肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗

肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗化疗是目前恶性肿瘤治疗的手段之一,然而化疗药物引起的恶心呕吐(I)不良反映日渐普遍且严重，已成为临床不得不面临的一种严峻问题:如果控制不抱负.将影响患者的生活质通、减少治疗的依从性。化疗患者浮现CINV的危险因素重要有化疗药物成分、性别(女性)、年龄(低于50岁)及恶白或呕吐史。对CINV的药物避免和治疙肿瘤支持治疗多国协作组织(MCC)3月更新了有关指南。化疗药物按使用后发生呕吐的频次提成高、中、低和极低致吐风险四类。其中单次静脉给药二如顺铂、氮芥和环磷酰胺(50m/m2等发生呕吐频次90，为高致吐化疗药物：奥沙利铂、阿糖胞苷(1mg/m)，卡铂、异环磷R胺、环确跌腰和慈环类药物发生呕吐频次在%-90%,为中致吐化疗药物;紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤等及单克隆抗体类药物发生致吐频次在1一30,为低致吐化疗药物。长春碱类、百消安、氟达拉滨致吐频次10%为极低致吐化疗药物。口服抗肿瘤药物也有相应的分类。临床根据恶心呕吐浮现的时间与化疗药物使用时间的关系,将CINV分为急性、延迟性和预期性三类。急性INV是指发生于接受化疗药物后4小时内所浮现的恶心和(或)呕吐;延迟性CI是指接受化疗药物2420小时间浮现的恶心和(或)呕吐；预期性CV是指发生于化疗前或化疗给药同步，系条件反射所致.常用于既往化疗期间恶心呕吐症状控制不佳者。根据避免和治疗CINV的疗效,临床目前有:较高治疗指数药物、较低治疗指数药物和辅助药物三大类药物。1.较高治疗指数药物1地塞米松糖皮质激素用于避免INV时有很高的治疗指数,是最常用的止吐药之一。单剂量应用适合于接受低致吐风险药物化疗者，与5-HT3受体阻断剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险化疗者的急性呕吐具有独特疗效。地塞米松避免迟发性ClNV的疗效也已获得了临床研究证明。地塞米松给药以便.许多临床研究证明地塞米松能增长接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。MASCC最新的避免CINV的治疗指南中对地塞米松推荐剂量如表1。 HT3受体阻断剂目前国内临床上常用的5-HT3受体阻断剂有：昂丹司琼(ondanetron）、格拉司琼(granisetrn)、托烷司琼(troisetron)、阿扎司琼（azsetron)等,上述药物作用机制大体相似。其差别重要在于与受体的作用方式、亲和力、量效曲线关系和药动学特性及药物代谢酶。多项临床研究显示。多种-HT。受体阻断剂在避免化疗后急性CV和迟发性CN方面疗效和安全性相似。5-HT。受体阻断剂成为目前避免CINV最有效的药物之一。特别是对急性C有效率高、耐受性好。1昂丹司琼首个上市的司琼类药物口服吸取迅速,达峰时间约为5小时。口服绝对生物运用度约为60%。口服和静脉滴注盐酸昂丹司琼的体内代谢状况大体相似。药物消除半衰期(f陀B)约为3小时。稳态表观分布容积约为1L。血浆蛋白结合率是7%0。重要由肝脏代谢，由粪尿排出。从尿中排出的原形药不不小于。对于高度催吐的化疗药物引起的CINV:化疗前5分钟、化疗后4和8小时各静脉注射昂丹司琼8mg。停止化疗后每82小时口服昂丹司琼片8mg，连用5日；对催吐限度不太强的化疗药物引起的CN：化疗前15分钟静脉注射昂丹司琼8mg，后来每812小时口服昂丹司琼片8mg，连用5日。1_2.2格拉司琼格拉司琼成人推荐用量一般为3mg,于化疗前30分钟静脉给药。大多数患者只需给药一次，对CINV的避免作用可超过24小时,必要时可增长给药次数次。但日最高剂量不超过9mg。输注时间不少于分钟。老年人和肝、肾功能不全者无需调节剂量。健康受试者静注本品2或40/k后,平均血浆峰浓度为17和48，血浆f1/2B约1.9小时。本品在体内分布广泛,血清蛋白结合率约为6%。其随粪便和尿液排泄。12托烷司琼托烷司琼推荐剂量为一日5mg。于第1天在化疗前迅速静脉滴注.第26天可改为口服5g胶囊,于早展起床时(至少于早餐前1小时)用水送服。代谢障碍者在为期6天的使用中，无需减少剂量。一般不推荐用于小朋友。健康志愿者静脉注射托烷司琼,f1，2B约为.3.3小时表观分布容积(叻约为40600L，蛋白结合率约为5%一7。代谢正常者的f1腔约10小时。本品的总体清除率约为1升，分种，其中经肾清除的约为0%。.4 阿扎司琼动物实验表白，盐酸阿扎司琼对大鼠大脑皮质5-HT。受体亲和力比甲氧氯普胺约强41倍,为恩丹西酮的2倍与格拉司琼基本相似。药动学研究显示,健康男性志愿者静注本品10g后，3分钟时血浆中原形药的浓度为905IJg，mL，其药动学是线性的。本品呈双向消除。t12a和t1/2分别为0.1小时和3小时。对接受顺铂治疗的恶性肿瘤患者，静注本品0mg后，终末半衰期为7.31.小时,较健康人长。原形药24小时随尿液排泄量为剂量的(6.3%15%)。5 帕洛诺司琼新型高选择性5H。受体阻断剂，对5-HT受体的选择性好、亲和力高。帕洛诺司琼对体现-HT。受体的29E细胞和Nl细胞的亲和力分别是盐酸格拉司琼的95倍和232倍;临床研究表白,单次静脉注射帕洛诺司琼避免急性NV的疗效高于昂丹司琼或格拉司琼;同步由于其血浆消除半衰期长达40小时，较同类药物长（格拉司琼.9小时。多拉司琼.小时，托烷司琼.3小时，昂丹司琼小时),控制延迟性CV的疗效明显。MSCC最新的避免CV的治疗指南中对5-HT3受体阻断剂的推荐剂量见表2。用fCN的指l柯推荐剂量随机研究方案为一日2次.每次mg”部分首选1g剂量：在中度致吐的小型随机研究和高度致吐的2期临床研究中目前5-T3受体阻断剂对延迟性CNV的疗效尚存在争议。因此在所有接受顺铂和其她高致吐风险药物化疗的患者，推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物避免迟发性IV。不推荐-H3受体阻断剂和地塞米松二药联用。对于接受中致吐风险药化疗(不涉及蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗)的患者,推荐单用地塞米松或5受体阻断剂。总的来看,5-。受体阻断剂的耐受性良好,并且最核心的一点是此类药物没有椎体外系反映。常用不良反映涉及头痛、便秘、腹泻、镇定、轻度的转氨酶升高等。过量也许浮现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图变化的报道。1. Nl受体拈抗剂阿瑞吡坦（aprepitanl）及福沙吡坦(foapitat)是目前上市用于止吐的NK1受体拮抗剂。阿瑞吡坦在美国上市。1月美国上市阿瑞吡坦的前体药物静脉用福沙吡坦二甲葡胺注射液。N1受体是速激肽(KA）P物质（P)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物实验证明S能诱发呕吐.而特异性阻断该受体的药物能避免所有致吐刺激物(涉及顺铂)导致的呕吐。多项临床研究证明m，涉及阿瑞吡坦的止吐方案在避免高、中致吐风险药物(特别以顺铂为主的化疗药物)导致的急性和迟发性IV时疗效更佳，并且不加重不良反映。阿瑞吡坦还是细胞色素P50(CYP)3A4的中度克制剂。理论上由于某些止吐药(如糖皮质激素)和化疗药(如环磷酰胺和多西她赛）为Y3A4的底物，当其与阿瑞吡坦联用时代谢会受到影响。因此,当联用糖皮质激素和阿瑞吡坦时前者的剂量应减低。但这并不合用于接受含糖皮质激素化疗方案者。目前临床上也未见原则用法及用量的阿瑞吡坦与上述化疗药合用导致临床后遗症的任何证据。新指南建议,目前只按已拟定的阿瑞吡坦的剂量和方案用药。对急性IV的避免，接受高致吐风险药物化疗者以及接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者推荐5-H受体阻断剂、地塞米松和阿瑞吡坦(一次12m)联用。对所有接受顺铂和其她高致吐风险药物化疗的患者,推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦(一次0mg日)二联药物避免迟发性CINV,不再推荐5-HT。受体阻断剂和地塞米松二药联合。对于接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者,推荐应用阿瑞吡坦单药治疗。目前尚有某些新的K.1受体拮抗剂正在进行临床前或临床研究,如Vofopitnl(GR-205171)、CJ.1974、CP12221等。其疗效尚有待进一步证明。上述3类药物对高、中度IV的治疗中,联合或组合应用、不良反映很少，应用安全。ASC最新的CINV避免治疗指南推荐的防治CNV方案见表3。没有使用过阿瑞吡坦避免急性CNV的患者可以口服地塞米松。不能使用糖皮质激素时可以选择5-HT3受体阻断剂。特别阐明的是。接受多天顺铂方案的患者对急性CIV应使用-HT。受体阻断剂合并地塞米松，延迟性CIV使用地塞米松,考虑帕洛诺司琼（1,5天静脉注射.25mg)。.较低治疗指数药物与辅助药物甲氧氯普胺（mtoIopramie）、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯类药物为较低治疗指数药物。对接受高致吐风险药物化疗的患者，此类止吐药不作为首选。它们仅用于无法面受5-HT。受体阻断剂、N1受体陲断剂和地塞米松的患者,或上述寥物疗效不佳的患者。作为替代药物。辅助药物有苯二氮卓类（劳拉西泮(razepm)。阿普唑仑(apraoIam）和抗组胺药(苯海拄明(dienhyraine)。劳拉西泮希苯海拉明作为止吐辅助药物较为希效,但不推荐单独应用。对低度止吐的化疗方案,可合适使用辅助变物。