ， 在 发 育 中 这 一 细 胞 及其 子 代 细 胞 将 区 别 于 其 它 细 胞 而 分 化 成 某 种 特 定 的 细 胞 类 型 ，或 者 说 在 形 态 、 结 构 与 功 能 等 分 化 特 征 尚 未 显 现 之 前 就 已 确定 了 细 胞 的 分 化 命 运 。 动 物 卵 细 胞 中 贮 存 有 大 量 mRNA， 呈 非均 匀 分 布 ；细 胞 分 裂 时 胞 质 不 均 等 分 配 ， 子 细 胞所 得 胞 质 成 分 不 完 全 相 同 。 细 胞 所 处 的 位 置 不 同 对 细 胞 分 化 的 命 运 也 有 明 显 的 影 响 。实 验 证 明 ， 改 变 细 胞 所 处 的 位 置 可 导 致 细 胞 分 化 方 向 的 改 变 ，这 种 现 象 称 位 置 效 应 。 “ 位 置 信 息 ” 是 产 生 效 应 主 要 原 因 。 所 谓 位 置 信 息 ， 即 各 细 胞 群 或 组 织 ， 接 受 所 处 的 空 间 位 置的 发 育 指 令 。 其 中 典 型 的 例 子 是 许 多 爬 行 动 物 ， 如 蜥 蜴 类 的 A.agama，E.macularius， 它 们 在 较 低 温 度 条 件 下 （ 24度 ） 全 部 发 育 为 雌性 ， 而 温 度 提 高 （ 32度 ） 则 全 部 发 育 为 雄 性 。 龟 类 的 T.graetta，C.caretta又 出 现 相 反 的 情 况 ， 即 在 较 低 温 度 条 件 下 全 部 发 育 为雄 性 ， 而 温 度 提 高 则 全 部 发 育 为 雌 性 。 另 外 ， 有 一 种 蜗 牛 类 的 软 体 动 物 Crepidula， 它 们 的 性 别决 定 取 决 于 个 体 间 的 相 互 位 置 关 系 ， 在 它 们 形 成 的 上 下 相 互 叠压 的 群 体 中 ， 位 于 下 方 的 个 体 发 育 为 雌 性 ， 而 位 于 上 方 的 个 体发 育 为 雄 性 。 人 们 对 于 环 境 影 响 性 别 的 机 制 还 不 清 楚 . 癌 细 胞 （ cancer cell） 肿 瘤 （ tumor） 在 致 瘤 因 素 作 用 下 ， 细 胞 在 基 因 水 平 上 失 去 对其 生 长 的 正 常 调 控 ， 导 致 异 常 增 生 。良 性 肿 瘤 ： 生 长 缓 慢 ， 与 周 围 组 织 边 界 明 显 。恶 性 肿 瘤 ： 癌 症 (cancer)， 生 长 快 、 具 有 迁 移 性 。肿 瘤 组 织 由 实 质 和 间 质 两 部 分 构 成 ， 实 质 是 肿 瘤 细 胞 ， 间 质由 结 缔 组 织 和 血 管 组 成 。 第一节 癌细胞的主要特征 HeLa cancer cells 1.细 胞 生 长 与 分 裂 失 去 控 制 ， 具 有 无 限 增 殖 能 力 。2.具 有 浸 润 性 和 扩 散 性 ， 癌 细 胞 失 去 与 细 胞 间 和 细 胞 外 基 质 间的 连 接 ， 易 于 从 肿 瘤 上 脱 落 。 许 多 癌 细 胞 具 有 变 形 运 动 能 力 ，并 且 能 产 生 酶 类 ， 使 血 管 基 底 层 和 结 缔 组 织 穿 孔 ， 使 它 向 其 它组 织 迁 移 。 3.细 胞 间 相 互 作 用 改 变 -接 触 抑 制 丧 失 和 锚 定 依 赖 性 丧 失 5.染 色 体 非 整 倍 性4. mRNA的 表 达 谱 及 蛋 白 活 性 改 变 在 分 化 程 度 上 癌 细 胞 低 于 良 性 肿 瘤 细 胞 ， 且 失 去 了 许 多 原 组 织 细胞 的 结 构 和 功 能 。 常 表 达 一 些 胚 胎 细 胞 表 达 的 蛋 白 。Pancreas cancer 癌 症 产 生 是 基 因 突 变 积 累 和 自 然 选 择 的 结 果癌 症 主 要 是 体 细 胞 突 变 产 生 的 遗 传 病 ， 涉 及 到 两 大 类 与 细胞 增 殖 相 关 的 基 因 的 突 变 。 原 癌 基 因 （ proto-oncogene） ： 是 细 胞 的 正 常 基 因 ， 它 们 编 码 的 蛋 白 质 是 维 持 正常 细 胞 生 命 活 动 所 必 须 的 ， 通 常 参 与 细 胞 的 生 长 与 增殖 的 调 节 。 原 癌 基 因 突 变 后 成 为 促 癌 的 癌 基 因 ， 导 致细 胞 癌 变 ， 也 称 为 细 胞 癌 基 因 (cellular oncogene， c-onc)。第 二 节 癌 基 因 与 抑 癌 基 因 生 长 因 子 生 长 因 子 受 体 信 号 转 导 组 分 细 胞 凋 亡 调 节 蛋 白1. 转 录 因 子 有 些 癌 基 因 编 码 活 性 过 度 的 受 体 或 活 性 过 强 的 细 胞 内 信 号 转导 蛋 白 ， 它 们 可 在 没 有 外 源 信 号 的 情 况 下 促 使 细 胞 过 度 增 殖 而 癌变 . : G ain-of-function mutationsBcl-2 oncogene: Prevent apoptosisRas oncogene: Retain bind G TP 2.抑 癌 基 因 是 一 类 抑 制 细 胞 过 度 生 长 、 增 殖 从 而 遏 制 肿 瘤 形 成 的基 因 ， 也 称 为 抗 癌 基 因 。 抑 癌 基 因 的 丢 失 或 失 活 可 能 导 致肿 瘤 发 生 。 抑 癌 基 因 的 产 物 ： 转 录 调 节 因 子 ， 如 Rb、 p53， 负 调 控 转 录 因 子 ， 如 WT， 周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶 抑 制 因 子 （ CKI） ， 如 p15、 p21 信 号 通 路 的 抑 制 因 子 ， 如 ras GTP酶 活 化 蛋 白 GAP DNA修 复 因 子 ， 如 BRCA1、 BRCA2 RB基 因 即 成 视 网 膜 细 胞 瘤 基 因 ， 为 视 网 膜 母 细 胞 瘤 易 感 基 因 ， 基 因 转 录产 物 约 4.7kb， 产 物 为 928个 氨 基 酸 组 成 的 蛋 白 质 分 布 于 核 内 ， 是 一 类 DNA结 合 蛋 白 。 Rb蛋 白 的 磷 酸 化 去 磷 酸 化 是 其 调 节 细 胞 生 长 分 化 的 主 要 形式 ， 在 细 胞 周 期 的 G。 、 G1期 ， 它 表 现 为 去 磷 酸 化 ， 在 G。 、 S、 M期 则 处于 磷 酸 化 状 态 。RB基 因 (Retinoblastoma gene) 抑 癌 基 因 的 突 变 是 隐 性 的 。 Rb bind with E2F transcription factor p53基 因 人 体 抑 癌 基 因 。 该 基 因 编 码 一 种 分 子 量 为 53kDa的 蛋 白 质 ， 命 名 为 P53。 P53蛋 白 主 要 集 中 于 核 仁 区 ， 能 与 DNA特 异 结 合 ， 在 G1期 检 查 DNA损 伤 点 ，监 视 基 因 组 的 完 整 性 。 如 有 损 伤 ， P53蛋 白 阻 止 DNA复 制 ， 以 提 供 足 够 的 时 间使 损 伤 DNA修 复 ； 如 果 修 复 失 败 ， P53蛋 白 则 引 发 细 胞 凋 亡 ;如 果 p53基 因 的 两个 拷 贝 都 发 生 了 突 变 ， 对 细 胞 的 增 殖 失 去 控 制 ， 导 致 细 胞 癌 变 。 十 种 食 物 不 宜 多 吃松花蛋铅 臭豆腐 微生物 味精 谷氨酸含量高，影响钙镁离子的利用 方便面色素、防腐剂 葵花子 不饱和脂肪酸，影响肝功能 菠菜草酸 猪肝胆固醇含量高，会导致动脉硬化 烧牛羊肉致癌物 腌菜硝酸胺 油条明矾 天天吃会导致老年痴呆 细 胞 分 化 干 细 胞 全 能 性癌 基 因 （ oncogene ） 原 癌 基 因 （ proto-oncogene） 抑 癌 基 因 （ tumor-suppressor gene）管 家 基 因 (house-keepinggenes） 复 习 题