北京质量管理体系建设培训班教程

目 录 蒲公英制药技术论坛简介1 第一部分:第一部分:孙悦平老师讲课提纲与 PPT 课件孙悦平老师讲课提纲与 PPT 课件 药品质量风险管理体系的建立和动态维护 2 第二部分:第二部分:李永康老师讲课提纲与 PPT 课件 李永康老师讲课提纲与 PPT 课件 质量管理体系建设与风险管理实施24 第三部分：王彦忠老师讲课提纲与 PPT 课件 第三部分：王彦忠老师讲课提纲与 PPT 课件 供应商的风险管理57 文件体系的设计与管理76 蒲公英制药技术的传播者 蒲公英制药技术的传播者蒲公英制药技术的传播者孙悦平孙悦平Tel:13910816611，18901336772Email:2012年年8月月药品质量风险管理体系的建立和动态维护药品质量风险管理体系的建立和动态维护22012-9-10自我介绍自我介绍?孙悦平孙悦平?12年药理学和毒理学研究经历年药理学和毒理学研究经历?1978-1979：北京市药检所药理室研究人员?1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师?1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者?21年制药企业和医药咨询经历年制药企业和医药咨询经历?1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理?1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理?1994-至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询、WHO外聘专家药品质量风险管理体系的建立和维护药品质量风险管理体系的建立和维护1.药品质量风险管理的程序和方法药品质量风险管理的程序和方法1.1 质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念1.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序1.3 以风险为基础的质量保证体系以风险为基础的质量保证体系1.4 验证体系和质量控制战略验证体系和质量控制战略1.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）1.6 建立以风险为基础的建立以风险为基础的GMP文件体系文件体系2.药品质量保证体系的动态维护药品质量保证体系的动态维护2.1 组织结构和人员培训组织结构和人员培训2.2 偏差处理偏差处理2.3 变更控制变更控制2.4 产品质量回顾分析产品质量回顾分析2.5 自检和审计自检和审计1.药品质量风险管理的程序和方法药品质量风险管理的程序和方法?GMP基本理念的演变：基本理念的演变：?1963年美国年美国FDA首次颁布药品生产质量管理规范，要求对药品生产过程进行规范的管理首次颁布药品生产质量管理规范，要求对药品生产过程进行规范的管理“好的产品是控制好的产品是控制/检验出来的检验出来的”。问题：即使有了管理体系，但产品的不合格率仍然很高。问题：即使有了管理体系，但产品的不合格率仍然很高。?1978年年6月，月，FDA GMP发布的药品工艺检查验收标准，提出验证的要求。标志着质量管理从发布的药品工艺检查验收标准，提出验证的要求。标志着质量管理从“质量检验质量检验”提升至提升至“质量保证质量保证”提出提出“好的产品是生产出来的好的产品是生产出来的”。问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要求过于僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要求过于僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。?因此因此GMP必须寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新和质量体系的不断完善。必须寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新和质量体系的不断完善。42012-9-10蒲公英制药技术的传播者52012-9-101.药品质量风险管理的程序和方法药品质量风险管理的程序和方法?“以风险为基础的以风险为基础的CGMP”是是GMP发展的第三个里程碑：发展的第三个里程碑：?2002年年8月，美国月，美国FDA提出提出“Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century”，2004年年9月发布最终文稿，并将其称为月发布最终文稿，并将其称为Risk-based approach?该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术工艺分析技术”（Process analysis technology，PAT）、实时放行（）、实时放行（real-time release）等新的概念。）等新的概念。?首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念“build quality into product”。好的产品质量首先是设计出来的，其次是生产（验证）出来的，最后是检验出来的。好的产品质量首先是设计出来的，其次是生产（验证）出来的，最后是检验出来的。62012-9-101.药品质量风险管理的程序和方法药品质量风险管理的程序和方法?“以风险为基础的以风险为基础的”药品质量管理的法规框架药品质量管理的法规框架?FDA的的“21世纪世纪GMP”促使促使ICH三方共同建立新的质量体系。三方共同建立新的质量体系。?在在ICH Q部分中增加了部分中增加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升为，使质量保证体系整体提升为“以风险为基础以风险为基础”的法规框架：的法规框架：?Q8 药品研发：从已有的经验数据到 QbD、PAT 和设计空间。?Q9 质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。?Q10 质量体系：从条款的符合性（GMP审核表）到质量保证体系符合性，并通过持续的研发和知识管理促进产品在生命周期中的不断完善。1.药品质量风险管理的程序和方法药品质量风险管理的程序和方法?ICH Q9与与GMP和其他医药法规、指导文件的关系和其他医药法规、指导文件的关系?目的是为质量风险管理提供一个系统的方法，而在本世纪之前制药行业虽然也在考虑风险，但缺少风险评估的公认的方式方法，风险评估在执行上通常是无意识的。目的是为质量风险管理提供一个系统的方法，而在本世纪之前制药行业虽然也在考虑风险，但缺少风险评估的公认的方式方法，风险评估在执行上通常是无意识的。?为质量风险管理制定原则、规范的程序和工具，提高企业内部决策的透明度，建立起与药监机构的互信机制，也使法规机构的灵活性提高。为质量风险管理制定原则、规范的程序和工具，提高企业内部决策的透明度，建立起与药监机构的互信机制，也使法规机构的灵活性提高。?属于基础文件，独立于、且又支持于其它的属于基础文件，独立于、且又支持于其它的 ICH 质量指导文件的基础和方法文件，是制药行业和法规环境内对现有的质量规范、要求、标准、指南的补充。质量指导文件的基础和方法文件，是制药行业和法规环境内对现有的质量规范、要求、标准、指南的补充。?并不试图制定超过现行法规要求的任何新的要求。并不试图制定超过现行法规要求的任何新的要求。72012-9-101.药品质量风险管理的程序和方法药品质量风险管理的程序和方法?中国新版中国新版GMP采纳了采纳了ICH Q9的基本原则：的基本原则：?第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。?第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。?第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。?通则部分通则部分23次提到次提到“风险风险”，37次提到次提到“评估评估”，大部分评估属于风险评估。，大部分评估属于风险评估。82012-9-10蒲公英制药技术的传播者1.1 质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念风险风险?风险通常是指损害发生的可能性和严重性的组合风险通常是指损害发生的可能性和严重性的组合?ICH Q9将将“可监测性可监测性”加入到因素组合之中加入到因素组合之中?可根据评估对象设计其他必要的评价要素可根据评估对象设计其他必要的评价要素?应权衡各个评价要素在风险评估中权重应权衡各个评价要素在风险评估中权重92012-9-101.1 质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念风险决策和决策人风险决策和决策人?重要的决策需要咨询各方的意见，然而最终的风险决策由风险决策人做出。重要的决策需要咨询各方的意见，然而最终的风险决策由风险决策人做出。?重要的风险决策人包括质量受权人、质量负责人、重要的风险决策人包括质量受权人、质量负责人、QC负责人、企业负责人等。负责人、企业负责人等。?每个人对同一风险事件的评估结果可能是不同的，决策人的知识、文化、性格以致性别都会对决策产生影响。因此，风险决策人的任命非常重要。每个人对同一风险事件的评估结果可能是不同的，决策人的知识、文化、性格以致性别都会对决策产生影响。因此，风险决策人的任命非常重要。102012-9-101.1 质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念风险防范强调主动、积极、预先（风险防范强调主动、积极、预先（Proactive）评估）评估?对生命攸关的潜在风险如果不制定防范措施，事后补救为时已晚！实例：温州的动车撞车事故对生命攸关的潜在风险如果不制定防范措施，事后补救为时已晚！实例：温州的动车撞车事故?对信号灯失效导致的风险没有做预先评估，缺少风险防范的预案对信号灯失效导致的风险没有做预先评估，缺少风险防范的预案?主动、积极、预先（主动、积极、预先（Proactive）的风险管理：应当对的动车运行监控体系做出全面的风险评估，提出可能导致系统失效的各种假设，识别潜在危害（）的风险管理：应当对的动车运行监控体系做出全面的风险评估，提出可能导致系统失效的各种假设，识别潜在危害（hazard）和关键控制点（）和关键控制点（HACCP）。）。?关键词：关键词：Proactive，主动的、抢先的、提前行动以对付预期的困难的。，主动的、抢先的、提前行动以对付预期的困难的。112012-9-101.1 质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念风险决策不能违反法律和法定标准风险决策不能违反法律和法定标准?例如：酒后驾驶并不必然会导致事故，但属于违法行为。例如：酒后驾驶并不必然会导致事故，但属于违法行为。?违反违反GMP规范属于违反药品管理法的行为：规范属于违反药品管理法的行为：?药品管理法第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品管理法第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。?药品管理法第七十九条药品的生产企业药品管理法第七十九条药品的生产企业未按照规定实施药品生产质量管理规范未按照规定实施药品生产质量管理规范的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销药品生产许可证的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销药品生产许可证?因此，风险评估的最终决策必须考虑法规符合性。因此，风险评估的最终决策必须考虑法规符合性。?然而，法规条款的制定也应以对患者的风险为基础，如果一味提高质量控制标准，只能提高患者的用药负担。然而，法规条款的制定也应以对患者的风险为基础，如果一味提高质量控制标准，只能提高患者的用药负担。122012-9-10蒲公英制药技术的传播者1.1 质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念药品质量风险管理的要点药品质量风险管理的要点?建立有效的质量风险管理体系，包括：建立有效的质量风险管理体系，包括：?明确决策人和组织方式明确决策人和组织方式?制定风险管理程序、计划和决策程序制定风险管理程序、计划和决策程序?制定残余风险的可接受标准，同时要论证决策的风险制定残余风险的可接受标准，同时要论证决策的风险?建立风险审查机制，评估风险降低的有效性建立风险审查机制，评估风险降低的有效性?建立风险决策人与利益相关方之间的沟通机制建立风险决策人与利益相关方之间的沟通机制?制定风险管理计划，预先、主动地（制定风险管理计划，预先、主动地（proactive）识别和控制潜在的质量风险。）识别和控制潜在的质量风险。?灵活掌握风险评估工具和方法，提高风险决策的可靠性。灵活掌握风险评估工具和方法，提高风险决策的可靠性。132012-9-101.1 质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念药品质量风险决策的利益相关方药品质量风险决策的利益相关方?利益相关方利益相关方?企业员工企业员工?医院医院/医生医生?药监机构药监机构?经销商经销商?患者（最终的风险承担者）患者（最终的风险承担者）?药品风险直接伤害的对象是患者，因此通过管理质量风险首先要保护的是病人和公众的利益。药品风险直接伤害的对象是患者，因此通过管理质量风险首先要保护的是病人和公众的利益。142012-9-101.1 质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念风险管理的组织和职责风险管理的组织和职责?企业应当有一个由多学科专家组成的质量风险管理团队。团队中除了具有丰富质量风险管理程序知识的人士之外，还要有来自相关领域的专家（如质量部门、企业研发、工程、政府事务、生产操作、销售和市场、法律、统计学和临床医学等）。企业应当有一个由多学科专家组成的质量风险管理团队。团队中除了具有丰富质量风险管理程序知识的人士之外，还要有来自相关领域的专家（如质量部门、企业研发、工程、政府事务、生产操作、销售和市场、法律、统计学和临床医学等）。?风险决策人的协调和策划职责：风险决策人的协调和策划职责：?负责协调质量风险管理，能够跨越企业的各种职能部门负责协调质量风险管理，能够跨越企业的各种职能部门?保证质量风险管理程序被确定、开展及审核，并保证足够的可用资源保证质量风险管理程序被确定、开展及审核，并保证足够的可用资源152012-9-101.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序药品质量风险管理基本程序药品质量风险管理基本程序?质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评估、控制、沟通、审核的系统过程。质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评估、控制、沟通、审核的系统过程。?有计划的预先对质量体系的风险进行评估：评估应在与细节上积极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素有计划的预先对质量体系的风险进行评估：评估应在与细节上积极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素?因投诉、偏差、不合格产品、审计缺陷等事件触发的风险评估：评估应针对不良事件产生的根本原因，决定是否需要制定预防措施及预防措施的有效性因投诉、偏差、不合格产品、审计缺陷等事件触发的风险评估：评估应针对不良事件产生的根本原因，决定是否需要制定预防措施及预防措施的有效性?具体管理模式如具体管理模式如ICH Q9的风险管理程序图所示，也可以使用其他的模式。的风险管理程序图所示，也可以使用其他的模式。162012-9-10蒲公英制药技术的传播者启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险识别风险分析风险评定风险控制风险降低风险接受质量风险管理流程的结果/输出风险审核审核事件风险沟通风险管理工具不可接受1.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序?风险管理程序不是强制性的和一成不变的：风险管理程序不是强制性的和一成不变的：?正式的风险管理程序：按照规定的程序，如正式的风险管理程序：按照规定的程序，如SOPs?非正式的风险管理程序：有时可根据经验作出决策非正式的风险管理程序：有时可根据经验作出决策?并不强制使用正式的风险管理程序并不强制使用正式的风险管理程序?GMP体系是否基于风险管理，关键是看主要的管理程序是否与风险管理程序相互融合体系是否基于风险管理，关键是看主要的管理程序是否与风险管理程序相互融合将将ICH Q9的风险管理程序尽可能广泛地运用到的风险管理程序尽可能广泛地运用到GMP管理程序中。管理程序中。182012-9-101.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序第一阶段：风险评估（第一阶段：风险评估（risk assessment）?风险识别（风险识别（risk identification）：）：?通过根本原因调查，明确出现的质量问题和通过根本原因调查，明确出现的质量问题和/或风险疑问，是风险管理程序后续步骤的基础。或风险疑问，是风险管理程序后续步骤的基础。?还包括识别潜在的风险，即还包括识别潜在的风险，即“什么可能会出错什么可能会出错”的问题，以及识别可能的后果，此时要评估用于识别潜在风险的假设的可信度。的问题，以及识别可能的后果，此时要评估用于识别潜在风险的假设的可信度。?系统地利用收集的信息，包括历史数据，理论分析，多方意见，利害相关方的关切。系统地利用收集的信息，包括历史数据，理论分析，多方意见，利害相关方的关切。?风险初步分级，以便确定进一步评价所需动用的资源。风险初步分级，以便确定进一步评价所需动用的资源。?有助于风险识别的工具：有助于风险识别的工具：流程图、审核表、工艺图、原因和影响图（鱼骨图）流程图、审核表、工艺图、原因和影响图（鱼骨图）192012-9-101.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序第一阶段：风险评估第一阶段：风险评估?风险分析（风险分析（risk analysis）：）：?对识别的风险进行估算，确定对识别的风险进行估算，确定“出错的可能性有多大？出错的可能性有多大？”和和“后果（严重性）是什么？后果（严重性）是什么？”，即对危害进行定性和定量分析。即对危害进行定性和定量分析。?定量评价：概率数值（后果发生的可能性），用于具有统计学因果关系的风险评估。定量评价：概率数值（后果发生的可能性），用于具有统计学因果关系的风险评估。?半定量评价（风险测量）：将严重性、可能性及可监测性等多重等级的因数相乘，形成对相对风险的整体评价，评分程序的中间步骤有时可以采用定量的风险评价。半定量评价（风险测量）：将严重性、可能性及可监测性等多重等级的因数相乘，形成对相对风险的整体评价，评分程序的中间步骤有时可以采用定量的风险评价。?常用工具常用工具/方法：统计学计算、失效模式影响分析（方法：统计学计算、失效模式影响分析（FMEA）、危害分析和关键控制点（）、危害分析和关键控制点（HACCP）等）等202012-9-10蒲公英制药技术的传播者1.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序第一阶段：风险评估第一阶段：风险评估?风险评定（风险评定（risk evaluation)：?风险评定会整体考虑所有三个基本问题的证据强度，即：风险评定会整体考虑所有三个基本问题的证据强度，即：(1)什么可能会出错？(2)出错的可能性有多大？(3)后果（严重性）是什么？?将已被识别和分析的风险与给定的风险标准进行比较，确定其是否被接受（风险决策）。将已被识别和分析的风险与给定的风险标准进行比较，确定其是否被接受（风险决策）。212012-9-101.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序第二阶段：风险控制第二阶段：风险控制?风险控制的目的：将风险降到可接受水平。风险控制的投入应该与风险的重要性成正比。决策者可以使用不同的程序，例如效益成本分析，实现风险控制的最佳水平。风险控制的目的：将风险降到可接受水平。风险控制的投入应该与风险的重要性成正比。决策者可以使用不同的程序，例如效益成本分析，实现风险控制的最佳水平。?风险控制需关注以下方面问题：风险控制需关注以下方面问题：?风险是否超出了可接受的水平？风险是否超出了可接受的水平？?如何降低或消除风险？如何降低或消除风险？?什么是利益、风险和资源之间的恰当平衡？什么是利益、风险和资源之间的恰当平衡？?在某一特定的风险被控制后是否会产生新的风险？在某一特定的风险被控制后是否会产生新的风险？222012-9-101.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序第二阶段：风险控制第二阶段：风险控制?风险降低：纠正措施与预防措施（风险降低：纠正措施与预防措施（CAPA）的制定和实施）的制定和实施?纠正措施与预防措施实际上是不同的概念，纠正措施是为了防止重现，而预防措施是为了防止出现。前者是救火，后者是防火。因此，关键是预防措施的制定。纠正措施与预防措施实际上是不同的概念，纠正措施是为了防止重现，而预防措施是为了防止出现。前者是救火，后者是防火。因此，关键是预防措施的制定。?风险降低的前提是风险识别。如果不清楚病因，就无法制定预防措施。因此，对根本原因的彻底调查是必不可少的。风险降低的前提是风险识别。如果不清楚病因，就无法制定预防措施。因此，对根本原因的彻底调查是必不可少的。?举例：计算机病毒感染的处理和防范举例：计算机病毒感染的处理和防范?纠正措施针对的是如何使计算机从感染病毒后的瘫痪中恢复?预防措施是如何制定病毒预防程序让计算机不再受病毒感染?预防措施的不断完善：从制定简单的病毒监控程序，到病毒侵入的实时报警、实时更新、实时维护232012-9-101.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序第二阶段：风险控制第二阶段：风险控制?风险降低：风险降低：?质量风险超过可接受水平时缓解或避免风险的措施有时需要额外的研究开发工作，包括：质量风险超过可接受水平时缓解或避免风险的措施有时需要额外的研究开发工作，包括：?降低损害的严重性（如降低起始原料中的杂质）?降低风险发生的可能性（如提高空气净化级别）?提高对危害或风险的可监测性（如实时监控和报警）?有时风险降低措施的实施可能给系统引入新的风险或提高其它现有（潜在的、残余的）风险的严重性。所以应当进行风险审核，确定并评价在执行降低风险的程序后产生的任何变化。有时风险降低措施的实施可能给系统引入新的风险或提高其它现有（潜在的、残余的）风险的严重性。所以应当进行风险审核，确定并评价在执行降低风险的程序后产生的任何变化。242012-9-10蒲公英制药技术的传播者1.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序第二阶段：风险控制第二阶段：风险控制?风险的风险的“接受接受”或或“不可接受不可接受”标准：标准：?可预先制定风险接受标准，如采用可预先制定风险接受标准，如采用FMEA的风险测量方法，低于可接受标准的风险称为的风险测量方法，低于可接受标准的风险称为“残余风险残余风险”。?重要的决策不能完全信赖风险接受标准，还需要综合已有的知识和经验，并重新考察风险评估的程序。重要的决策不能完全信赖风险接受标准，还需要综合已有的知识和经验，并重新考察风险评估的程序。?残余风险是指以下损害残余风险是指以下损害?已经得到评估且风险已被接受已经得到评估且风险已被接受?已经识别但该风险尚未被正确的评估已经识别但该风险尚未被正确的评估?还没有被识别还没有被识别?还没有与对患者的风险相关联还没有与对患者的风险相关联252012-9-10零风险是不可能实现的愿望零风险是不可能实现的愿望1.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序第三阶段：质量风险管理程序的终止和审核第三阶段：质量风险管理程序的终止和审核?当根据风险管理程序做出决策后，包括接受某种程度的残留风险，就可以关闭这一特定风险的评估程序当根据风险管理程序做出决策后，包括接受某种程度的残留风险，就可以关闭这一特定风险的评估程序?依据正式风险管理程序作出决策之后必须将输出和结果与利益相关方进行交流沟通依据正式风险管理程序作出决策之后必须将输出和结果与利益相关方进行交流沟通?适当的文件归档：适当的文件归档：?依具体情况可选择简短的总结或详细报告依具体情况可选择简短的总结或详细报告?应包含根本原因和总结应包含根本原因和总结?残留风险应单独归档残留风险应单独归档262012-9-101.2 药品质量风险管理的程序药品质量风险管理的程序第三阶段：质量风险管理程序的终止和审核第三阶段：质量风险管理程序的终止和审核?风险审核：风险审核：?风险管理应当是质量管理过程的一个并行部分，应在质量保证体系框架内建立风险管理的审查或风险事件监督的机制。风险管理应当是质量管理过程的一个并行部分，应在质量保证体系框架内建立风险管理的审查或风险事件监督的机制。?应结合最新的知识和经验对风险管理程序的输出应结合最新的知识和经验对风险管理程序的输出/结果进行跟踪和审核。结果进行跟踪和审核。?风险的审核频率应基于风险的水平。风险的审核频率应基于风险的水平。?风险审核还应包含对风险接受决定（残留风险）的再审议。风险审核还应包含对风险接受决定（残留风险）的再审议。272012-9-101.3 以风险为基础的质量保证体系以风险为基础的质量保证体系?QA体系的建立应以风险为基础：体系的建立应以风险为基础：?QA保证的是保证的是产品质量产品质量，所以建立，所以建立QA体系要从产品质量标准入手。体系要从产品质量标准入手。?质量保证就是要保证所有质量保证就是要保证所有影响产品质量的因素影响产品质量的因素都得到控制，才能保证生产出的产品是合格的。都得到控制，才能保证生产出的产品是合格的。?影响产品质量的因素即影响产品质量的因素即“关键的关键的”影响因素影响因素，哪些是关键的影响因素，要基于已有的知识和经验，通过风险评估来确定（，哪些是关键的影响因素，要基于已有的知识和经验，通过风险评估来确定（ICH Q9)。?所有关键的影响因素都应得到控制，必须基于科学所有关键的影响因素都应得到控制，必须基于科学制定控制限度或可接受标准制定控制限度或可接受标准（ICH Q8），并对能否实现这些控制限度进行），并对能否实现这些控制限度进行验证验证。?知识和经验的欠缺可能导致无法识别所有的关键因素，因此质量体系要知识和经验的欠缺可能导致无法识别所有的关键因素，因此质量体系要在产品生命周期内不断完善在产品生命周期内不断完善，而且，而且研发管理研发管理和和知识管理知识管理必须要纳入质量保证体系的范畴（必须要纳入质量保证体系的范畴（ICH Q10）。）。282012-9-10蒲公英制药技术的传播者1.3 以风险为基础的质量保证体系以风险为基础的质量保证体系292012-9-10?“以风险为基础的以风险为基础的QA体系体系”的制定程序的制定程序产品注册批准关键质量特性（产品注册批准关键质量特性（CQAs）?基于风险（）?基于风险（Risk base）基于产品关键影响因素（）基于产品关键影响因素（product base）?基于科技（）?基于科技（Scientific base）控制限度和技术解决方案验证主计划（）控制限度和技术解决方案验证主计划（VMP）GMP要求要求*?基于法规（?基于法规（Regulatory base）验证文件化）验证文件化HVAC/水系统水系统/质量保证体系质量保证体系*按照按照Q10的理念，的理念，GMP应与产品的质量特性相关联，从过去的条款符合提升为体系符合。应与产品的质量特性相关联，从过去的条款符合提升为体系符合。保证产品持续符合注册批准1.3 以风险为基础的质量保证体系以风险为基础的质量保证体系302012-9-10风险评估风险降低回顾跟踪风险评估风险降低回顾跟踪不接受不接受沟通：信息收集、评估、管理、调查、报告等沟通：信息收集、评估、管理、调查、报告等工具：问卷表、流程图、鱼骨图、工具：问卷表、流程图、鱼骨图、FMEA等等程序的启动：产品质量保证体系的建立（工艺程序的启动：产品质量保证体系的建立（工艺/物料物料/厂房设备厂房设备/环境环境/人员操作人员操作/监控方法等）监控方法等）接受接受1.4 验证体系和质量控制战略验证体系和质量控制战略312012-9-10结论：工艺不稳定结论：工艺不稳定验证生产验证生产工艺验证和稳定性情形工艺验证和稳定性情形 1：?设计的控制参数通过验证，但在实际生产中经常出现不明原因的不合格情况设计的控制参数通过验证，但在实际生产中经常出现不明原因的不合格情况 风险评估：对患者的风险极大 原因：存在未识别的关键影响因素 措施：加强偏差的根本原因调查，研究制定新的产品控制战略，建立关键参数的“设计空间”1.4 验证体系和质量控制战略验证体系和质量控制战略322012-9-10结论：工艺比较稳定，但能力不足结论：工艺比较稳定，但能力不足验证生产验证生产工艺验证和稳定性情形工艺验证和稳定性情形 2：?设计的关键控制参数通过验证，但在实际生产中偶然出现微小的偏差设计的关键控制参数通过验证，但在实际生产中偶然出现微小的偏差 风险评估：对患者的有一定的风险 原因：对关键影响因素的控制不足 措施：调查根本原因，研究进一步降低风险的方法蒲公英制药技术的传播者1.4 验证体系和质量控制战略验证体系和质量控制战略332012-9-10验证生产验证生产工艺验证和稳定性情形工艺验证和稳定性情形 3：?设计的关键参数控制范围通过了验证，并在实际生产中不断减小常见原因引起的变异设计的关键参数控制范围通过了验证，并在实际生产中不断减小常见原因引起的变异 风险评估：产品风险随着经验积累而不断降低 原因：贯彻Q8/Q9/Q10产品生命周期内质量体系不断完善的理念结论：工艺稳定性和工艺能力不断提升结论：工艺稳定性和工艺能力不断提升342012-9-101.4 验证体系和质量控制战略验证体系和质量控制战略?关键质量特性（关键质量特性（CQAs）及其潜在影响因素的确定：）及其潜在影响因素的确定：?关键质量特性关键影响因素可接受标准验证关键质量特性关键影响因素可接受标准验证QA体系体系上图中每一方面均有可能影响产品的CQAs，应找出所有关键要素，可采用适用于风险识别的工具，如流程图、工艺图、鱼骨图等，并结合已有的知识和经验。1.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）R&D应纳入应纳入QA管理范围管理范围?新版新版GMP条款：条款：?第九条质量保证系统应当确保：第九条质量保证系统应当确保：?（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；?（二）（二）?研发过程要体现出研发过程要体现出“质量源于设计质量源于设计”，因此必须与生产密切结合，因此必须与生产密切结合?研发过程的监控非常重要：研发过程的监控非常重要：?文件、记录的管理?变更控制?研发和注册人员要了解生产和检测的条件，注册批准的工艺和标准要能够反映出生产的实际情况研发和注册人员要了解生产和检测的条件，注册批准的工艺和标准要能够反映出生产的实际情况1.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?QbD与传统研发方法的差别与传统研发方法的差别?Traditional R&D：传统的研发方案一般只能得出一个实验室认为适合的一系列参数控制范围，这些参数控制范围再经过工艺放大，不断对设计进行变更，找到商业化生产的控制参数范围。由于前期的研发数据不能覆盖：传统的研发方案一般只能得出一个实验室认为适合的一系列参数控制范围，这些参数控制范围再经过工艺放大，不断对设计进行变更，找到商业化生产的控制参数范围。由于前期的研发数据不能覆盖“设计空间设计空间”（“edge of failure”），导致后续的过程中产生的设计变更越来越多。），导致后续的过程中产生的设计变更越来越多。?Excellent R&D(QbD)：优秀的研发方案采用好的实验设计方案，优化实验组和，用最少的试验次数得到多个参数的设计空间，在后续的工艺放大和商业生产中，如果控制范围落在设计空间之中，最大限度地减少了设计变更。：优秀的研发方案采用好的实验设计方案，优化实验组和，用最少的试验次数得到多个参数的设计空间，在后续的工艺放大和商业生产中，如果控制范围落在设计空间之中，最大限度地减少了设计变更。蒲公英制药技术的传播者1.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?PAT和实时放行和实时放行?对工艺中的关键控制参数进行实时监控，保证每一个最小剂量单元药品的质量，虽然有可能违反现有的对工艺中的关键控制参数进行实时监控，保证每一个最小剂量单元药品的质量，虽然有可能违反现有的GMP管理规定，但由于在风险控制上具有明显的优势，因此在经过严格审查之后，可以得到批准。目前美国和欧洲已批准了几十项管理规定，但由于在风险控制上具有明显的优势，因此在经过严格审查之后，可以得到批准。目前美国和欧洲已批准了几十项PAT申请。申请。?实例：实例：?灭菌工艺灭菌工艺?压片工艺压片工艺?372012-9-101.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?如何确定生产工艺的关键参数：工艺控制范围需要通过实验取得科学依据，例如制粒的干燥有三个关键参数：初始的水份含量、温度和平均粒度，下图显示三者之间的相互作用对降解产物如何确定生产工艺的关键参数：工艺控制范围需要通过实验取得科学依据，例如制粒的干燥有三个关键参数：初始的水份含量、温度和平均粒度，下图显示三者之间的相互作用对降解产物Y产生的影响。产生的影响。382012-9-10实验表明：初始的湿度和温度存在相互作用；但是初始的湿度和平均粒度之间没有相互作用，在温度和平均粒度之间也不存在相互作用。这个实验成为制定关键工艺参数的依据。来源：ICH Q81.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?双参数设计空间的确定方法：设计空间的描述需要得到相应面图或轮廓图（左图）和工艺参数范围的非线性定义（右图）或线性的组合。双参数设计空间的确定方法：设计空间的描述需要得到相应面图或轮廓图（左图）和工艺参数范围的非线性定义（右图）或线性的组合。392012-9-101.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?多参数设计空间的制定：多参数设计空间的制定：?在涉及多参数的情形下，设计空间可以表达两个参数，然后在第三、四种参数的变化范围内取不同的数值（如，高、中、低）。或考虑作出这些设计空间的堆栈图。在涉及多参数的情形下，设计空间可以表达两个参数，然后在第三、四种参数的变化范围内取不同的数值（如，高、中、低）。或考虑作出这些设计空间的堆栈图。?质量分析报告可以作为评价的数据，考察两种工艺参数的变化对质量的影响（要有统计学分析）。质量分析报告可以作为评价的数据，考察两种工艺参数的变化对质量的影响（要有统计学分析）。?例如制粒的生产工艺中松散度和解离度是两个重要的控制指标，对于片剂的质量来说两者都有合格范围，如影响这两种指标的工艺控制参数有两种以上，如何考察这些参数的控制范围改变对松散度和解离度这两个指标的影响呢？例如制粒的生产工艺中松散度和解离度是两个重要的控制指标，对于片剂的质量来说两者都有合格范围，如影响这两种指标的工艺控制参数有两种以上，如何考察这些参数的控制范围改变对松散度和解离度这两个指标的影响呢？?实验设计：应分别研究两种参数的变化对单一指标的影响，得出变化曲线，而两个指标变化曲线的重叠部分可以成为备选的设计空间，然后再与其它两种参数影响的空间进行重合比较，制定最后的多参数控制的设计空间。实验设计：应分别研究两种参数的变化对单一指标的影响，得出变化曲线，而两个指标变化曲线的重叠部分可以成为备选的设计空间，然后再与其它两种参数影响的空间进行重合比较，制定最后的多参数控制的设计空间。2012-9-1040蒲公英制药技术的传播者2012-9-10411.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?图例：制粒工艺中控制参数设计空间的制定图例：制粒工艺中控制参数设计空间的制定2012-9-10421.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?图例：制粒工艺中控制参数设计空间的制定图例：制粒工艺中控制参数设计空间的制定2012-9-10431.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）实例：原料药合成中影响因素的控制范围一种化学原料药在合成中可同时出现主产物和副产物2012-9-10441.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?因子设计（因子设计（Factorial Design）：箱线图（）：箱线图（Box-Behnken）?三因素各两个水平的实验设计，立方图中每个顶角代表一组实验条件，结果可以用四维作图来显示（如下图）三因素各两个水平的实验设计，立方图中每个顶角代表一组实验条件，结果可以用四维作图来显示（如下图）蒲公英制药技术的传播者2012-9-10451.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?主产物收率、杂质D和杂质E的检测数据：主产物收率、杂质D和杂质E的检测数据：2012-9-10461.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?将数据处理得出任意两种因素相互作用的平均值将数据处理得出任意两种因素相互作用的平均值2012-9-10471.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）2012-9-10481.5 质量源于设计（质量源于设计（QbD）?确定的设计空间：三个控制目标重叠的区域确定的设计空间：三个控制目标重叠的区域?需要追究的问题：（1）控制目标的制定依据，杂质是否能够低于规定的限度；（2）质量控制整体战略需要追究的问题：（1）控制目标的制定依据，杂质是否能够低于规定的限度；（2）质量控制整体战略蒲公英制药技术的传播者1.6 建立以风险为基础的建立以风险为基础的GMP文件体系文件体系492012-9-10?以风险为基础的以风险为基础的GMP文件体系：文件体系：2.药品质量保证体系的动态维护药品质量保证体系的动态维护?知识和经验是风险分析和体系不断完善的基础：知识和经验是风险分析和体系不断完善的基础：?知识的来源：知识的来源：?持续研发获得的知识?生产中积累的运行数据?生产监控的数据?科学文献?知识的文件化和档案化知识的文件化和档案化?报告系统的常态化和文件化?评估、分析和论证的常态化和文件化?将重要的质量和技术讨论会议结果形成文件?通过知识管理提高对产品和工艺的认知水平通过知识管理提高对产品和工艺的认知水平502012-9-102.药品质量保证体系的动态维护药品质量保证体系的动态维护?动态维护是一个循环：动态维护是一个循环：?如发现体系失效信号（偏差、不良趋势、如发现体系失效信号（偏差、不良趋势、GMP缺陷等），应进行根本原因调查，以试图找出未受控因素。缺陷等），应进行根本原因调查，以试图找出未受控因素。?制定新影响因素的控制方法和可接受的控制范围。制定新影响因素的控制方法和可接受的控制范围。?进行验证或确认，并纳入质量文件体系（变更控制）进行验证或确认，并纳入质量文件体系（变更控制）?质量体系得到完善，且丰富了产品知识。质量体系得到完善，且丰富了产品知识。512012-9-10522012-9-102.药品质量保证体系的动态维护药品质量保证体系的动态维护变更控制变更控制/完善质量保证体系完善质量保证体系风险评估风险评估根本原因调查根本原因调查制定纠正制定纠正/预防措施（预防措施（CAPA）措施执行的跟踪和有效性评估（风险再评估）措施执行的跟踪和有效性评估（风险再评估）经验证经验证/确认的质量保证体系：可稳定地生产出符合质量标准和注册要求的产品确认的质量保证体系：可稳定地生产出符合质量标准和注册要求的产品发现体系失效或不良趋势，来自：发现体系失效或不良趋势，来自：-偏差报告偏差报告-QA监控监控-自检、审计自检、审计-投诉投诉-产品质量回顾产品质量回顾质量保证体系的动态维护应形成环路，任何一个环节都不能缺少，所有相关的质量活动都应是质量保证部（质量保证体系的动态维护应形成环路，任何一个环节都不能缺少，所有相关的质量活动都应是质量保证部（QA）的职责。）的职责。知识管理：生命周期的知识积累和管理质量体系的不断完善蒲公英制药技术的传播者2.药品质量保证体系的动态维护药品质量保证体系的动态维护?动态维护的循环与动态维护的循环与ICH Q9风险管理程序是一致的：风险管理程序是一致的：?当发现发生体系失效当发现发生体系失效/不良趋势时，启动风险管理程序不良趋势时，启动风险管理程序?风险识别：体系失效信号的详细描述，危害性的风险分级风险识别：体系失效信号的详细描述，危害性的风险分级?风险分析：基于科学和经验，根本原因调查是关键风险分析：基于科学和经验，根本原因调查是关键?风险评估：首先考虑对患者的风险，其次考虑对企业的风险风险评估：首先考虑对患者的风险，其次考虑对企业的风险?风险降低：制定纠正与预防措施，监督执行风险降低：制定纠正与预防措施，监督执行?风险接受：重新对危害性进行评估，如果接受残留风险，进行结果输出（报告、文件修订、体系完善）风险接受：重新对危害性进行评估，如果接受残留风险，进行结果输出（报告、文件修订、体系完善）?风险审核：定期对措施有效性和残留风险的可接受性进行再评估风险审核：定期对措施有效性和残留风险的可接受性进行再评估532012-9-102.药品质量保证体系的动态维护药品质量保证体系的动态维护542012-9-10风险评估风险降低回顾跟踪风险评估风险降低回顾跟踪不接受不接受沟通：信息收集、评估、管理、调查、报告等沟通：信息收集、评估、管理、调查、报告等工具：问卷表、流程图、鱼骨图、工具：问卷表、流程图、鱼骨图、FMEA等等程序的启动：发现体系失效或不良趋势程序的启动：发现体系失效或不良趋势-来自偏差报告来自偏差报告/QA监控监控/自检自检/审计审计/投诉投诉/产品质量回顾产品质量回顾接受接受2.药品质量保证体系的动态维护药品质量保证体系的动态维护?动态维护中常用的质量风险管理方法：动态维护中常用的质量风险管理方法：?运用风险管理程序处理每一个出现的质量风险，如：根本原因分析、统计学、风险工具；运用风险管理程序处理每一个出现的质量风险，如：根本原因分析、统计学、风险工具；?选择动态评估工具（如：选择动态评估工具（如：FTA、FMEA等）找出哪些是需要优先解决的最明显的风险；等）找出哪些是需要优先解决的最明显的风险；?可以运用六西格玛（可以运用六西格玛（6）项目管理方式针处理优先风险，组建无部门界限的问题解决小组，有时需要配备负责人或协调员；）项目管理方式针处理优先风险，组建无部门界限的问题解决小组，有时需要配备负责人或协调员；552012-9-102.药品质量保证体系的动态维护药品质量保证体系的动态维护?风险评估的程序和原则应在以下活动中得到执行：风险评估的程序和原则应在以下活动中得到执行：?偏差和偏差和OOS结果的调查和预防纠正措施结果的调查和预防纠正措施?投诉和召回投诉和召回?变更控制和设施设备变更变更控制和设施设备变更?新产品和新工艺的引入新产品和新工艺的引入?抽样和检测方法抽样和检测方法?供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性?验证和确认验证和确认?返工、再加工和工艺监控返工、再加工和工艺监控?产品、工艺和程序的定期回顾产品、工艺和程序的定期回顾-详见详见PIC/S组织组织2012年年3月月26日发布的日发布的“QRM执行情况评估执行情况评估”的检查员备忘录的检查员备忘录蒲公英制药技术的传播者2.1 组织结构和人员培训组织结构和人员培训?质量保证体系的组织结构设计应加入风险思考：质量保证体系的组织结构设计应加入风险思考：?质量责任人和产品放行人的责任与权力质量责任人和产品放行人的责任与权力?生产操作与质量监控相互独立生产操作与质量监控相互独立?避免职责的空缺和重叠避免职责的空缺和重叠?各种质量信息的报告、收集和处理各种质量信息的报告、收集和处理?跨部门的各种质量任务的执行和协调，为质量体系不断完善而协同努力跨部门的各种质量任务的执行和协调，为质量体系不断完善而协同努力?如果在组织结构中不能实现上述全部功能，就会产生质量风险。如果在组织结构中不能实现上述全部功能，就会产生质量风险。572012-9-102.1 组织结构和人员培训组织结构和人员培训?谁是关键人员？谁是关键人员？?新版新版GMP规定的关键人员是指质量受权人、质量负责人、生产负责人和企业负责人。除了规定的关键人员是指质量受权人、质量负责人、生产负责人和企业负责人。除了GMP规定的关键人员之外，还有谁对药品质量有重要影响？规定的关键人员之外，还有谁对药品质量有重要影响？?建议通过风险评估程序确定每个岗位的人员如何影响产品质量？建议通过风险评估程序确定每个岗位的人员如何影响产品质量？?影响的后果（严重性）是什么？?发生的可能性？?谁来监控，如何监控（可监测性）？?根据风险排序，找出哪些岗位是影响产品质量的关键岗位，在这些岗位工作的人员属于企业的关键人员。根据风险排序，找出哪些岗位是影响产品质量的关键岗位，在这些岗位工作的人员属于企业的关键人员。582012-9-102.1 组织结构和人员培训组织结构和人员培训?QA应设置专门的岗位负责人员的质量保证：应设置专门的岗位负责人员的质量保证：?人员数量人员数量?人员质量标准的制定人员质量标准的制定?人员表现的审查和评估人员表现的审查和评估?培训计划制定和执行培训计划制定和执行?培训师管理培训师管理?培训效果评估培训效果评估?人员偏差和培训偏差人员偏差和培训偏差?相关文件和档案管理相关文件和档案管理592012-9-102.1 组织结构和人员培训组织结构和人员培训?人员数量对药品质量的影响人员数量对药品质量的影响?新版新版GMP第第18条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员?人员数量不足会导致质量目标难以实现人员数量不足会导致质量目标难以实现?人员数量是否足够需要验证或确认人员数量是否足够需要验证或确认?是否有人员承担偏差调查或OOS调查、产品质量回顾、CAPA评估等“计划外”的工作?关键岗位是否有备用人员602012-9-10蒲公英制药技术的传播者2.1 组织结构和人员培训组织结构和人员培训?QA对人员质量的管理：对人员质量的管理：?QA应有专门的人员负责人员的质量和人员培训的监控应有专门的人员负责人员的质量和人员培训的监控?对所有关键人员都要制定可接受标准：对所有关键人员都要制定可接受标准：?学历（知识）?经验（年限）?能力（体能）?在在QA组织结构设计和人力资源管理文件中，要制定关键岗位的人员质量标准和监控机制。组织结构设计和人力资源管理文件中，要制定关键岗位的人员质量标准和监控机制。?确认初始的和持续的培训计划的适合性：确认初始的和持续的培训计划的适合性：?基于教育、经验和工作习惯?定期对以前的进行培训效果评估（有效性）612012-9-102.1 组织结构和人员培训组织结构和人员培训?将培训体系与风险管理程序相结合：将培训体系与风险管理程序相结合：?风险识别：人员差距（技能、知识、意识等）风险识别：人员差距（技能、知识、意识等）?风险分析：差距的危害分析风险分析：差距的危害分析?风险评定：确定培训需求和制定培训计划风险评定：确定培训需求和制定培训计划?风险降低：实施有效的培训（培训师、培训方式方法）风险降低：实施有效的培训（培训师、培训方式方法）?结果输出：培训记录、报告结果输出：培训记录、报告?风险评价和跟踪：培训效果调查和评估风险评价和跟踪：培训效果调查和评估622012-9-102.1 组织结构和人员培训组织结构和人员培训632012-9-10风险评估风险降低回顾跟踪风险评估风险降低回顾跟踪不接受不接受沟通：信息收集、评估、培训师管理、调查、报告等沟通：信息收集、评估、培训师管理、调查、报告等工具：问卷表、管理结构图、鱼骨图、工具：问卷表、管理结构图、鱼骨图、FMEA等等培训计划制定或修订的启动培训计划制定或修订的启动接受接受2.1 组织结构和人员培训组织结构和人员培训?通过差距分析和风险评估确定培训需求：通过差距分析和风险评估确定培训需求：?对照岗位说明书和人员标准，定期核查和评估人员质量：对照岗位说明书和人员标准，定期核查和评估人员质量：?自我评估?班组负责人评估?QA评估?列出差距，确定哪些是风险最大的人员差距，起草评估报告，归纳出培训需求列出差距，确定哪些是风险最大的人员差距，起草评估报告，归纳出培训需求?此外，人员因素导致的偏差，需要通过培训纠正和预防此外，人员因素导