《药物研究与发现》PPT课件.pptx

新 药 研 究 与 开 发 药 物 是 怎 么 被 发 现 和 开 发 出 来 的 呢 ? 药 物 发 现 的 三 阶 段 1 、 偶 然 发 现 亚 历 山 大 弗 莱 明 由 于 一 次 幸 运 的 过 失 而 发 现 了 青 霉 素 与 空 气 意 外 接 触 过 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 培 养 皿 中 长出 了 一 团 青 绿 色 霉 菌 。 霉 菌 周 围 的 葡 萄 球 菌 菌 落 已 被 溶 解 。 这 意 味 着 霉 菌 的 某 种 分 泌 物 能 抑 制 葡 萄 球 菌 。 鉴 定 表 明 ， 该 霉 菌 为 青 霉 菌 ， 因 此 弗 莱 明 将 其 分 泌 的 抑 菌 物 质 称 为 青 霉 素 。 2、 药 物 筛 选3、 药 物 设 计 2 疾 病 的 选 择 靶 点 的 选 择 验 证 活 性 发 现 先 导 化 合 物 先 导 化 合 物 ： 是 指 通 过 各 种 途 径 和 方 法 得 到 的 对 所 选 择 靶 点 具有 某 种 生 物 活 性 或 药 理 活 性 的 化 合 物 。 先 导 化 合 物 的 优 化 体 内 毒 性 和 有 效 性 研 究 药 效 学 pharmacodynamics和 药 物 代 谢 动 力 学pharmacokinetics 研 究 Pharmacodynamics ： 反 应 药 物 对 机 体 的 作 用 pharmacokinetics ： 反 应 机 体 对 药 物 的 处 理 申 请 专 利 继 续 进 行 代 谢 研 究 毒 性 研 究 生 产 工 艺 研 究 临 床 试 验 上 市 选 择 疾 病 制 药 公 司 以 盈 利 为 目 的 往 往 对 市 场 前 景 不 看 好 的 药 物 不感 兴 趣 小 规 模 人 群 的 疾 病 经 济 不 发 达 地 区 常 见 疾 病 大 多 数 药 物 研 发 项 目 集 中 在 经 济 发 达 国 家 地 区 常 见 疾 病 (e.g. 癌 症 , 心 血 管 疾 病 , 抑 郁 ， 糖 尿 病 ， 流 感 , 偏头 痛 , 肥 胖 ). 确 证 靶 点 药 物 靶 点 Drug Target ： 药 物 与 之 相 作 用 的 特定 大 分 子 或 生 物 系 统 受 体 - 激 动 剂拮 抗 剂部 分 激 动 剂反 相 拮 抗 剂酶 抑 制 剂离 子 通 道 开 放 剂 阻 滞 剂蛋 白 -蛋 白 - 抑 制 剂体 内 生 物 效 应 N FNH OOHOHOOH Cholesterol Pfizer $ 1 2 .0 billion Lipitor HMG CoA inhibitor Plavix Anti-platelet SNCl COOMeThrombosis BMS/Sanofi-Aventis $ 5 .0 billion NHOO OO O NH2Cl Norvasc Calcium channel blockerHyper-tensionPfizer $ 4 .8 billion NNO S N OONexium Proton pump inhibitor Anti-ulcerAstraZeneca $ 4 .8 billion Blockbuster DrugsEnzyme Enzyme ReceptorIon-channel 2 0 0 5 ， 4 of the top 1 0 Biological Mechanisms2 0 0 5 Top 5 0 drugs by Worldwide sales 靶 点 的 选 择 性 非 常 关 键 ! e.g. 感 染 类 疾 病 ， 药 物 如 果 只 作 用 于 细 菌 或 病毒 的 酶 而 非 人 体 的 酶 可 以 避 免 副 作 用 。 对 靶 点 选 择 性 的 标 准 越 来 越 高 对 生 命 系 统 更 多 的 了 解 如 : 受 体 亚 型 的 研 究 ， 药 物 作 用 于 特 定 的 亚 型 可 以避 免 可 能 的 副 作 用 1 6癫 痫 ： / ,选 择 性 心 脏 内 耳 神 经 系 统 活 性 筛 选 模 型 : 体 外 In vitro:模 拟 体 内 环 境 ， 如 培 养 细 胞 ， 测定 相 关 酶 活 性 体 内 In vivo: 用 活 体 动 物 模 拟 相 应 疾 病 进 行 试验 来 自 活 体 Ex vivo: 从 活 体 动 物 取 出 相 应 组 织 进行 试 验 -速 度 快 ， 需 要化 合 物 少 ,一 天可 筛 选 几 万 个化 合 物 (高 通量 筛 选 )-实 验 结 果 不 能直 接 代 表 活 体试 验 In vitro tests In vivo tests-价 格 贵 -对 试 验 动 物 造成 伤 害-试 验 结 果 受 生物 体 内 其 他 系 统的 干 扰 Ex vivo-活 体 组 织 更 能反 映 疾 病 部 位 组织 真 实 环 境-所 需 动 物 量 少-对 上 两 种 模 型起 补 充 作 用 。 发 现 先 导 化 合 物 天 然 来 源 ： 植 物 ， 微 生 物 ， 海 洋 生 物 ， 动 物 等 制 药 公 司 化 合 物 库 中 往 往 拥 有 几 万 种 化 合 物 对 新 靶 点 进 行 快 速 筛 选 化 合 物 库 利 用 已 经 开 发 的 先 导 化 合 物 进 行 开 发 根 据 已 知 的 先 导 化 合 物 设 计 类 似 结 构 的 化 合 物 这 种 方 法 有 时 能 在 很 大 程 度 上 增 加 化 合 物 的 生 物 学 活性 和 药 代 动 力 学 特 性 利 用 已 知 药 物 副 作 用 开 发 新 药 O NHSO ONHtolbutamide NH2SOOH2Nsulphanilamide(an antibacterial with the side effect of lowering glucose levels in the blood and alsodiuretic activity) (a compound which has been optimized to only lower blood glucose levels. Useful in the treatment of Type II diabetes.) S NHNO OSO OH2NClChlorothiazide (a compound which has been optimized to only display diureticactivity.) 氨 苯 磺 胺 甲 苯 磺 丁 脲 ,甲 糖 宁 氯 噻 嗪 利 尿 药 根 据 天 然 配 体 设 计 类 似 物 N NH2HO H N N(CH3)2 HSHNO OH3C5-Hydroxytryptamine (5-HT)Serotonin (a natural neurotransmittersynthesized in certain neurons in the CNS) Sumatriptan (Imitrex)Used to treat migrain headaches known to be a 5-HT1 agonist 5 -羟 色 胺 神 经 递 质 药 /血清 素 类 药 舒 马 普 坦 神 经系 统 药 物 /抗 偏头 痛 药 偏 头 痛 琥 珀 酸 舒 马 普 曲坦 注 射 剂 根 据 靶 点 的 结 构 设 计 与 之 相 作 用 的 化 合 物 计 算 机 辅 助 药 物 设 计 2 5 先 导 化 合 物 作 用 强 度 或 特 异 性 不 高 、 药 代 动 力 性 质 不 适 宜 、 毒 副 作 用 较 强 化 学 或 代 谢 上 不 稳 定 等 缺 陷一 般 不 能 直 接 成 为 药 物 。 简 要 地 说 ， 先 导 化 合 物 的 优 化 就 是 基 于 相 似 性 原 理 制 备一 系 列 化 合 物 ， 评 价 其 全 面 的 构 效 关 系 以 对 其 物 理 化 学 及生 物 化 学 性 质 进 行 优 化 。先 导 化 合 物 的 优 化 构 效 关 系 (SARs) Example: R-OH R-OCH3 Example: R-NH2 R-NH-COR 确 定 药 效 团 “pharmacophore” pharmacophore ： 化 合 物 结 构 中 对 活 性 起 直 接 决 定 作 用 的 结 构 特 征 根 据 药 效 团 可 以 进 行 先 导 化 合 物 优 化 和 合 理 设 计 ， 合 成 先 导 化 合 物 的 一 系 列类 似 物验 证 构 效 关 系 Structure-Activity-Relationships (SARs)优 化 结 构 可 以 合 成 活 性 更 强 的 化 合 物 ， 增 加 化 合 物 与 靶 点 的 相 互 作 用 ， 减 少 毒副 作 用 改 善 化 合 物 药 代 动 力 学 性 质 药 代 动 力 学 pharmacokinetic ： 研 究 药 物 在 体 内 的 吸 收 、 分 布 、代 谢 、 排 泄 (ADME). 方 法 ： 及 时 收 集 和 分 析 尿 液 、 血 液 和 粪 便 样 品 及 对 动 物 解 剖 后 的组 织 和 器 官 。 目 的 ： 药 物 从 各 种 途 径 给 药 后 的 吸 收 程 度 和 速 度 药 物 在 体 内 的 分 布 速 度 和 药 物 滞 留 部 位 及 持 续 的 时 间 药 物 在 体 内 的 代 谢 的 速 度 以 及 代 谢 物 化 学 性 质 和 药 理 学 特 性 药 物 从 体 内 消 除 的 比 例 及 消 除 的 速 率 和 途 径药 物 被 机 体 视 为 外 源 物 转 化 为 极 性 结 构 排 泄 PK/PD 代 谢 过 程 Phase 1 非 极 性 键 (eg C-H bonds)转 化 为 极 性 键 (eg C-OH bonds)， 代 谢 产 物 可 能 毒 性 减 少 或 增 加 。RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O 氢 氰 酸 Phase II 使 药 物 转 化 为 更 极 性 的 结 构 有 利 于 排 泄 Phase II 主 要 是 减 轻 药 物 的 毒 性 ， 改 变 主 要 发 生 在 极 性 基团 COOH, OH, etc. O OOHHO OHHO O PHO O O PHO OO OHO OH N NHO O R OH O OOHHO OHHO O RGlucuronic Acid UDP Glucuronic Acid More easily excreted than ROH itselfglucuronosyltransferaseenzyme DrugDrug 葡 糖 醛 酸 基 转 移 酶 Phase II 磺 酸 化 R OH O NN N NNH2OHOOPOO-OSOO O- PO O -O-3-Phosphoadenosine-5-phosphosulfateDrug R O SO3-Sulfated Drug(more easily excreted) 毒 理 研 究 制 定 毒 性 研 究 的 标 准 越 来 越 严 格 体 内 研 究 个 体 代 谢 差 异 . 种 属 差 异 急 性 毒 性 研 究 单 剂 量 和 /或 多 剂 量 短 期 给 药 。 给 药 剂 量 向 一 定 范围 增 加 ， 以 确 定 试 验 化 合 物 不 产 生 毒 性 的 最 大 剂 量 、 发 生 严 重 毒 性 的剂 量 水 平 及 中 等 毒 性 剂 量 水 平 。 亚 急 性 或 亚 慢 性 毒 性 研 究 最 少 为 2个 星 期 给 药 、 3个 或 更 多 剂 量 水平 和 2个 物 种 。 慢 性 毒 性 研 究 用 于 人 体 一 周 或 以 上 的 药 物 ， 必 须 要 有 90180天 的动 物 试 验 表 明 其 安 全 性 ； 若 是 用 于 慢 性 疾 病 治 疗 ， 必 须 进 行 一 年 或 更 长 的 动 物 试 验 。 致 癌 性 研 究 当 一 个 化 合 物 具 有 足 够 的 前 景 进 入 人 体 临 床 试 验 时才 进 行 。 生 殖 研 究 包 括 ： 抚 养 和 交 配 行 为 、 胚 胎 早 期 、 早 产 和 产 后 发 育 、多 代 影 响 和 致 畸 性 。 基 因 毒 性 或 诱 导 研 究 测 定 试 验 化 合 物 是 否 引 起 基 因 突 变 或 引 起微 粒 体 或 DNA的 损 伤 。 工 艺 研 究 利 润 可 持 续 得 到 的 原 材 料 有 效 率 的 合 成 路 线 尽 可 能 少 的 反 应 步 骤 便 宜 的 试 剂 工 艺 放 大 ： 至 少 几 十 公 斤 级 终产 物 限 制 了 药 物 结 构 的 复 杂 度 和 最终 结 构 大 小 利 用 微 生 物 反 应 体 系 生 产 活 性强 的 中 间 物 ， 优 于 化 学 合 成法 3 5 候 选 化 合 物 获 得 候 选 药 物 (drug candidate)： 先 导 化 合 物 优 化 后 再 进 行 体 内 外 活 性 评 价 ，循 环 反 馈 ， 找 到 适 合 临 床 前 和 临 床 研 究 要 求 的 化 合 物 候 选 药 物（ drug candidate） ， 具 体 要 求 取 决 于 化 合 物 的 性 质 和 临 床 需 求 。 一般 满 足 以 下 要 求 ： 对 靶 点 有 治 疗 潜 力 并 有 选 择 性 合 适 的 药 代 动 力 学 参 数 在 体 内 、 体 外 筛 选 中 有 相 应 的 药 理 活 性 有 合 适 的 安 全 药 理 概 貌 有 一 定 的 化 学 稳 定 性 和 合 适 的 药 剂 学 特 性 产 业 化 可 行 可 申 请 专 利 新 药 研 究 申 请（ Investigational New Drug Application, IND) 递 交 申 请 （ 临 床 研 究 方 案 ） 提 出 的 IND需 包 括 以 下 内 容 ： 先 期 的 试 验 结 果 ， 后 续 研 究 的 方 式 、 地点 以 及 研 究 对 象 ； 化 合 物 的 化 学 结 构 ； 在 体 内 的 作 用 机 制 ； 动 物 研 究中 发 现 的 任 何 毒 副 作 用 以 及 化 合 物 的 生 产 工 艺 。 FDA审 核 主 要 审 核 体 外 安 全 数 据 与 动 物 实 验 数 据 ,以 决 定 此 药 是 否 足 够 安 全进 入 人 体 实 验 阶 段 . 3 6 临 床 试 验 临 床 试 验 ， 期 ： 1年 20 80例 正 常 健 康 志 愿 者 研 究 药 物 的 安 全 性 方 面 ， 包 括 安 全 剂 量 范 围 ,副 作 用 ，同 时 确 定 药 物 在 体 内 的 吸 收 、 分 布 、 代 谢 和 排 泄 、 以及 药 物 的 作 用 持 续 时 间 等 项 目 临 床 试 验 ， 期 ： 2年 100到 300名 志 愿 患 者 参 与 主 要 测 试 药 物 的 有 效 性 , 以 决 定 药 品 是 否 能 有 效 的 作用 于 人 体 . 同 时 ,药 品 的 安 全 性 与 毒 副 作 用 也 是 密 切 观察 的 对 象 临 床 研 究 ， 期 ： 3年 1000 3000名 患 者 如 果 二 期 实 验 令 人 鼓 舞 , 则 更 大 的 样 本 将 被 测 试 , 实验 进 入 三 期 . 三 期 将 包 括 不 同 的 年 龄 段 ,不 同 的 种 群 , 与 不 同 的 用 药 量 , 以 全 面 的 研 究 药 物 的 安 全 性 与 有 效性 ， 确 定 疗 效 和 不 良 反 应 。 新 药 申 请 （ New Drug Application, NDA） 在 临 床 前 和 临 床 研 究 完 成 以 后 ,可 以 提 交 新 药 申 请 (NDA)以 求 获 准 上 市 新 产 品 。 接 受 FDA审 核 工 厂 检 查 FDA决 定 FDA审 核 全 部 的 动 物 与 人 体 实 验 数 据 ,以 及 药 物 的 代 解 机 制 数 据 , 药 物 生 产 的GMP数 据 , 如 果 数 据 不 全 或 不 合 理 , FDA会 拒 绝 申 理 , 否 则 FDA会 在 1 0 个 月 左 右审 核 完 毕 ,给 予 同 意 或 拒 绝 意 见 .一 旦 FDA批 准 了 一 份 新 药 申 请 ， 此 种 新 药 就可 以 被 医 师 用 于 处 方 。 必 须 继 续 向 FDA提 交 阶 段 性 报 告 ， 包 括 所 有 的 不 良 反 应 报 告 和 一 些 质 量 控 制 记 录 。 4 0 Phase IV: 主 要 在 新 药 批 准 后 进 行 上 市 及 监 测 IV期 临 床 研 究 和 上 市 后 监 测 理 解 药 物 的 作 用 机 理 和 范 围 ； 测 试 药 物 的 长 期 安 全 性 , 新 的 种 群 ,等 研 究 药 物 可 能 的 新 的 治 疗 作 用 ； 说 明 需 要 补 充 的 剂 量 规 格 4 2 总 结 ： 新 药 的 研 究 与 开 发 是 一 个 长 期 、 艰 难 、 昂 贵 的 过 程 ， 需 要 药 物 化 学 家 ， 普通 生 物 学 家 、 微 生 物 学 家 、 分 子 生 物 学 家 、 生 物 化 学 家 、 遗 传 学 家 、 药 理 学 家 、生 理 学 家 、 药 物 动 力 学 家 、 病 理 学 家 、 毒 理 学 家 、 统 计 学 家 、 等 参 与 共 同 完 成 。在 科 技 更 加 发 达 的 今 天 ， 各 种 设 备 条 件 在 一 定 程 度 上 有 了 保 障 ， 人 们 的 物 质 生 活水 平 有 了 很 大 地 提 高 ， 然 而 许 多 疾 病 还 不 能 根 治 。 艾 滋 病 、 糖 尿 病 、 癌 症 、 心 脑血 管 疾 病 等 仍 然 是 药 物 研 制 的 焦 点 。 在 迎 战 已 存 疾 病 的 同 时 ， 我 们 还 要 随 时 准 备应 对 新 疾 病 的 爆 发 ， 从 非 典 到 甲 流 ， 疾 病 对 人 类 的 攻 击 不 断 ， 医 药 行 业 更 是 面 临严 峻 的 考 验 。 药 物 研 究 是 一 项 艰 巨 的 任 务 ， 作 为 药 界 后 继 工 作 者 ， 我 们 要 携 手并 进 ， 齐 心 协 力 ， 奋 勇 拼 搏 ， 为 医 药 事 业 奉 献 自 己 的 力 量 。