笫八章治疗药物监测与给药个体化

第 八 章 治 疗 药 物 监 测 与 给 药 个 体 化 第 一 节 治 疗 药 物 监 测 一 、 概 述治 疗 药 物 监 测therapeutic drug mornitoring， TDM又 称 为 临 床 药 代 动 力 学 监 测 （ clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM） 。 TDM的 定 义定 义 ： 通 过 灵 敏 可 靠 的 方 法 ， 检 测 病 人血 液 或 其 它 体 液 中 的 药 物 浓 度 ， 获 取 有关 药 动 学 参 数 ， 应 用 药 代 动 力 学 理 论 ，指 导 临 床 合 理 用 药 方 案 的 制 定 和 调 整 ，以 及 药 物 中 毒 的 诊 断 和 治 疗 ， 以 保 证 药物 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性 。 TDM的 使 用 ， 使 临 床 医 生 第 一 次 在 给 予患 者 药 物 治 疗 的 时 候 ， 能 通 过 监 测 血 药浓 度 知 道 为 什 么 患 者 在 特 定 药 物 剂 量 治疗 下 反 应 不 佳 ， 或 者 即 便 给 予 标 准 药 物治 疗 剂 量 仍 然 出 现 药 物 副 作 用 。 TDM的 临 床 意 义使 给 药 方 案 个 体 化 诊 断 和 处 理 药 物 过 量 中 毒 进 行 临 床 药 代 动 力 学 和 药 效 学 的 研 究 ，探 讨 新 药 的 给 药 方 案 节 省 患 者 治 疗 时 间 ， 提 高 治 疗 成 功 率 降 低 治 疗 费 用 避 免 法 律 纠 纷 药 物 体 内 过 程 与 血 液 中 的 药 物 的 关 系 名 称 浓 度 范 围 名 称 浓 度 范 围洋 地 黄 毒 甙 14 30 g/L 普 鲁 卡 因 胺 4 8mg/L地 高 辛 0.9 2 g/L 普 萘 洛 尔 20 50 g/L苯 妥 英 钠 10 20mg/L 安 定 0.5 2.5 g/L扑 米 酮 10 20mg/L 格 鲁 米 特 0.2mg/L苯 巴 比 妥 10 20mg/L 甲 丙 氨 酯 10mg/L酰 胺 咪 嗪 3 8mg/L 甲 喹 酮 5mg/L乙 琥 胺 30 50mL/l 奎 尼 丁 2 5mg/L利 多 卡 因 1.5 4mg/L 磺 胺 嘧 啶 80 150mg/L去 甲 替 林 50 140 g/L 磺 胺 异 噁 唑 90 100mg/L 茶 碱 10 20mg/L 水 杨 酸 盐 150 300mg/L甲 苯 磺 丁 脲 53 96mg/L 丙 咪 嗪 50 160 g/L 一 些 药 物 的 安 全 有 效 血 清 药 物 浓 度 范 围 药 物 治 疗 中 的 误 区 误 区 ： 认 为 药 物 剂 量 与 其 血 药 浓 度 之 间 成线 性 相 关 ： 即 如 果 药 物 剂 量 增 加 ， 其 血药 浓 度 也 会 成 线 性 比 例 的 上 升 。 所 以 如果 临 床 观 察 结 果 显 示 病 人 未 出 现 相 应 的药 物 反 应 ， 则 应 增 加 药 物 用 量 。 传 统 的 治 疗 方 法 是 平 均 剂 量 给 药 ， 其 结 果是 仅 一 些 患 者 得 到 有 效 治 疗 ， 另 一 些 则 未 能 达到 预 期 的 疗 效 ， 而 有 一 些 则 出 现 毒 性 反 应 。 显然 ， 不 同 的 患 者 对 剂 量 的 需 求 是 不 同 的 。 这 一 不 同 源 于 下 列 多 种 因 素 : 个 体 差 异 。 药 物 剂 型 给 药 途 径 及 生 物 利 用 度 。 疾 病 状 况 。 合 并 用 药 引 起 的 药 物 相 互 作 用 等 等 。 只 有 针 对 每 个 病 人 的 具 体 情 况 制 定出 给 药 方 案 (个 体 化 给 药 方 案 )， 才 可能 使 药 物 治 疗 安 全 有 效 。在 没 有 TDM技 术 以 前 ， 很 难 做 到 个 体 化给 药 。 因 为 临 床 医 生 缺 少 判 断 药 物 在 体内 状 况 的 客 观 指 标 ， 也 就 无 从 找 出 上 述因 素 中 是 哪 些 在 起 作 用 。 抗 心 律 失 常 药 普 鲁 卡 因 胺 ， 其 治 疗 浓 度范 围 较 窄 ， 当 过 量 时 亦 会 引 发 心 律 失 常 ，仅 靠 临 床 观 察 ， 有 时 无 法 区 别 是 剂 量 不足 未 达 到 疗 效 还 是 过 量 引 起 的 毒 性 反 应 ，难 以 确 定 安 全 有 效 的 剂 量 。按 常 规 剂 量 给 药 时 ， 对 有 些 人 而 言 可 能过 低 ， 导 致 治 疗 失 败 ； 而 对 另 一 些 人 而言 ， 则 可 能 引 起 毒 性 反 应 。举 例 ： 前 者 常 被 误 认 为 是 药 物 无 效 (或 选 择 不当 )， 后 者 则 被 认 为 是 病 人 对 药 物 的 耐 受性 太 差 ， 因 此 放 弃 使 用 ， 甚 至 最 终 有 可能 认 为 该 例 心 律 失 常 难 以 治 疗 。 而 实 际上 ， 患 者 的 心 脏 却 可 能 一 直 未 能 处 于 有效 的 药 物 浓 度 控 制 之 下 。 多 年 来 ， 国 内 外 以 充 分 肯 定 TDM对 药 物治 疗 的 指 导 与 评 价 作 用 : 例 如 ， 通 过 TDM和 个 体 给 药 方 案 ， 使 癫 痫发 作 的 控 制 率 从 47 ： 提 高 到 74 。 在 TDM之 前 ， 老 年 心 衰 患 者 使 用 地 高 辛 时 ，中 毒 率 达 44 ， 经 TDM及 给 药 方 案 调 整 后 ；中 毒 率 控 制 在 5 以 下 。 二 血 药 浓 度 与 药 理 效 应对 大 多 药 物 而 言 ， 药 理 作 用 的 强 弱 和 持续 时 间 ， 与 药 物 的 受 体 部 位 的 浓 度 呈 正比 。直 接 测 定 受 体 部 位 的 浓 度 是 一 件 很 困 难的 事 ， 目 前 尚 无 法 做 到 通 常 我 们 只 能 测 定 血 液 中 的 药 物 浓 度 。血 液 中 的 药 物 浓 度 与 细 胞 外 液 及 细 胞 内液 的 药 物 浓 度 形 成 一 个 可 逆 的 平 衡 。 此平 衡 遵 守 质 量 作 用 定 律 。因 此 ， 血 液 中 的 药 物 浓 度 间 接 反 映 了 药物 在 受 体 部 位 的 浓 度 。药 理 作 用 与 血 药 浓 度 相 关 性 强 于 与 每 日 总 剂 量 的 相 关 性 举 例 ：如 保 泰 松 的 抗 炎 有 效 剂 量 在 兔 与 人 分 别为 300mg kg及 10mg kg， 相 差 达 几 十 倍 ，但 有 效 血 浓 度 都 在 1020g ml之 间 。而 剂 量 与 血 药 浓 度 之 间 的 相 关 较 差 。 有 研 究 报 道 ， 42例 癫 痫 病 人 服 用 苯 妥 英钠 ， 每 日 剂 量 均 为 300mg时 测 得 血 清 苯 妥英 钠 浓 度 相 差 很 大 。在 有 效 范 围 内 (10 20g m1)的 仅 11例(26.2 )， 低 于 10g m1的 23例 (54.8 )， 高 于 20g ml的 8 例 (19 )， 其 中有 三 例 超 过 30g ml。 三 TDM的 临 床 指 征在 临 床 上 ， 并 不 是 所 有 的 药 物 或 在 所 有的 情 况 下 都 需 要 进 行 TDM。血 药 浓 度 只 是 药 效 的 间 接 指 标 。 当 药 物本 身 具 有 客 观 而 简 便 的 效 应 指 标 时 ， 就不 必 进 行 血 浓 监 测 。一 个 良 好 的 临 床 指 标 总 是 优 于 血 药 浓 度监 测 。 （ 一 ） TDM的 临 床 指 征 药 物 的 有 效 血 浓 度 范 围 狭 窄 。 同 一 剂 量 可 能 出 现 较 大 的 血 药 浓 度 范 围差 异 的 药 物 ， 如 三 环 类 抗 抑 郁 药 ； 具 有 非 线 形 药 代 动 力 学 特 征 的 药 物 ， 如苯 妥 英 钠 、 茶 碱 、 水 杨 酸 等 ； 肝 肾 功 能 不 全 或 衰 竭 的 患 者 使 用 主 要 经 肝代 谢 消 除 （ 茶 碱 等 ） 或 肾 排 泄 （ 氨 基 甙 类抗 生 素 等 ） 的 药 物 时 。 以 及 胃 肠 道 功 能 不良 的 患 者 口 服 某 些 药 物 时 ； 长 期 用 药 的 患 者 ， 依 从 性 差 ， 不 按 医 嘱 用 药 ；或 者 某 些 药 物 长 期 使 用 后 产 生 耐 药 性 ； 或 诱 导（ 或 抑 制 ） 肝 药 酶 的 活 性 而 引 起 的 药 效 降 低（ 或 升 高 ） ， 以 及 原 因 不 明 的 药 效 变 化 ； 怀 疑 患 者 药 物 中 毒 ， 尤 其 有 的 药 物 的 中毒 症 状 与 剂 量 不 足 的 症 状 类 似 ， 而 临 床又 不 能 辨 别 的 。 合 并 用 药 产 生 相 互 作 用 而 影 响 疗 效 的 ； 需 进 行 TDM的 药 物 分 类 药 品强 心 甙 地 高 辛 、 洋 地 黄 毒 甙抗 癫 痫 药 苯 妥 因 钠 、 苯 巴 比 妥 、 卡 马 西 平 、 扑 米 酮 、丙 戊 酸 钠 、 乙 琥 胺抗 心 律 失 常 药 利 多 卡 因 、 普 鲁 卡 因 胺 、 奎 尼 丁 等 受 体 阻 断 剂 普 萘 洛 尔 、 阿 替 洛 尔 、 美 托 洛 尔 等平 喘 药 氨 茶 碱抗 抑 郁 药 丙 米 嗪 、 地 昔 帕 明 、 阿 米 替 林 、 多 虑 平 等抗 躁 狂 症 药 碳 酸 锂免 疫 抑 制 药 环 孢 素 A抗 生 素 氨 基 甙 类 、 万 古 霉 素 、 氯 霉 素 等 抗 恶 性 肿 瘤 药 甲 氨 蝶 呤 、 环 磷 酰 胺 、 阿 霉 素 等 （ 二 ） 决 定 是 否 进 行 TDM的 原 则并 不 是 所 有 的 情 况 下 都 要 进 行 TDM的 。即 使 那 些 需 要 TDM的 药 物 也 没 有 必 要 进 行常 规 监 测 。TDM有 其 临 床 指 征 的 ， 具 体 的 指 征 因 药 而异 。 下 列 问 题 是 进 年 来 有 关 TDM临 床 指 征的 一 般 性 原 则 ， 在 决 定 TDM前 应 当 明 确 。 a. 病 人 是 否 使 用 了 适 用 其 病 症 的 最 佳 药 物 ？b. 药 效 是 否 不 易 判 断 ？c. 血 药 浓 度 与 药 效 间 的 关 系 是 否 适 用 于 病情 ？d. 药 物 对 于 此 类 病 症 的 有 效 范 围 是 否 很 窄 ？ e. 药 动 学 参 数 是 否 因 病 人 内 在 的 变 异 或 其它 干 扰 因 素 而 不 可 预 测 ？f. 疗 程 长 短 是 否 能 使 病 人 在 治 疗 期 间 受 益于 TDM？g. 血 药 浓 度 测 定 的 结 果 是 否 会 显 著 改 变 临床 决 策 并 提 供 更 多 的 信 息 ？如 果 上 述 问 题 都 得 到 了 肯 定 的 回 答 ， 则 TDM将 是 合 理 和 有 意 义 的 。 四 、 TDM的 实 施 方 法（ 一 ） TDM流 程申 请 取 样 数 据处 理测 定 结 果 的解 释 (二 )取 样 时 间单 剂 量 给 药 时 ， 根 据 药 物 的 动 力 学 特 点 ，选 择 药 物 在 平 稳 状 态 时 取 血 。多 剂 量 给 药 时 ， 在 血 药 浓 度 达 到 稳 态 后采 血 ， 以 考 察 与 目 标 浓 度 (安 全 有 效 范 围 )的 符 合 程 度 。 多 在 下 一 次 给 药 前 采 取 血样 ， 所 测 浓 度 接 近 谷 浓 度 ， 称 偏 谷 浓 度 。怀 疑 中 毒 或 急 救 时 ， 随 时 采 血 。 （ 三 ） 测 定 什 么1.原 形 药 物 浓 度2.游 离 药 物 浓 度3.活 性 代 谢 物4.对 映 体 的 监 测 (四 )血 药 浓 度 的 测 定 方 法光 谱 法色 谱 法免 疫 法 1.光 谱 法紫 外 分 光 光 度 法荧 光 分 光 光 度 法优 点 ：a： 设 备 简 单 b： 费 用 低 廉 缺 点 ：a： 操 作 繁 琐b： 灵 敏 度 低c： 专 一 性 差 2.色 谱 法薄 层 层 析气 相 色 谱高 效 液 相 色 谱 法 （ HPLC）优 点 ：a： 灵 敏 度 、 特 异 性 、重 复 性 均 佳 b： 可 对 多 种 药 物 同 时检 测 缺 点 ：a： 技 术 要 求 高b： 预 处 理 繁 琐c： 通 量 不 够 液 质 联 用 （ LC-MS） 确 定 分 子 结 构高 效 毛 细 管 电 泳 法 (HPCE)手 性 药 物 2.免 疫 法放 射 免 疫 法 (RIA)荧 光 偏 振 免 疫 法 (FPIA)受 体 结 合 法 (RBA)微 粒 子 酶 免 分 析 法 （ MEIA） 荧 光 偏 振 免 疫 法 (FPIA)微 粒 子 酶 免 分 析 法 （ MEIA）优 点 ：1： 无 环 境 污 染 和 辐 射伤 害2： 自 动 化 程 度 高 ， 样品 需 求 量 少3： 重 现 性 好 ， 检 测 速度 快 缺 点 ：1： 试 剂 盒 价 格 昂 贵 ,有效 期 短 ， 检 测 样 品 少 ，极 易 造 成 不 必 要 的 浪费 ， 因 此 更 适 用 于 批量 检 测 。2： 不 能 同 时 对 多 种 药物 检 测 血 药 浓 度 测 定 仪 器仪 器 ： 美 国 雅 培 公 司 IMX全 自 动 快 速 免疫 分 析 系 统 和 TDX分 析 仪 。 荧 光 偏 振 免 疫 法 (FPIA)原 理 ： 系 统 光 源 (卤 钨 灯 ) 发 出 不 同 波 长 的 光 ,具 有 随 机 的 空 间方 向 。 位 于 光 源 前 面 的 干 涉 滤 光 片 , 只 允 许 蓝 光 (481 - 489nm) 通过 , 这 部 分 蓝 光 经 过 一 个 液 晶 偏 振 器 ,产 生 平 面 偏 振 蓝 光 。 平 面 偏振 蓝 光 激 发 荧 光 素 ,并 使 之 跃 迁 到 激 发 态 , 激 发 态 荧 光 素 瞬 间 释 放能 量 ,发 射 出 单 一 平 面 的 偏 振 荧 光 荧 光 偏 振 免 疫 法 (FPIA) 当 荧 光 素 同 大 的 抗 体 分 子 结 合 时 ， 它 不 能自 由 地 转 动 ， 且 发 出 的 绿 光 同 蓝 色 激 发 光在 同 一 平 面 ， 偏 振 被 保 留 下 来 。 相 反 ， 若荧 光 素 没 有 同 抗 体 结 合 ， 可 以 自 由 转 动 ，发 出 的 绿 光 总 是 与 蓝 色 激 发 光 在 不 同 的 平面 ， 偏 振 便 消 失 了 。 因 此 ， 在 溶 液 中 分 子的 旋 光 偏 振 的 程 度 与 分 子 的 体 积 大 小 成 正比 ， 与 荧 光 素 转 动 速 度 成 反 比 。 荧 光 偏 振 免 疫 法 (FPIA)在 竞 争 性 免 疫 结 合 过 程 中 ， 参 与 反 应 的 成 份 有抗 体 、 病 人 的 抗 原 以 及 荧 光 素 标 记 的 抗 原 。 荧光 素 标 记 的 抗 原 和 病 人 的 待 测 抗 原 (待 测 药 物或 激 素 ) 与 抗 体 的 结 合 位 点 竞 争 性 结 合 。 因 此 ，当 病 人 的 抗 原 浓 度 高 时 ， 荧 光 素 标 记 的 抗 原 与抗 体 结 合 就 少 ， 荧 光 偏 光 度 就 少 ； 反 之 荧 光 偏光 度 就 大 。 测 定 每 个 样 本 的 偏 振 值 , 利 用 标 准曲 线 ， 可 以 计 算 出 待 测 样 本 中 药 物 或 激 素 的 浓度 。 微 粒 子 酶 免 分 析 法 （ MEIA）原 理 ： MU（ 4-Methylumbelliferyl） 4甲 基 -7-羟 基 重 豆 素P： Phosphate 磷 酸 盐 五 TDM结 果 的 解 释对 TDM结 果 的 解 释 关 系 到 临 床 决策 ， 意 义 重 大 ， 必 须 结 合 病 人 的临 床 情 况 仔 细 分 析 ， 才 能 对 药 效及 安 全 性 作 出 判 断 。 （ 一 ） TDM结 果 解 释 的 内 容了 解 患 者 情 况 ， 建 立 药 历根 据 信 息 ， 设 计 个 体 化 方 案治 疗 方 案 调 整 (二 ) 有 效 血 药 浓 度 范 围多 数 药 物 的 血 药 浓 度 与 药 理 效 应 具 有 良好 的 相 关 性 。 这 种 相 关 性 甚 至 持 续 到 血药 浓 度 与 毒 副 反 应 程 度 相 关 上 。有 效 血 药 浓 度 范 围 (therapeutic range)通 常 是 指 最 低 有 效 浓 度 (minimum effect concentration， MEC)与 最 低 中 毒 浓 度(minimum toxic concentration， MTC)之 间 的 血 药 浓 度 范 围 。 根 据 血 药 浓 度 与 药 效 的 关 系 ， 可 将 血 药 浓 度 划 分为 三 个 范 围 ： 无 效 范 围 、 治 疗 范 围 与 中 毒 范 围 血 浆 药 物 浓 度 与 药 效 的 关 系 治 疗 范 围中 毒 范 围无 效 范 围 最 大 耐 受 浓 度最 小 有 效 浓 度 有 效 血 药 浓 度 范 围 是 一 个 统 计 学 结 论 ，建 立 在 大 量 临 床 观 察 的 基 础 之 上 ， 是 对大 部 分 人 而 言 的 有 效 且 能 很 好 耐 受 的 范围 ， 并 不 适 用 于 每 个 人 和 每 一 个 具 体 情况 。 比 如 ， 一 般 人 的 茶 碱 有 效 浓 度 范 围 是 1020g ml， 而 有 的 老 年 患 者 的 有 效 浓 度 仅为 4g ml， 当 其 血 浓 度 达 到 10.7g ml（ 一 般 人 的 MEC)时 ， 却 出 现 了 茶 碱 中 毒 反应 。这 些 现 象 表 明 ， 血 药 浓 度 与 药 理 效 应 之 间的 相 关 可 能 因 某 些 因 素 如 衰 老 、 疾 病 、 合并 用 药 等 而 产 生 变 异 ， 致 使 有 效 浓 度 范 围在 某 个 病 人 体 内 显 著 地 不 同 于 一 般 人 。 为 了 避 免 死 搬 硬 套 有 效 浓 度 所 造 成 的 治疗 失 误 ， 近 年 来 有 人 提 出 目 标 浓 度 的 概念 。与 有 效 浓 度 范 围 不 同 ， 目 标 浓 度 无 绝 对的 上 下 限 也 不 是 大 量 数 据 的 统 计 结 果 ，而 是 根 据 具 体 病 情 和 药 物 治 疗 的 目 标 效应 为 具 体 病 人 设 定 的 血 药 浓 度 目 标 值 。 （ 三 ） 掌 握 必 要 的 资 料 首 先 应 当 重 视 病 人 资 料 的 收 集 。 下 述 资料 均 与 血 药 浓 度 的 解 释 有 关 。 1.年 龄 2.体 重 、 身 高 3.合 并 用 药 4.剂 量 、 服 药 时 间 、 采 血 时 间 5.病 史 、 用 药 史 、 诊 断 、 肝 肾 功 能 、 血 浆 蛋 白 含 量 等 6.病 人 的 依 从 性 7.其 他 疾 病 的 影 响 第 二 节 给 药 方 案 临 床 给 药 方 案 ， 在 根 据 病 情 和 适 应证 选 定 最 佳 药 物 之 后 ， 通 常 指 确 定 药物 的 剂 型 、 给 药 途 径 、 剂 量 、 给 药间 隔 及 给 药 时 间 、 疗 程 等 。 设 计 或 调 整 给 药 方 案 ， 首 先 必 须 明 确 两 点 ： (1)目 标 血 药 浓 度 范 围 (2)药 代 动 力 学 参 数 的 确 定 一 、 给 药 方 案 的 设 计（ 一 ） 负 荷 剂 量 （ DL） 和 维 持 剂 量 （ DM ）（ 二 ） 给 药 方 案1.半 衰 期 短 的 药 物2.半 衰 期 中 等 的 药 物3.半 衰 期 长 的 药 物 二 、 利 用 血 药 浓 度 调 整 给 药 方 案 (一 )稳 态 一 点 法 多 次 用 药 当 血 药 浓 度 达 到 稳 态 水 平 时 ，采 血 测 定 血 药 浓 度 ， 若 此 浓 度 与 目 标 浓度 相 差 较 大 ， 可 根 据 下 式 对 原 有 的 给 药方 案 进 行 调 整 。 D = D (C /C) D原 剂 量 C 目 标 浓 度 D 校 正 剂 量 C测 得 浓 度 (1)使 用 该 公 式 的 条 件 是 ， 血 药 浓 度 与 剂量 成 线 性 关 系 。 (2)采 血 必 须 在 血 药 浓 度 达 到 稳 态 后 进 行 ，通 常 多 在 下 一 次 给 药 前 ， 所 测 即 为 偏 谷浓 度 。 例 ： 某 哮 喘 病 人 口 服 茶 碱 ， 每 8小 时 一 次 ，每 次 100mg， 两 天 后 在 服 药 前 采 血 （ 谷 浓度 ） ， 测 得 血 药 浓 度 4.0g/ml， 求 该 病人 的 调 整 剂 量 ？解 ： 茶 碱 的 t1/2为 7.7小 时 ， 两 天 后 已 达稳 态 。 茶 碱 的 有 效 浓 度 最 低 值 一 般 为7g/ml， 因 此 设 C =8g/ml， 原 剂 量 D100 3， 测 得 血 药 浓 度 C 4.0g/ml。 代入 上 式 得 ： 8D=100 3 = 600 mg 4.0若 按 每 日 3次 给 药 ， 则 每 次 剂 量 为 200mg。即 每 次 剂 量 由 原 100mg， 调 整 为 每 次 剂量 200mg。 (二 )重 复 一 点 法对 于 一 些 药 代 动 力 学 参 数 偏 离 正 常 值 或群 体 参 数 较 大 的 病 人 ， 往 往 需 要 根 据 其个 体 参 数 值 来 设 计 给 药 方 案 。Ritschel在 70年 代 末 提 出 了 简 便 的 方 法 ，重 复 一 点 法 。 利 用 此 方 法 只 需 采 血 两 次 ，即 可 求 算 出 与 给 药 方 案 相 关 的 两 个 重 要参 数 ， 消 除 速 率 常 数 (K)和 表 观 分 布 容 积(V)。 具 体 方 法 ： 给 与 病 人 两 次 试 验 剂 量 ， 每 次 给 药后 采 血 一 次 ， 采 血 时 间 须 在 消 除 相 的 同 一 时 间 。准 确 测 定 两 次 血 样 的 浓 度 ， 按 下 述 公 式 求 算 K和 V。 K=ln(C1/(C2-C1)/TV=De-KT/C1 其 中 Cl和 C2分 别 为 第 一 次 和 第 二 次 所 测 血 药 浓度 值 ， D为 试 验 剂 量 ， T为 给 药 间 隔 时 间 。 三 、 肾 衰 时 的 用 药 方 案对 于 某 些 以 肾 排 泄 为 主 的 药 物 ， 如 地 高辛 ， 当 肾 功 能 严 重 受 损 时 ， 其 消 除 速 率常 数 K及 消 除 半 衰 期 t1/2显 著 增 大 ， 应 根据 肾 功 能 修 正 参 数 和 调 整 剂 量 ， 避 免 毒性 反 应 。 肾 衰 时 的 消 除 速 率 常 数 可 按 下 式 修 正 ： K=K(ClCr/ ClCr-1) Fu 其 中 ， K 和 K分 别 为 肾 衰 和 正 常 情 况 下的 药 物 消 除 速 率 常 数 ， ClCr 和 ClCr分 别 为肾 衰 和 正 常 情 况 下 的 肌 酐 清 除 率 ， Fu为药 物 由 尿 中 排 泄 的 分 数 。 肌 酐 清 除 率 可 由 血 清 肌 酐 值 求 得 ： ClCr,m=(140-A) BW(kg)/72 CrsClCr,f= ClCr,m 0.9 其 中 ， ClCr,m和 ClCr,f分 别 为 男 性 和 女 性 的肌 酐 清 除 率 ， A为 年 龄 ， BW为 体 重 (kg)， Crs ， 为 血 清肌 酐 值 。