慢性心力衰竭诊断治疗进展

l 心力衰竭是由于心脏器质性或功能性疾病损害心室充盈和射血能力而引起的一组临床综合征 l呼吸困难和疲乏，引起运动耐量受限l液体潴留，导致肺充血和肢体水肿 l美国近500万人患心衰（每年新发50万人）l65岁人群患病率6-10%l住院治疗的心衰患者80%以上年龄65岁l心衰的患病率在逐年增加 总人数约400万 患病率（35-74岁） 0.9% 男性 0.7% 女性 1.0% 北方 1.4% 南方 0.5% 城市 1.1% 农村 0.8% 根据诱发症状的用力程度分级 级：正常人活动水平时出现症状 级：日常活动后有症状 （心衰级） 级：轻微活动后即有症状（心衰级） 级：静息状态下有心衰症状（心衰级） l心功能和心衰症状之间没有密切关系 只能反映当时的心功能状况，不能反映预后 诊断时间 男性 女性 2年 37% 33% 6年 82% 67% NYHA - 级 NYHA 级 10-25% 40-50% l A期:心衰高危但是没有器质性心脏病或 心力衰竭症状(严重高血压、冠心病、 有使用心脏毒性药物治疗或酗酒史、 风湿热史、心脏病家族史等）l B期:有器质性心脏病但是没有心衰症状 (左心室肥厚或纤维化、左心室舒张 或收缩力降低、无症状性心瓣膜病, 既往心 肌梗死) l C期:有器质性心脏病，并且既往或目前有 心衰 症状l D期:需要特殊干预治疗的难治性心衰 (因心衰频繁住院治疗且不能从医院 安全出院者、等待心脏移植者、在家 中接受静脉支持治疗者,正在使用机 械循环辅助装置者、在重症病房接受 心衰治疗者) l充分考虑了心衰的危险因素和器质性心脏病基础l将心衰作为一个病,反映了病情的不同阶段l分期与预后相关 左心功能不全患者或心衰患者往往以下述3种情况之一就诊 * 运动耐量降低:呼吸困难和/或疲乏 需与衰老、去适应作用、肺疾病等鉴别 * 液体潴留: 下肢或腹部肿胀 * 无症状，在评估心衰以外疾病时(如心肌梗死、 心律失常或肺循环或体循环事件)发现患者有 心脏扩大或心衰证据 心脏病性质及程度判断* 病史及体格检查* 二维超声心动图* 核素心室造影及核素心肌灌注* X线胸片* 心电图* 冠脉造影* 判断心肌存活的方法： 多巴酚丁胺超声心动图试验 99mTc-MIBI 201TL 心肌核素显像 PET 心功能不全程度判断* NYHA 心功能分级* 6分钟步行试验 液体潴留的评估* 体重* 颈静脉怒张* 下肢及骶部水肿* 腹水. 胸水 实验室检查* 血尿常规* 电解质(包括钙和镁) * 血脂、肝、肾功能* 甲状腺功能（T3、T4、TSH）（怀疑甲亢或 甲低时）* 血清铁（怀疑血色素沉着症时）* HIV（HIV高危时）* BNP* 去甲肾上腺素（怀疑嗜铬细胞瘤时）* 醛固酮（怀疑原发性醛固酮增多症时） 不宜采用的方法* 常规使用心内膜心肌活检 * 常规Holter或SAECG* 已排除冠心病的患者，再次做冠脉造影* 常规测量去甲肾上腺素或内皮素水平 心衰 液体潴留向 动脉泵血障碍 静脉回流障碍 肾血流 静脉压 肾静脉 肾微循环 回流障碍 障碍水钠排泄障碍 水钠排泄障碍 水肿 前向衰竭假说 反向衰竭假说 心衰 泵功能障碍 长期静脉和动脉收缩 周围至中央循环 心输出量 前后负荷 重新分布 肺血管压力 骨骼肌灌注 左室肥厚/扩张 肺充血 运动能力 心衰 神经激素异常 长期神经激素激活 细胞因子 水钠潴留 冠脉及全身血管收缩 血管紧张素 过度氧化 和儿茶酚胺 心肌耗氧量 毒性作用 水肿 肺充血 心肌细胞功能障碍 及坏死血流动力学异常 心脏重塑和功能 恶化进展 细胞凋亡 疾病进展 生存率降低 类 * 根据高血压指南，控制收缩压和舒张压（A） * 根据ATP 建议，控制高脂血症（B） * 避免可以导致增大心衰危险的行为（吸烟、饮 酒和使用违禁药物）（C） * 在有动脉粥样硬化性疾病、糖尿病或高血压有关的心血 管危险因素病史的患者应用ACEI（B） * 控制室上性快速性心律失常患者的心室率（B） * 治疗甲状腺疾病（C） * 定期评估心衰的体征与症状（C） a类 * 在明确心脏病家族史的或接受心脏毒性干 预治疗的患者，无创评估左心室功能（C）类 * 运动预防发生心衰（C） * 没有高血压或液体潴留者，减少钠摄入（C） * 补充营养素，防止发生器质性心脏病（C） 类* 心肌梗死者，无论LVEF多少，均应用 ACEI（A） * LVEF降低者，无论是否有心梗史，均应用ACEI（B） * 近期心梗史者，无论LVEF多少，均应用阻断剂（A） * LVEF降低者，无论是否有心梗史，均应用阻断剂（B） * 严重影响血流动力学的瓣膜病者，作瓣膜置换或成形 术（B） * 常规评估心衰的症状和体征（C） * A期患者应用的类建议 b类：重度主动脉瓣反流患者长期应用血管扩 张剂（B） 类： * 地高辛治疗窦性心律的左心功能不全患 者（C） * 无高血压或液体潴留者，减少饮食中钠 摄入（C） * 体力锻炼防止发生心衰（C） * 常规补充营养素以治疗器质性心脏病或防止发 生心衰（C） 类.* 有液体潴留证据患者使用利尿剂（A） * 所有患者给予ACEI,除非有禁忌症(A) * 所有稳定的患者（无液体潴留、近期不需 静脉使用正性肌力药物）给予阻断剂, 除非有禁忌症(A) * 洋地黄治疗心衰症状，除非有禁忌症(A) * 使用一些已知可以对患者临床状态造成不利影响的药物（如非甾体抗炎药、多数抗心律失常药、多数钙通道阻滞剂）.*期和期的类建议 la类 *近期或目前有级症状，肾功正常，血钾 正常者使用螺内酯（B） *将运动训练作为改善能走动患者临床状 态的一种辅助方法（A） *在应用洋地黄、利尿剂和阻断剂基础上， 由于咳嗽或血管性水肿而不能耐受ACEI者， 使用ARB（A） *在应用洋地黄、利尿剂和阻断剂基础上联合应用肼屈嗪和硝酸盐类（B） lb类 在ACEI基础上，加用ARB（B） 应用ACEI、洋地黄、利尿剂和 阻断 剂患者加用硝酸盐类（单用或与肼屈 嗪合用）（B） 类* 长期间断滴注正性肌力药物（）* 没有使用ACEI，或能耐受ACEI者，用代替ACEI（）* 正在使用ACEI患者，在使用阻断剂前使用（）* 使用治疗心衰（B） *常规使用营养补充剂（辅酶、卡尼丁、氨基乙磺酸、抗氧化剂）或激素（生长激素、甲状腺激素）治疗心衰（） 类*仔细评价和控制液体潴留（） *合适患者考虑作心脏移植（） * 专门心衰的方案* 列入、期的类建议b *有持续严重症状者，插入漂浮导管指导治疗（） *严重的二尖瓣反流者作二尖瓣修补或置换术（） *持续滴注正性肌力药物来减轻症状（） * 部分左心室切除（） * 常规间歇滴注正性肌力药物（） 类*根据指南，控制心衰患者的收缩压和舒张压 （A）*硝酸酯类和阻断剂治疗心绞痛（）*心衰合并心绞痛者，行冠脉重建术（）*心衰合并阵发性和慢性房颤、或既往有栓塞事件者给予抗凝治疗（）*用阻断剂控制心衰合并房颤者的心室率（如用阻断剂有禁忌或不能耐受，则给予 胺碘酮）（） 类*心衰患者使用阻断剂可以降低猝 死危险，患者不应当有液体潴留，并 且近期没有使用过静脉正性肌力药物（A）*对有猝死、室颤或血流动力学不稳定 的室速病史的心衰患者，植入 （单独使用或与胺碘酮合用）（） 类*对有冠心病的心衰患者，使用抗血小 板药物，预防心肌梗死和死亡（） * 心衰合并房颤患者，使用洋地黄控制 心室率（） .*心衰伴冠心病，但无心绞痛者，行冠 脉重建术（） *心衰合并房颤者，用电转复恢复窦率（） *心衰伴无症状室性心律失常者，用胺碘酮 预防猝死（） *心衰不伴房颤或既往栓塞史的患者，行抗 凝治 疗（、） 类*心衰患者常规应用（） * 心衰者应用类或类抗心律失常药 物（除外胺碘酮），预防或治疗无症 状性室性心律失常（）*用动态心电图监测无症状性室性 心律失常（） *有心衰的典型症状和体征*显示正常，且无心瓣膜异常*排除其它所有类似表现的患者（限制性心肌病、心包缩窄、严重高血压、心 肌缺血、高输出量心衰、肺动脉高压、心房 粘液瘤等） 类*.根据高血压指南，控制收缩压和舒张压（）*.控制房颤患者的心室率（）*.用利尿剂控制肺充血和周围水肿（）类对有症状或证实心肌缺血是对舒张功能有不 良影响的冠心病者，行冠脉重建治疗（） 类*.恢复房颤患者的窦律（）*.在血压可控制的患者，使用 阻断 剂、或， 最大程度减少心衰症状（）*.应用洋地黄最大程度减少心衰症状 （） 肾上腺素能作用交感输出心肌交感肾和血管神经活性交感活性 受体 受体 受体心肌肥大、死亡、扩张、缺血血管收缩心律失常、心肌重构钠潴留 血管紧张素原非肾素 缓激肽径路 血管紧张素（激肽酶）血管紧张素失活片断醛固酮受体 螺内酯 Na+潴留 血管收缩 血管扩张 心肌纤维化 血管肥大 生长抑制 血管损伤 心肌肥大、纤维化 抗增生 血管功能失调 血管保护 交感神经激活 肾保护 血管紧张素神经激素异常激活带来异常刺激后果去甲肾上腺素ACE 抑制剂-阻滞剂肥厚，凋亡，缺血，心律失常，心室重塑，纤维化 交感活性 比索洛尔美托洛尔 普萘洛尔 卡维地洛心脏毒性 l 评 估 米 力 农 对 重 度 慢 性 心 衰 存 活 率 的 疗效 。 l 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 ， 多 中 心 。1088例 NYHA III-IV级 LVEF 0.35的 病 人 ，在 基 础 治 疗 同 时 给 予 米 力 农 10mg x 4d或安 慰 剂 ， 随 访 平 均 6.1个 月 。 l 死 亡 率 米 力 农 组 30%， 安 慰 剂 组 24%l 死 亡 率 增 加 28%（ P=0.038）l 心 血 管 死 亡 增 加 34%（ P=0.016）l 心 功 能 IV级 者 死 亡 率 增 加 53%（ P=0.006 ）l 心 功 能 III级 者 死 亡 率 增 加 3% （ P=0.86）l 住 院 率 增 加 44% VS 39%（ P=0.041）l 心 血 管 不 良 反 应 增 加 11.4% VS 6.5%（ P=0.006） 试验名称 ACEI n 年份 随访时间 结果SOLVD 依那普利 2569 1991 2255月 死亡率下降16%（P=0.0036） （平均41.4月） 心血管死亡率下降18%（P0.002） 进行性心衰下降22%（P=0.0045）V-HEFT II 依那普利 804 1991 0.55.7年 2年死亡率18% VS 25%（ P=0.016） VS （平均2.5年） +硝酸酯ATLAS 赖诺普利 3164 1999 3958月 死亡率+住院率下降12%（P=0.002） （平均45.7月） 住院率下降13%（P=0.021） 心血管住院率下降16%（P=0.05） 心衰住院率下降24%（P=0.002） 循证医学证据：ACEI 治疗心力衰竭试验例数心功能治疗药物随访死亡率P 值CONSENSUS 253 IV依那普利 6 m 40% 0.002V-HeFT II * 804 IIIII依那普利 30 m 28% 0.016SOLVD-T 2569 IIIV依那普利41 m 16% 0.0036AIRE 2006 IIIII雷米普利15 m 27% 0.002AIREX 603 IIIII雷米普利 59 m 36% 0.002* 与肼屈嗪-硝酸异山梨酯治疗相比较 ACEI治疗慢性心力衰竭/左室功能异常前瞻性五大临床试验死亡率资料总结*ACEI组对照组机会比P 值（n=6391） （n=6372）（95% CI）6周212 (3.3%) 281 (4.4%) 0.73 (0.61-0.88) 0.00091年724 (11.3%) 828 (13.0%) 0.85 (0.76-0.94) 0.00282年1038 (16.2%) 1248 (19.6%) 0.79 (0.72-0.86) 0.00014年1419 (22.2%) 1659 (26.0%) 0.80 (0.74-0.87) 0.0001总计1467 (23.0%) 1710 (26.8%) 0.80 (0.74-0.87) 0.0001 lMetoprolol in Dilated Cardiomyopathy l评估Metoprolol 对扩张型心肌病存活率的影响 l383例DCMP（年龄1675岁，LVEF0.40）在基础治疗同时随机双盲给予Metoprolol 100-150mg/d 1218个月或安慰剂 l死亡或需心脏移植 20.1% VS 12.9% (下降34%,P=0.058) 需心脏移植 10.1% VS 1.0%(P=0.0001) 死亡率 10.1% VS 11.9% (NS) LVEF(6 个月 )0.260.11 VS 0.320.13 (P0.0001) (12个月)0.280.12 VS 0.340.14 (P0.0001) 生活质量、运动时间明显延长 (P0.01和P=0.046) l试验名称 药物 病例数 年份 结 果l CIBIS 比索洛尔 641 1994 死亡率20.9% VS 16.6% (NS) 5mg/d 猝死率5.3% VS 4.7% (NS) 室速室颤 2.2% VS 1.3% 住院率 28 VS 19.1% (P0.01） 心功改善1级以上 15% VS 21.3% (P0.03) CIBIS II 比索洛尔 2647 1999 死亡率下降34% (P0.0001） 10mg/d 心血管死亡下降29% (P=0.0049) 住院率下降29% (P=0.0006) l试验名称 年份 病例数 结果l Carvedilol 1996 1094 总死亡率下降64(P0.001)l Heart Failure Study （EF 0.35) 进行性心衰3.3% VS 0.7%l 猝死3.8% VS1.7% 联合终点下降38%（P0.001) MOCHA 1996 345 总死亡率下降73% (P0.001) （EF 0.35) 18-85岁 US Carvedilol 1996 366 心衰进展 下降48% (P=0.008) Heart Failure Study （EF 0.35) 死亡率 下降77% (P=0.048) 18-85岁 PRECISE 1996 278 死亡率4.5% VS 7.6% (P=0.26) （EF 0.35) 死亡和住院 19.6% VS 31% (P=0.029) 心功能恶化 3% VS 15% (P=0.001) COPERNICUS 2001 2289 总死亡 下降35 (P=0.0014) （EF 0.25) 死亡或住院 下降24% (P0.001) lMetoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure l评估美托洛尔CR/XL治疗充血性心衰对死亡率，住院率、生活质量和改善症状的疗效。 l3991例，4080岁，LVEF0.40NYHA IIIV级，在ACEI和利尿剂,地高辛基础上用美托洛尔或安慰剂（随机双盲） l总死亡率下降34 (P0.00009)l心血管死亡下降38% (P0.00003)l猝死下降41% (P0.0002)l心衰恶化死亡下降49% (P0.0023) l评估美托洛尔和卡维地洛治疗心衰的疗效 l150例(LVEF 0.35 ,NYHA II-IV级)l心衰患者随机双盲给予美托洛尔(50mg Bid,平均115mg/d)或卡维地洛(25mg Bid,平均44mg/d),随访44个月 l静息LVEF增加 10.9 11.0% VS 7.2 7.7% (P=0.038)lSV增加11ml/m2 VS 7ml/ m2 (P=0.016)l肺动脉平均压下降 9mmHg VS 6mmHg (P=0.049)l肺毛压下降10mmHg VS 5mmHg (P=0.002)l症状、运动能力改善卡维地洛也优于美托洛尔 l评价螺内酯是否能降低重度心衰病人的死亡率 l1663例 NYHA III-IV级 ，LVEF0.35在接受ACEI、襻利尿剂基础上,随机双盲给予螺内酯25mg/d 和安慰剂 l死亡率下降30% (P0.001)l进行性心衰和猝死减少30%l住院率减少30%(P0.45(所有病人均为窦律)随机双盲多中心,给予地高辛或安慰剂,平均随访37个月。(2858个月) l LVEF 0.45 死亡率两组相似 34.8% VS 35.1%(P=0.80) 心血管死亡率相似 29.9% VS 29.5% 住院率下降13% 49.9%VS 54.4%(P0.001) 心衰恶化住院下降28% 26.8%VS 34.7% (P 0.45 死亡率相似,均为23.4% 死亡+住院率,地高辛组降低18% l试验 时间 药物 病例数 结果ELITE 1997 洛沙坦 722 洛沙坦减少死亡及住院率32%l 12.5-50mg） （P=0.075）l 开搏通 死亡率下降46%（P=0.035） l 12.5-50mg Bid） 猝死下降64% 住院率下降26%（P=0.014）l 心衰住院率无差别（5.7%，P=0.89）ELITE II 2000 洛沙坦（50mg） 3152 洛沙坦在降低死亡率方面并不优于开 开搏通（ 150mg ） 搏通，但耐受性较好 总死亡率17.7% VS 15.9（P=0.16） 平均死亡率11.7% VS 10.4% 猝死率9.0% VS 7.3%（P=0.08） 住院率41.8% VS 40.5%（P=0.45） 不良反应退出试验9.7%VS14.7%（P0.001) 试验 时间 药物 病例数 结果Dose-related 1999 伊贝沙坦12.5， 218 75和150mg/d伊贝沙坦引起血流动Beneficial Long- 37.5，75，150mg 力学改善，减少心衰恶化term Hemodynamic 安慰剂and clinical Efficacy of Irbesartan inHeart Failure RESOLVD 1999 坎地沙坦4、8、 768 坎地沙坦和依那普利同样有效、安 16mg/d 全，两者合用疗效优于每样药单 依那普利 20mg/d 用STRETCH 1999 坎地沙坦4、8、 844 坎地沙坦可改善轻中度心衰患者的 16mg/d 运动耐量，症状和体征，并使心 安慰剂 胸比率缩小LIFE 2002 洛沙坦 8300 死亡率洛沙坦优于阿替洛尔 阿替洛尔Val-HeFT 2001 缬沙坦 320 mg/d 5010 总死亡率19.7% VS 19.4%（NS） 安慰剂 总死亡率+发病率 28.8% VS 32.1%（P=0.009）（降低13.3%） 住院率下降27.5% 心功能改善22.9% 改善LVEF、体征、生活质量 氯沙坦心力衰竭试验（ELITE-II） 假设和目的假设：在有症状心力衰竭患者中，与卡托普利相比，氯沙坦能更多地降低总死亡率（主要终点）、降低心脏猝死（包括复苏成功者）的发生率（第二终点）如果上述假设得到证实，氯沙坦将取代血管紧张素转换酶抑制剂作为治疗心力衰竭的标准 Pitt B, et al. J Card Fail 1999, 5(2):146-154 ELITE-II 试验：研究终点小结卡托普利组氯沙坦组校正后危险比P 值（n=1574）（n=1578） （95% CI） 主要终点 总死亡率250 (15.9%) 280 (17.7%) 0.88 (0.751.05) 0.16二级终点 猝死/复苏115 (7.3%) 142 (9.0%) 0.80 (0.631.03) 0.08三级终点 总死亡/住院707 (44.9%) 752 (47.7%) 0.94 (0.851.04) 0.21 副作用停药228 (14.5%) 149 (9.4%) 18岁; EF40%ACE inhibitor treated/not treatedPrimary oute for Overall Programme: All-cause deathPrimary oute for each trial: CV death or CHF hospitalisation CHARM-Alternative Trial Median follow-up of 33.7 monthsCandesartann=1013Completed Studyn=10112028 patients randomisedNYHA IIIV, LVEF 40%ACE inhibitor intolerant Placebon=1015Completed Studyn=1014Lost to follow-upn=2 Lost to follow-upn=1 0 1 2 3 years01020304050 PlaceboCandesartan% HR 0.77 (95% CI 0.670.89), p=0.0004Adjusted HR 0.70, p0.00013.5406 (40.0%)334 (33.0%)CHARM-Alternative: Primary oute CV death or CHF hospitalisationNumber at riskCandesartan 1013 929 831 434 122Placebo 1015 887 798 427 126 CHARM-Added Trial2548 patients randomisedNYHA IIIV, LVEF 40%ACE inhibitor treatedCandesartann=1276 Placebon=1272Completed Studyn=1273 Completed Studyn=1271 Median follow-up of 41 monthsLost to follow-upn=3 Lost to follow-upn=1 Number at riskCandesartan 1276 1176 1063 948 457Placebo 1272 1136 1013 906 4220 1 2 3 years01020304050 PlaceboCandesartan3.5HR 0.85 (95% CI 0.750.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010483 (37.9%)538 (42.3%)% l ARB用于慢性收缩性心力衰竭患者是有效的康得沙坦显著降低心血管病死亡和病残联合终点事件发生率总死亡率未能显著降低，提示疗效不如ACE抑制剂 ARB作为心力衰竭治疗二线药物（替代）的地位得到确立l ARB和ACE抑制剂合用有相加的效益康得沙坦显著降低心血管病死亡和病残联合终点事件发生率l ARB、ACE抑制剂和-阻滞剂三药合用可能是安全的已用ACE抑制剂和-阻滞剂的患者是否加ARB，仍需研究 Standard post-AMI careASA, BB, ACEI, statin, revascularization Post-AMI (314 d), LVEF 40, rales or S3Randomization(n=6642)Eplerenone initiation (n=3319)25 mg qd, 50 mg at 4 wk Matching placebo(n=3313)Follow-up (16 month) Pitt B, et al. N Engl J med 2003;348(14):13091321 0.0020.87 (0.79-0.95)993885心血管病死亡或住院 0.0080.85 (0.75-0.96)554478死亡P 值相对危险 (95% CI)安慰剂 (N=3313)依普利酮(N=3319) Pitt B, et al. N Engl J med 2003; 348(14):13091321