靶向药AZD9291的说明

AZD291的阐明更新于2月1日星期日阿斯利康的AZD9291，是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶克制剂(GR-TKI），能同步对付非小细胞肺癌的EGF基因突变(涉及18,19，21突变)和EFR-TKI获得性耐药（T790M)。AZ92与WZ02和O86同样,也是基于嘧啶骨架。CAS： 14273-65-0 分子式: C28H3N7O 分子量： 99.2化学名:N-（2(-（imthylamin)thyl)(ethl)amino)4-mehoxy-（(4-(1-mhy-1indl-3-yl)pmidin-2yl）amino)phenyl）crylide.AD-99 a po and selectie ue orms EGFRinhbto(on 19 deleion EGFRIC0=12. nM， L858RT70M ER IC50=1.44nM, wleEGF IC0= 438 M)临床形态是AD929 meylate(甲磺酸盐）,分子量为55.1。剂量换算：临床量/非正版量1：.2,那么4mg AZ929=48mg，80mg AZ9291=9mg胃溶胶囊,空腹服用,每天一次,单药每天8g,联合使用20-40mg。AZ9291的专利 2 - (2,4, 5- sstite alin) pyiidine deriaties aegfr duatos usfu for trean cncer体外肿瘤细胞实验显示，AZD9291的耐药时间比易瑞沙、阿法替尼和W4002更久。有关临床实验(目前一共有16个实验,三个已经完毕 )：AZD9291 First ime I Ptint AscndigDoseStdy（URA)Drg： ZD9tartngs0 g， diniterone daily. If tolerateubseqn hr wi tst nreasing ses ofAZ9291， unt a maximum tolerateddo r maxmum feasie doe s defined有关本临床的二篇具体报道（刊登时间有先后,临床人数增长，数据不断更新，会有差别 )。（1)ESMO 会议的数据：EMO Cogress, 30 eptemer,di，Sin； bstac#759一共5名非小细胞肺腺癌病人进入临床实验,80g组从12月开始，160mg组从8月开始,其中有名TM阳性，42名T70M阴性,10名未知。有效缓和率为63%,疾病控制率为95%，无进展生存期未知。临床数据显示，A991能入脑。重要副作用:皮疹(涉及痤疮）6%,其中80mg组为%，160mg组为5，；腹泻49,其中80g组为0%，160mg组为%；皮肤干燥21%；口腔炎21%；搔痒1%；乏力12;肺炎症状3人,均在mg组,名经治疗后完全恢复,1名继续治疗中,1名没有相应治疗,正常服药中;以上副作用均未达3级以上。血小板减少症1%,其中3级以上1人（)。(2)ASO会议的数据：Z29期实验共纳入了19名晚期、EGFR突变的NSLC患者。这些NSLC患者都曾接受过一次或多次EG克制剂治疗，但治疗后仍浮现影像学上的进展。这是一种国际性研究，6的研究对象是亚洲人，32%的研究对象是白人。这是由于EGFR突变在亚洲患者中更常用(大概40%患者为亚洲人,1%为白人,不同研究中略有不同）。受试者接受不同剂量ZD91(20mg,40mg，80m,0mg，4mg)。所有剂量组患者，所有亚组患者,甚至涉及那些脑转移患者,均有药物治疗效果。总的来说,51%的患者体现为肿瘤缩小。Jnne博士指出几乎所有患者均有持续药物治疗效果,最长有效药物治疗效果时间约为8个月。将来药物实验选择剂量会是80mg,一天一次。现已上市的EGR克制剂，有涉及美国境内的盐酸厄洛替尼（特罗凯）和阿法替尼(Gitri），美国境外的吉非替尼（易瑞沙)。AZ9291有两个与众不同的特点。一方面，新药有抗EGFR突变和T79点突变活性。T90M点突变与60%的患者EGFR克制剂耐药有关。19名参与I期临床实验患者中，8名患者已被证明有T79M点突变。这89名患者中,64的患者ZD9291治疗有效。美国食品和药物管理局批准授权可在那些初次使用EGFR克制剂及明确T70M点突变的EFR阳性NSCLC患者中使用该新药。这也是正在进行的AA实验(NT1063)的目的人群。其他患者中，43名患者没有T0M点突变。她们的药物治疗有效率相称低,只有%。但是事实是,这些药物治疗效果表白，相较其她EG克制剂,新药是有效且具有抗突变活性的。此外，部分患者很也许是再次应答者。厄洛替尼和其她药物中也浮现了这种现象，患者开始对药物耐药，但继续服药后，再次浮现药物治疗效果。第二，相比目前其她药物来说,AZD991靶向性更强。它只针对性克制肿瘤EGFR，而不会影响皮肤和其她器官,避免了皮疹或痤疮的发生。这阐明AD929毒性较低。加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO当选主席、Peter u博士表达,相比其她药物,AZ991中GFR克制剂典型不良反映，如：腹泻和皮疹,不常用且更温和。Y博士指出，AZD91皮肤毒性的减少可更精确的进行肿瘤突变靶向治疗，同步保存健康组织,这就保存了正常生殖细胞EGF。在新闻展示会上，ne博士具体简介了ADZ291的药理毒性。ADZ9291没有毒性限制剂量，副作用多数性质温和。大多数常用副作用是1级,重要为腹泻(0%)、皮疹(4%)、恶心(17%)。名患者中浮现了3级或4级副作用，名患者（)因此减少了用药剂量，7名患者(4%)因此停药。有例间质性肺炎的报道(1例在8m剂量组,4例在160m剂量组)。所有患者副作用对症治疗有效，完全康复。Jne博士表达，正在对这些副作用进行进一步研究。（3）与CO1686、M13的比较:MO会议上的比较数据：注:ENA会议的CO-1696数据有更新，它对T790阴性病人的有效率比AD291要高某些。药代动力学数据：ZD929的半衰期约50小时，其他数据未知。To Dtermine te Reaive Boavailailityo Difere Formulons of AZD929and the Effec f Foo.StudEvautingtPhamacokineticnd as alnce ofSinleose 14C ZD921 nVoluteesrss A, Ahto S，Ghiorgu , talAZD9291, an rvsibleEGFR KI,ovrcomes T90MedtedresstanetoEGR nhiisin lg canc Caer iso ;Jun 3. pi:-14-0337.e P, Raalgam SS,an JC,Ahn MJ, Kim . Cliical ctiviy e utant-seltie GFR nhbitor AZD991n aints () ithEGFR inhibtoresistant nonsmalell lungcancr （NSCLC）. J Cli ncol ;32（Supl):btrat 800注意事项:（1)皮疹、腹泻和口腔炎等副作用的解决措施参照特罗凯、易瑞沙等药的副作用解决措施。(2)间质性肺炎（I）、呼吸困难(SOB),请征询专科医生，进行激素治疗。(3)血小板减少症,服药第一周后去检查一下血常规,后来每月检查一次。可用药物：重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、重组人红细胞生成素(rEPO)和白介素11，严重者需输入血小板。(4)应避免使用强的YPA4克制剂(阿扎那韦taanavr,克拉霉素clartromycin,印地那韦 ininavir,伊曲康唑itracnazoe,酮康唑koconaole,萘法唑酮efazodone,那非那韦elfivir,利托那韦ionvir，沙奎那韦sauinvir，泰利霉素elitocin，醋竹桃霉素 trlendomyin, A，伏立康唑voricoazle，或葡萄柚或葡萄柚汁等）和P3A4诱导剂(利福平rifpin,利福布丁 rfautin,利福喷丁rifapentine，苯妥英heyti,卡马西平cbamzepin，糖皮质激素药物(强的松考的松地塞米松）,苯巴比妥 phenobabtal和圣约翰草等），以及避免使用强的CYP2D6克制剂,如：奎尼丁， 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP4克制剂和CYP6克制剂也许会增长血药浓度,加大副作用。YP34诱导剂也许会减少血药浓度，影响治疗效果。如果不可避免同步使用这些药物,请相应调节服药时间和剂量。