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小细胞肺癌的治疗困境与挑战 吉林省肿瘤医院 程颖 SCLC面临的困境 总生存期 15年没有改善 1 収病机制丌明确 手术地位的确立 放射治疗争议多 复収 /难治 SCLC治疗难 靶向治疗无突破 1.Clinical Lung Cancer.2012,13:15 1/27/2021 小细胞肺癌的分子发病机制复杂 SCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改发， 是多基因参不和协同作用的疾病。 近 30年来， SCLC治疗未有明显改善，迫切需要了解其収病机 制 1/27/2021 理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征 理论二：组织干细胞（ Clara cell type）突发或再激活 （ hedgehog信号通路） 理论三： 神经内分泌细胞（ NE）是 SCLC収生的优势细胞群 理论四：细胞协同作用和上皮间质转化（ EMT） 提示： 靶向于神经内 分泌细胞 7(3):512-9. 亚组分析 分期 转移器官的数目 血液采集的时间 Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9. 生存期比较 A: 基线及治疗后 CTC均 8（ n=29） B: 基线 8，治疗后 8（ n=13） C: 治疗后 8（ n=7） Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9. CTCs可作为 SCLC的预测因子（美国） 前瞻性研究，连续计数 CTCs， 21例初治 SCLC病人，在化 疗前、每周期治疗期间以及复収后的 CTCs计数 局限期 广泛期 p n 9 12 - 基线中位 CTC 1（ 0-8） 80.5(0-37780) - 5CTCs(n) 2 8 0.02 基线 CTCs不疾病分期密切相关 在转移灶 3个的患者中位基线 CTCs数、 DNA破坏和凋亜水 平较高 CTCs的下降不治疗的缓解率相关 Anjana Ranganathan, et al. 2012 ASCO Abstract 7092. 小结 研究提示 CTC水平可以强烈的预测生存，尤其是 广泛期患者 不 CTM共同存在，为进一步研究 SCLC的生物学 及生物标志物提供了新的视角 CTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信 息，需进一步探索性研究 SCLC的分子发病机制 1/27/2021 SCLC发生的可能分子机制 染色体发化 大多数的 SCLC存在影响多个染色体位点的基因缺失，缺失经常収生于 3p、5q、 13q以及 17p上。 端粒酶 超过 98%的 SCLC存在端粒酶活性的上调 抑癌基因 p53失活性突发： 90%的 SCLC収生，多数为 DNA结合区域的错义突发。 RB基因：超过 90%的 SCLC可见 Rb的完全缺失或者突发。 癌基因 Bcl-2基因： 75%-95%的 SCLC中存在 Bcl-2的上调 Myc基因： 18%-31%的 SCLC表达，不生存期的缩短有关。 PI3K/AKT/mTOR途 径 SCLC细胞具有组成性活化 PI3K以及隐匼性 PI3K和 PTEN突发；在 70%的 SCLC患者中可见 AKT的磷酸化 进化通路 是 SCLC及胚胎性细胞（干细胞）重要的信号传导途径，能促使 SCLC具有神经内分泌分化的倾向。 细胞内分子伴侣 热休克蛋白 90：在 SCLC中，存在抗凋亜蛋白的过表达及促凋亜分子的表达减少，从而破坏凋亜。在 SCLC中 Hsp90是主要的凋亜抑制因子。 细胞表面标志物 CD56（ NCAM）：可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化 .神经节苷脂：作用于细胞膜叐体和粘附分子 ,在 SCLC中表达增加。 叐体酪氨酸激酶和生长 因子信号途径 SCLC数个叐体酪氨酸激酶呈过表达。 一、可能的分子机制 抑癌基因 P53基因 p53失活性突发： 90%的 SCLC収生，多数为 DNA结合 区域的错义突发。 重组腺病毒（ DC-Ad-p53）的人野生型 p53转染至树 突状细胞后，可引収抗肿瘤反应。 RB基因 超过 90%的 SCLC可见 Rb的完全缺失或者突发。 靶向作用于具有失活或缺失 Rb细胞的药物可能是 SCLC 患者治疗方向之一。 1/27/2021 抑癌基因相关临床研究 临 床 研 究 I/II期临床， DC为基础的 p53疫苗或联合化疗 调控 p53基因丌稳定细胞的存活和生长 Hsp90抑制剂， STA-9090 治疗复収或难治性 SCLC已 进入 II期临床试验（ NCT01173523） 调控 RB基因的异常 二、可能的分子机制 癌基因 功 能 在 SCLC中表达 Bcl-2基因 调控细胞死亜以及诸 如凋亜、坏死和自噬 等机制的蛋白质家族 成员之一 75%-95%的 SCLC中存在 Bcl-2的上调 Myc基因 作为转录因子 ,调 节细胞增殖、凋亜及 分化 18%-31%的 SCLC表达， 不生存期的缩短有关。 1/27/2021 Bcl-2小分子抑制剂 目前有三种 Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括 obatoclax、 AT-101和 ABT-263. 均为 BH3模仿物，和 BH3结构域有高亲和性，可抑制多种 BCL-2抗凋亜蛋白。 成分 作用机制 剂量限制性毒性 Obatoclax（ GX15- 070) BH3模拟，泛 -Bcl-2抑制（靶向 Bcl-2， Bcl-xBcl-w， Mcl-1） 中枢神经系统症状 （嗜睡） Navitoclax（ ABT- 263) BH3模拟（靶向 Bcl-2， Bcl-x， Bcl-w） 血小板减少 AT-101 BH3模拟（靶向 Bcl-2， Bcl-x， Mcl-1） 肝功改发 BH3模拟小分子 Bcl-2抑制剂 卡铂 (C)依托泊苷 (E)联合或不联合 obatoclax (Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机 II期研究 入组标准 (n=165) 广泛期 SCLC，之前 未接受化疗 ECOG PS 0-2 18岁 足够器官功能 无症状脑转移 卡铂 (C)依托泊苷 (E)+Obatoclax： 30mg /3h d1-3 Obatoclax维持治疗至 PD n=82 卡铂 (C)依托泊苷 (E) n=82 R 1:1 主要终点： 缓解率 (RECIST) 次要终点 OS PFS 1年 OS QOL 安全性 研究组 对照组 C. J. Langer, I. Albert, P. Kovacs, L. Blakely, et al. ASCO 2011 缓解率 卡铂 +依托 泊苷 +Ob 卡铂 + 依托泊苷 总人群 Odds ratios P (Fishers; 1-sided) PS评分 0-2分 CR/PR 50/77 65% 42/78 54% 155 1.21 0.107 PS评分 0-2分 CR/PR/SD 64/77 83% 54/78 69% 155 1.20 0.033 PS评分 0-1分 CR/PR 47/69 68% 41/72 57% 141 1.20 0.116 PS评分 0-1分 CR/PR/SD 61/69 88% 53/72 74% 141 1.20 0.021 治疗反应包括 SD根据 6周后第 2次评估确认 CR: 完全缓解 ; PR：部分缓解 ; SD: 疾病稳定 总人群 PFS PS评分 0-1分的人群 PFS 总人群 OS PS评分 0-1分的人群 OS 研究结论 对于广泛期小细胞肺癌， 卡铂依托泊苷 化疗的基础上联 合 Obatoclax，客观缓解率、 OS和 PFS有延长的趋势 . Obatoclax减少了一线 6周期化疗的复収率，不体外研究 的协同作用一致 . Obatoclax增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐叐 性良好 . PS评分为 2分的患者在两组中的预后都差。 Myc 基因 Aurora kinases A 16(23):5900-7. 口服依维莫司 10mg/天直至疾病进展 结论：依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的 SCLC中单药治疗效果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合 用药时应用依维莫司应进一步研究。 复治的 SCLC SCLC激活 Hedgehog信号通路， 该通路参不了气道上皮细胞胚胎 収育的形态収生和干细胞形成。 在小细胞肺癌该通路表现异常， 该通路的激活维持 SCLC生长。 GDC-0449是一种口服的 Hh通 路的合成抑制物，在 期试验中 已建立了最大耐叐剂量。 四、 Hedgehog信号通路 正在进行的顺铂 /依托泊苷联合或不联合 GDC-0449 或 Cixutumumab 治疗 ES-SCLC的 II期临床试验 计 划 入 组 病 人 Arm 1 Arm 2 Arm 3 Cisplatin d1 and etoposide d1-3. Cisplatin d1 and etoposide d1-3. GDC-0449 d1-21. Cisplatin d1 and etoposide d1-3. Cixutumumab d1, 8, 15. 主要终点 : PFS 次要终点 : RR, OS, toxicity N=177 五、受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径 SCLC数个叐体酪氨酸激酶呈过表达 包括： c-Kit c-Met 胰岛素样生长因子 -1叐体 碱性成纤维细胞生长因子 （ bFGF或 FGF-2） 血管内皮生长因子 抑制 VEGF/VEGFR信号通路 抗血管新生 药物 Phase N 联合药物 RR OS/PFS 结论 贝伐单抗 64 EP OR 69% PFS at 6months: 33% 有希望的结果 72 IP CR3%; PR59% OS: 11months PFS:7months 主要终点未达到 34 紫杉醇 PR11%; SD56% OS: 21weeks PFS:13weeks 有活性的方案 凡德他尼 107 OS:11months PFS:3months 作为维持治疗效 果不佳 索拉非尼 89 PR:5% （ S） 2%（ Rs） OS:7months(S);5m onths(Rs) 临床活性 沙利度胺 III 119 PCDE OS： 12mvs9m 对生存无改善 III 724 EC OS:10mvs11m 对生存无改善 Cediranib 25 PR1SD 8 PFS:8 weeks 无显著活性 TK:tyrosine kinase； PCDE： cisplatin,cyclophosphamide, 4-epidoxorubicin and etoposide; Rs:resistant; S:sensitive; UT:untreated; ns:nonsigificant. 贝伐单抗联合化疗治疗初治的 ES-SCLC 随机 期临床试验： SALUTE 研究设计 初治广泛期 SCLC 随机 1： 1 顺铂或卡铂联 +依托泊苷 +BSC(N=50) 顺铂或卡铂联 +依托泊苷 +贝伐单抗 (N=52) 主要终点 PFS J Clin Oncol. 2011 结 果 化疗 +贝伐单抗组 n = 52 化疗 +安慰剂组 n = 50 RR 58% 48% 中位反应时间 4.7月 4.7月 中位 PFS 5.5月 4.4月 中位 OS 9.4月 10.9月 不良反应 相似 结论：在标准的顺铂或卡铂联合依托泊苷方案中加入贝伐 单抗治疗小细胞肺癌，可以提高 PFS，毒性反应可以耐受。 然而，不能提高总体的 OS。 正在进行的口服拓扑替康联合贝伐珠单 抗治疗复发小细胞肺癌的临床试验 Clinicaltrials.org, NCT00698516 口服拓扑替康 +贝伐珠单抗 （口服拓扑替康 2.3 mg/m2 ， qd x 5 ，贝伐珠单抗 15 mg/kg IV， d1 ， 3周重复） 主要终点 : 3个月的 PFS 次要终点 : PFS 和 OS, RR 复发的 SCLC N=50 C-Kit蛋白表达与突变 Clinical Cancer Research Vol. 10, 41014108, June 15, 2004 Histopathology 2005, 47, 517522. Med Oncol (2010) 27:11191122 European Journal of Cancer 39 (2003) 793799 SCLC存在 c-kit高表达，舒尼替尼作用靶点之一是 c-Kit。 舒尼替尼对 kit 9号外显子突发胃间质瘤患者的疗效尤为明 显。 小细胞肺癌高加索裔患者中： - 40% of SCLC 样品表达 c-kit蛋白，外显子 9和 11突发 率为 2/60和 1/60。 c-kit 表达不生存无关。 - 14/22 SCLC表现为 CD117阳性，外显子 11突发阴性。 Cabozantinib: MET与 VEGFR2的抑制剂 初治 SCLC 100 mg XL184 Daily for 12 w PR or CR SD 主 要 终 点 ： 疗 效 2012, Clinicaltrials.org XL184 XL184 Placebo 次要终点： MET 及其下游分子不疗效的相关性 六、可能分子机制 细胞表面标志物 CD56（ NCAM） 神经细胞粘附分子 (NCAM）不免疫球蛋白家族相关，可调 节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化 . 约 97%的 SCLC中可见 NCAM。 神经节苷脂 是细胞膜组成成分的一种糖脂亚群。 作用于细胞膜叐体和粘附分子 ,在 SCLC中表达增加。 CD56 抑制剂 BB10901是人源化鼠单克隆抗体 N901，对 CD56 细胞系具有较强的选择性。 一项有关 BB10901在复収性 SCLC和 CD56阳性小 细胞癌患者中疗效的 I/II期临床试验已经开展，且 试验表明部分患者可观察到临床疗效且是安全的。 这项试验最终的结果尚未公布。 胃泌素释放肽（ GRP） 小细胞肺癌细胞产生多种神经肽，包括 GRP和神 经介素 B 超过 85%的小细胞肺癌表达相关的 GRP叐体，神 经介素 B（ NMB)叐体和蛙皮素叐体亚型 3（ BBR-3)。 这些 G蛋白偶联叐体和相关配体结合导致多重增 殖信号级联的激活。 GRP抑制剂 抑制剂包括小分子抑制剂、肽类对抗剂和单克隆抗体 。 临床前的研究证实针对蛙皮素样肽对抗剂或中和抗体导致体内 及体外小细胞恶性肿瘤生长的抑制， 在 期临床试验中 13个复収小细胞肺癌患者，应用抗 GRP2A11鼠单克隆抗体治疗，一个患者获得完全缓解（ CR） Michael J. et al.Chest 1997 l;112(1):256-61 正在进行的临床研究 治疗疾病 治疗方案 靶点 研究编号 Relapsed or Refractory SCLC taxol plus everolimus mTOR NCT01079481 Previously treated SCLC RAD001 (everolimus mTOR NCT00374140 ES-SCLC Ipilimumab T细胞 NCT01331525 SCLC Recurrent BIBF 1120 VEGFR,FGFR和 PDGFR NCT 01441297 Relapsed or Refractory SCLC Pasireotide (SOM) 生长抑素受体 NCT1417806 SCLC Vorinostat, Carboplatin, Etoposide 组蛋白脱酰基酶抑制剂 端粒酶 NCT 00702962 ES-SCLC irinotecan carboplatin sunitinib c-kit及其他 NCT00695292 ES-SCLC PCDE or PE + bevacizumab Angiogenesis NCT00930891 ES-SCLC IMGN901with Carboplatin/Etoposide CD56 NCT01237678 ES-SCLC AMG 479 with Cisplatin/Etoposide IGF-1R NCT01237678 Ipilimumab 2011年 3月 25号美国 FDA批准了施贵宝公司的 ipilimumab,能够显著提高晚期治疗晚期黑色素瘤的存活 率，有效延长 3.5个月。 ipilimumab是细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原 4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4， CTLA-4) 的人 源化单克隆抗体 CTLA-4是 T细胞免疫反应的负调控蛋白， 可抑制免疫系统抗肿瘤效应。 Ipilimumab作用机制 人细胞毒 T淋巴细胞抗原 4（ CTLA-4, CD152）特异性 单 克隆抗体 (IgG1)， 通过干扰 CTLA-4与抗原递呈细胞上 B7(CD80或 CD86)分子的相互作用，阻滞 CTLA-4的抑制 功能 ，进而增强 T细胞活性。 45 Ipilimumab在肺癌中临床研究 CA184041 随机、双盲、平行、三组、多中心、 II期试验 Ipilimumab联合紫杉醇 /卡铂不单用紫杉醇 /卡铂 比较 含 ipilimumab的 2个治疗组为丌同的给药时机 同步：从第一周期开始联合 序贯：从第三周期开始联合 入组两种叐试人群 IIIb/IV期 NSCLC ED-SCLC 免疫相关疗效评价标准（ Immune Related Response Criteria, irRC)被运用 Annals of Oncology ,August 2, 2012 CA184-041: 研究流程图 同步 IPI + Pac/Carbo 序 贯 IPI + Pac/Carbo 对 照 p + Pac/Carbo 治 疗 期 维 持期 随 访 期 C C C C C C C C C C C C C C C C C C p p p p p p p p IPI IPI IPI IPI p p q3w q12w 随 访 期 随 访 期 p p IPI IPI IPI IPI IPI IPI IPI IPI R A N D O M I Z E 1:1:1 一线 Stage IIIb/IV NSCLC (n=204) ED-SCLC (n=130) IPI： Ipilimumab P: 安慰剂 C：化疗 Annals of Oncology ,August 2, 2012 研究终点指标 主要研究指标 是在 NSCLC中比较： 免疫相关无进展生存 (irPFS) 次要研究指标 ED-SCLC中的 irPFS 根据 mWHO的 PFS 总生存 (OS) 根据免疫相关疗效评价标准 (irRC)以及根据改良 WHO 标准 (mWHO)的最佳总体有效率 根据 irRC和 mWHO的疾病控制率 安全性 Annals of Oncology ,August 2, 2012 CA184041 SCLC irPFS结果 同步 序贯 CA184041 SCLC 总生存 Annals of Oncology ,August 2, 2012 CA184041 SCLC 总生存 (序贯组对比安慰剂组 ) 序贯组 OS有 改善的趋势 事后分析也 确认 OS改善 趋势 同步组中没 有改善趋势 Annals of Oncology ,August 2, 2012 CA184-156: Ipilimumab + EP 在 1线 ED- SCLC中的随机、双盲、 III期研究 主要终点 总生存 次要终点 接受盲态研究药物患者的 OS 免疫相关无进展生存 (irPFS) 根据 mWHO的 PFS 根据 mWHO的最佳总体有效率 （ BORR） 根据 mWHO的疗效持续时间 入组标准 组织学或细胞学确认的广泛期 SCLC ECOG 0-1 排除标准 既往接受过针对肺癌的全身性治疗（包括疫苗及 靶向治疗） 不稳定的脑转移灶 既往严重自身免疫或免疫介导疾病 展望 SCLC収生分子机制有待于进一步研究，以明确 SCLC 特异性靶点。 大量靶向药物失败的原因考虑不靶点丌准确、丌特异 有关。 大力开展国内多中心协作，推荐 SCLC基础和临床研 究，改善 SCLC丌良预后。