GLP-1相关背景幻灯.ppt

对2型糖尿病发病机制认识的传统理论 Adapted from Beers, MH; Berkow R, eds, Diabetes Care 2 0 0 4 ;2 7 (Suppl 1 ):S5 -S1 0 胰岛 胰岛素细胞功能障碍 肌肉 胰岛素抵抗葡萄糖利用 内源性葡萄糖生成肝脏高血糖 2型糖尿病患者胰岛双调节功能失调 Unger RH. Metabolism. 1974;23:581. 葡萄糖 -细胞数量减少 -细胞肥大/细胞比例增加胰岛素缺乏 高胰高糖素血症+ 葡萄糖摄取 肝葡萄糖输出+-细胞功能失调 -细胞功能失调 细胞是血糖调节中的重要机制之一葡萄糖 糖原肝脏组织细胞刺激葡萄糖摄取胰岛素刺激糖原生成 血糖降至正常水平血糖稳态：正常血糖水平（90mg/100ml）失衡 失衡血糖增高 血糖降低 葡萄糖糖原 肝脏 胰腺胰腺 胰高糖素血糖升至正常水平 胰高糖素分解 葡萄糖mmol/l胰岛素pmol/l胰高血糖素fmol/l Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:13811390.-60 0 60 120 180 240 300 2015105360240120 0604530 正常T2DM Mean SE arterial plasmaglucose, insulin, and glucagonconcentrations in non-diabetes (n=10)and non-insulin-dependent diabetic(n=10) subjects葡萄糖摄取时间（分钟） 2型糖尿病OG TT后的葡萄糖，胰岛素，胰高血糖素 T2 DM的肠促胰素效应葡萄糖输注口服葡萄糖(5 0 g)静脉葡萄糖正常 肠促胰素效应胰岛素(mU/l)葡萄糖(mmol/l) 2型糖尿病 (n=1 0 ) Adapted from: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1 9 9 3 ;3 6 :7 4 1 -4 .-3 0 0 6 0 1 2 0 1 8 0 2 4 0 2 7 01 8 09 00安慰剂 * * * * * *GLP-1葡萄糖 (mg/dL)安慰剂GLP-1 3 0 02 0 01 0 00 * * * * * *GLP-1安慰剂-3 0 0 6 0 1 2 0 1 8 0 2 4 0胰岛素 (pmol/L) 2 01 00 * * *GLP-1安慰剂-3 0 0 6 0 1 2 0 1 8 0 2 4 0胰高血糖素 (pmol/L)时间 (分钟) 平均值(SE); *P0 .0 5 胰高血糖素样肽-1 (GLP-1 ) 以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌GLP-1以 葡 萄 糖 依 赖 性 方 式增 加 胰 岛 素 的 分 泌 肠促胰素作用的生理位点 Drucker DJ. Cell Metab. 2 0 0 6 ;3 :1 5 3 -6 5 .GLP-1在外周组织中的作用GLP-1 可直接作用于胰岛、心脏、胃和大脑，同时还可间接作用于肝脏和肌肉 大脑 心脏肝糖输出潜在的神经保护作用食欲胰岛素敏感性(间接作用)肝脏胃胃排空胃肠道胰岛素的生物合成-细胞的增殖-细胞的凋亡胰岛素的分泌 胰高血糖素的分泌潜在的心脏保护作用GLP-1 基于肠促胰素的治疗手段DPP-IV 抑制剂(口服)增加内源性肠促胰素 GLP-1 激动剂(注射)模拟肠促胰岛素肽 G LP-1的疗效: 剂量反应关系呕吐 腹泻恶心 腹痛 增加血浆GLP-1浓度 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌= 改善血糖控制 食欲 食物摄取= 体重减轻G LP-1 水平DPP-4 抑制剂G LP-1的水平G LP-1受体激动剂 胃排空药理效应生理效应G LP-1 作用H olst JJ, et al. Trends Mol Med 2008; 14:161168. GLP 1的疗效: 剂量反应关系 减 少 肝 糖 输出增 加 外 周 葡 萄 糖的 摄 取胃 肠 道 有 活 性 的GLP-1 和 GIP释 放 肠 促 胰 岛 素 胰 腺 肠 促 胰 岛 素 通 过 改 善 胰 岛 细 胞 功 能调 节 血 糖 稳 态 胰 高 血 糖 素 细 胞 葡 萄 糖 依 赖 性 胰 岛 素 分 泌细 胞DPP-4 * 抑 制剂进 食摘 自 Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2 0 0 4 ;1 4 5 :2 6 5 3 2 6 5 9 ; Zander M et al. Lancet. 2 0 0 2 ;3 5 9 :8 2 4 8 3 0 ; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2 0 0 3 ;3 :3 6 5 3 7 2 ; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 1 0 th ed. Philadelphia: Saunders, 2 0 0 3 :1 4 2 7 1 4 8 3 .无 活 性 的 GLP-1 (9 -3 6 )和 GIP (3 -4 2 )* “ 二 肽 基 肽 酶 - 4 抑 制 剂 ” X 改 善 血 糖 控 制 Drucker, D. J. The biology of incretin hormones. Cell. Metab. 3 , 1 5 3 1 6 5 (2 0 0 6 ) GLP-1 的多重生理作用 胰岛素合成细胞增殖细胞凋亡神经保护食欲胰岛素分泌胰高血糖素分泌胰岛素敏感性心脏保护心脏输出葡萄糖生成肝脏脑心脏消化道胃排空 背景肠促胰素简史1 .“机体功能的化学调控”（1 9 0 2 1 9 0 6）2 .在胰岛分泌提取物中寻找十二指肠产生的某种“化学兴奋物”（ 1 9 2 3 1 9 4 0）3 .相互矛盾的研究结果使肠促胰素概念一度遭到否定-随后的2 5年无研究进展 4 .证实肠促胰素概念（1 9 6 4年）及2种肠促胰素（GIP 1 9 7 0年, GLP-1 1 9 8 5年1 9 8 7年)的发现定义肠促胰素1 .这种激素自营养物质（尤其是葡萄糖）摄入后由肠道内分泌细胞释放，不通过胰泌素和CCK完成。2 . 这种激素很容易在营养物质摄入后达到一定浓度以刺激胰岛素分泌（不通过CCK、胃泌素、胰泌素完成）3 .这种激素仅在血糖水平升高时释放胰岛素（葡萄糖依赖性降糖）Creutzfeldt W. The pre- history of the incretin concept. Regulatory Peptides. 2 0 0 5 ; 1 2 8 (2 ): 8 7 -9 1 . 胰岛素 (mmol/L) 正常人肠促胰素效应口服葡萄糖较静脉给予葡萄糖引起血浆胰岛素增加的程度更高1该现象被称为肠促胰素效应，且约占口服葡萄糖后总胰岛素释放的5 0 -7 0 % 1 口服葡萄糖(50 g/400 mL)静脉葡萄糖* P0.05 口服葡萄糖与静脉葡萄糖相比。 IR：免疫反应; IV=i静脉注射.1 . Baggio LL et al. Gastroenterology. 2 0 0 7 ;1 3 2 (6 ):2 1 3 1 -2 1 5 7 .2 . Nauck et al. J Clin Endocrinol Metab. 1 9 8 6 ;6 3 (2 ):4 9 2 -4 9 8 .0100 200静脉血糖(mg/dL) 时间（分） 201 60 120 18002 0102 60 120 1800.00.20.4 0.60.8 * * * * *肠促胰素效应2时间（分） 2 T2 DM患者肠促胰素效应减弱0.60.50.4 0.30.20.10020406080胰岛素 (mU/L) (nmol/L)对照* * *01 60 120 18002 时间（分） 胰岛素 (mU/L) (nmol/L)0.60.50.40.30.20.10020406080 T2DM患者* * *01 60 120 18002 时间（分） P0.05 口服葡萄糖与静脉葡萄糖比较 IR：免疫反应; IV=i静脉注射.Nauck M et al. Diabetologia. 1 9 8 6 ;2 9 (1 ):4 6 -5 2 . 口服葡萄糖(50 g/400 mL)静脉葡萄糖 GLP-1 研发历史 GLP-1发现的历史 1 9 8 3年，Bell等在Nature杂志发表论文，通过克隆和分析人类前胰高血糖素原(preproglucagon)基因，发现除了编码胰高血糖素的序列之外，还有两段与之结构极为相似的基因序列，称为胰高糖素样肽1和2 (GLP-1和GLP-2 )。2年后，Schmidt用游离的大鼠胰岛研究证实，在有葡萄糖存在的环境中，GLP-1能促进胰岛素分泌，并表现出明显的剂量依赖特性。又经历了1年，Mojsov等发表研究结果表明，在胰腺和肠道的组织中，完全相同的前胰高血糖素原mRNA，经过“分道扬镳”的翻译后加工过程，释放出生理特性完全不同的细胞特异性多肽。 GLP-1 研发历史 1 9 8 7年被标定为GLP-1的诞生之年，这一年中重要事件。 Mojsov等在题为“促胰岛激素：GLP-1 (7 -3 7 )是灌流大鼠胰腺中胰岛素释放的强效刺激物”的论文中，指出“在胰腺和肠道中GLP-1 (7 -3 7 )特异性释放的早期表现，以及GLP-1 (7 -3 7 )在极低浓度(51 0 -1 1 )下即表现出显著的促胰岛素效应，均提示其参与胰岛素分泌的生理调节” Drucker的研究殊途同归，观察到GLP-1 (7 -3 7 )在培养的胰岛素瘤细胞中促进了胰岛素释放，进而推测“GLP-1可能是胰岛素基因表达的生理调节者”。 Holst在猪的小肠黏膜分离得到相当于胰高血糖素原7 8 -1 0 7的肽段，证实其呈剂量依赖模式强效刺激灌流猪胰腺的胰岛素分泌，并同样指出“其可能参与胰岛素分泌的控制” Lancet在1 9 8 7年1 2月发表的Kreymann等的研究为“GLP-1元年”画上圆满的句号。这篇研究似乎对之前几项研究做了总结和升华，为新生的GLP-1贴上如下身份标签：“在人类肠道中可发现它的免疫反应;其在外周循环的浓度在服用葡萄糖后升高;当它被注射于志愿者并制造出仿似餐后的血浆浓度变化时，血浆胰岛素水平显著升高，血糖和胰高血糖素浓度下降;静脉给予葡萄糖负荷，它显著促进胰岛素释放、显著降低血糖峰浓度;上述现象提示，GLP-1 (7 -3 6 )是一种生理性的肠促胰素。” 从此，开启轰轰烈烈的基于以上基础研究的药理实验，并诞生了一系列GLP-1相关药物。 肠促胰素GIP and GLP-1的分泌及代谢 Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1 , the two incretin hormones: Similarities and differences. J Diabetes Invest. 2 0 1 0 ; 1 (1 /2 ): 8 -2 3小肠 营养物质 K细胞L细胞分泌 肠促胰素效应 肠促胰素效应失活 肾排泄 GLP-1 受体的分布脑心肺 胃肠道胰腺肾 GLP=glucagon-like peptide; GI=gastrointestinal.Kim W et al. Pharmacol Rev. 2 0 0 8 ;6 0 (4 ):4 7 0 -5 1 2 . GLP-1的生理作用1 ,2 GLP=glucagon-like peptide; GI=gastrointestinal.1 . Baggio LL et al. Gastroenterology. 2 0 0 7 ;1 3 2 (6 ):2 1 3 1 -2 1 5 7 .2 . Nikolaidis LA et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2 0 0 5 :2 8 9 (6 ):H2 4 0 1 -H2 4 0 8 . 脑 神经保护作用 食欲 心输出量 左室射血分数心 胃肠道 胰岛肝 脂肪组织 Muscle 胃排空 葡萄糖生成 葡萄糖摄取和和贮存 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 胰岛素合成 -细胞增殖 细胞凋亡胰岛素敏感性 胃GLP-1肌肉 肠促胰素在血糖稳态中的作用 DPP=dipeptidyl peptidase; GLP=glucagon-like peptide; GIP=gastric inhibitory peptide; GI=gastrointestinal.Drucker DJ et al. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705. 细胞 细胞 肠促胰素释放增加+ -血糖稳态食物摄取 肠促胰素的作用胰岛素释放增加 胰高血糖素降低胰岛 LiverMuscleDPP-4酶迅速降解肠促胰素 胃肠道肠促胰素（GIP和GLP-1）持续分泌 肝脏肌肉 肌肉摄取葡萄糖增加 肝糖输出减少 19701950 20101930 1990肠促胰素的简史 1 . Kim W et al. Pharmacol Rev. 2 0 0 8 ;6 0 (4 ):4 7 0 -5 1 2 .2 . Nauck M et al. Diabetologia. 1 9 8 6 ;2 9 (1 ):4 6 -5 2 .3 . Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2 0 0 2 ;2 8 2 (4 ):E8 7 3 -E8 7 9 .4 . Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2 0 0 5 ;2 8 9 (6 ):H2 4 0 1 -H2 4 0 8 . 1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：发现第2种肠促胰素：GLP-11 2005：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依赖性4 1932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质1 1971：分离出第1种肠促胰素：GIP 2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1 (9-36)的代谢产物，具有一定的生物学活性3 FPO1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应21964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应 肠促胰素Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H QQDFVNWLLAQKGKKNDWKH N QTIGIP： 葡 萄 糖 依 赖 性 促 胰 岛 素 分 泌 多 肽H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A AKEFIAWLVKGRGGLP-1 ： 胰 高 血 糖 素 样 肽 1 以 绿 色 显 示 的 氨 基 酸 与 胰 高 血 糖 素 的 结 构 具 有 同 源 性 。 Drucker. Diabetes Care. 2 0 0 3 ;2 6 :2 9 2 9 .