外科晚期一线靶向治疗新进展(戴岳楚主任)

台州市中心医院台州市中心医院戴岳楚戴岳楚安安维汀汀在在mCRC晚期一晚期一线治治疗中的中的应用价用价值仅供医学供医学专业人士人士参考参考单号：号：2015.12-Avastin-PPT-2013.12-008PMAAVA1311016主要内容lKRAS野生型mCRC一线靶向药物的选择lCALGB 80405研究结果lCALGB 80405带来的进一步思考与FIRE3的比较RAS基因状态肿瘤部位与药物疗效的关系靶向药物治疗顺序不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除手术治愈/DFS初始不可切除总生存/QoL化疗靶向化疗靶向复发不可切除潜在可切Wong R et al.Ann Oncol 2010;22:2042.Zakaria S et al.Ann Surg 2007;246:183KRAS野生型mCRC一线靶向药物如何选择？氟尿嘧啶奥沙利铂FOLFOXFLOXFOLFIRIIFL伊立替康西妥昔单抗贝伐珠单抗FIRE3 CALGB 80405主要内容lKRAS野生型mCRC一线靶向药物的选择lCALGB 80405研究结果lCALGB 80405带来的进一步思考与FIRE3的比较RAS基因状态肿瘤部位与药物疗效的关系靶向药物治疗顺序CALGB 80405：研究设计l整个研究历经10年Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.最初设计(未筛选)化疗+贝伐珠单抗 v.化疗+西妥昔单抗 v.化疗+贝伐珠单抗/西妥昔单抗最终设计最终设计(KRAS(KRAS野生型野生型)化疗化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 v.v.化疗化疗+西妥昔单抗西妥昔单抗20042005-082008-092010201220131/2014-OPEN-OPEN-数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OSCALGB 80405：统计学l主要终点：OS(ITT)假设：OS从22个月提高到27.5个月(延长5.5个月)90%的效力检测HR 0.80(双侧=0.05)l部分次要终点：PFS、化疗/靶向药物的交互作用l目标入组：1140例，实际入组：1137例方案调整前计划入组326例，实际入组333例方案调整后计划入组814例，实际入组804例l期中分析：观察到15%的预期事件数后进行，随后q6mVenook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.CALGB 80405：基线特征Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.A组化疗+贝伐珠单抗 N=559(%)B组化疗+西妥昔单抗N=578(%)总计N=1137(%)中位年龄(范围)59(21-85)59(20-89)59(20-89)男性348(62.3)349(60.4)697(61.3)原发肿瘤未切除157(28)154(27)311(28)姑息治疗465(86.4)458(82.5)923(84.4)FOLFOX/FOLFIRI(%)73/2774/2673/27CALGB-804052 OS 结果Venook,et al.ASCO 2014.Abstract LBA3Venook,et al.ASCO 2014.Abstract LBA3CALGB 80405 OS00.20.40.60.8OS 预估时间(月)12243648607284P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.91.00治疗组人数(事件数)中位OS(月)95%CI西妥昔单抗+化疗578(375)29.927.0-32.9贝伐珠单抗+化疗559(371)29.025.7-31.2CALGB 80405：PFS(研究者评估)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位PFS(月)95%CI贝伐珠单抗559(498)10.89.7-11.4西妥昔单抗578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗CALGB 80405：OS(FOLFOX亚组)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI西妥昔单抗426(277)30.126.6-34.8贝伐珠单抗409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+西妥昔单抗FOLFOX+贝伐珠单抗CALGB 80405：OS(FOLFIRI亚组)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI贝伐珠单抗150(81)33.427.3-41.3西妥昔单抗152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%无事件时间(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFIRI+西妥昔单抗CALGB 80405：缓解评估RECIST n=733西妥昔单抗(n=364)贝伐珠单抗(n=369)ORR66%57%CR7.4%3%PR58%54%SD26%37%PD8%6%Venook A,et al.2014 WCGC数据尚不成熟，研究者评估，未经审核CALGB 80405：3/4级毒性Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.毒性化疗+贝伐珠单抗N=534(%)化疗+西妥昔单抗N=547(%)所有3级 血液系统 非血液系统278(52)142(26.6)234(43.8)295(54)150(27.4)259(47.3)所有4级66(12.4)75(13.7)所有5级7(1.3)3(0.5)3级神经病变 71(14)68(12)3级皮疹040(7)3级腹泻 45(8)59(11)3级高血压 35(7)3(1)3级消化道事件 10(2)2(0.5)CALGB 80405贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较100806040200基线6周3月6月9月EORTC GLOBAL QOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P12个月*既往辅助化疗后6个月CALGB 80405与FIRE3研究证实两种药物PFS相似1.Heinemann,et al.ASCO 2013;2.Venook,et al.ASCO 201402468101210.110.3P=0.547PFS 月10.410.8FIRE31CALGB 804052P=0.55西妥昔单抗组贝伐珠单抗组CALGB-80405OS 结果Venook,et al.ASCO 2014.Abstract LBA3Venook,et al.ASCO 2014.Abstract LBA3CALGB 80405 证实两种药物一线治疗OS相似00.20.40.60.8OS 预估时间(月)12243648607284P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.91.00治疗组人数(事件数)中位OS(月)95%CI西妥昔单抗+化疗578(375)29.927.0-32.9贝伐珠单抗+化疗559(371)29.025.7-31.2FIRE 3：OS差异可能并非归功于一线治疗Heinemann V,et al.2013 ASCO Abstract LBA3506.OS1.00.750.500.250时间(月)012243648607228.725.0处危险患者2972181116029929521411147182西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.620.96)；p=0.017中位治疗时间5个月(所有三药)中位PFS10个月PFS，ORR无差异，证实一线治疗疗效相当曲线在24个月时分开，可能是后续治疗的差异带来的后续靶向与化疗药物配伍的问题也可能是导致OS差异的原因之一FIRE-3:一线西妥昔单抗组二线治疗持续时间有更长的趋势Modest,et al.ASCO 2014.Abstract 3558既往西妥昔单抗组(n=130)既往安维汀组(n=120)0周(范围)奥沙利铂二线治疗1020奥沙利铂二线治疗中位持续时间16.9(0.3116.0)13.2(0.1145.1)p=0.05(双侧Wilcoxon检验)既往西妥昔单抗组(n=204)既往安维汀组(n=191)0周(范围)任何二线治疗1020任何二线治疗的中位持续时间17.2(0.3131.3)14.0(0.1162.9)p=0.08(双侧Wilcoxon检验)VEGF mAb 2L(n=95;既往西妥昔单抗组)EGFR mAb 2L(n=79;既往安维汀组)0周(范围)二线单抗交叉入组mAb交叉入组的二线治疗中位持续时间23.9(0.3131.3)16.1(0.1162.9)p=0.06(双侧Wilcoxon检验)10202014 ASCO1.ASCOGI20142.Douillard.etal.NEJM20133.ASCO20144.ASCO20145.ESMO20136.JCO2014各研究KRAS野生型患者RAS突变的比例KRAS WT患者中，RAS突变约占1520%RAS突变是抗EGFR单抗的负向疗效预测因子FIRE31CRYSTAL2OPUS3PRIME4新RAS MT N=65新RAS MTn=63新RAS MTn=31新RASMTn=108西妥昔单抗贝伐珠单抗西妥昔单抗化疗西妥昔单抗化疗帕妥木单抗化疗ORR(%)38.258.134.435.553.343.8NANAPFS(mo)6.112.27.26.97.57.47.38.0OS(mo)16.420.618.220.718.417.817.118.31.Heinemann,et al.ESMO 20132.Ciardiello F,et al.2014 ASCO Abstract 35063.Bokemeyer C,et al.2014 ASCO Abstract 35054.Douillard JY,et al.2013nengljmed369;11新RAS突变：KRAS 外显子2野生，而外显子3、4及NRAS外显子2、3、4突变FIRE3研究证实：贝伐珠单抗不受RAS突变状态的影响，生存获益一致FOLFIRI+西妥昔单抗n=34FOLFIRI+贝伐珠单抗n=31风险比p95%-CI95%-CIORR(%)38.222.2 56.458.139.1 75.50.450.17-1.210.14*PFS(months)6.15.3 8.512.29.7 13.92.221.28-3.860.004*OS(months)16.415.9 27.620.617.0 28.41.200.64-2.280.57*Fishersexacttest(two-sided)*:log-ranktestHeinemann,etal.ESMO2013肿瘤部位与疗效的关系原发肿瘤部位定义右侧CRC(“中肠”)：盲囊肝曲左侧CRC(“中肠”)：直肠结肠脾曲排除横结肠肿瘤(n=9)统计学分别采用双侧Fishers精确和log-rank检验方法评估两组间缓解率(ORR)和生存期(PFS/OS)的差异根据后向消除设计，采用COX回归方法对基线特征、BRAF和PIK3CA突变进行分析FIRE-3研究中右侧与左侧原发肿瘤分布3%*44%20%77%*进一步分析排除了横结肠肿瘤 33%Heinemann V,et al.2014 ASCO Abstract 3600.1.Van Cutsem E,et al.JCO 2011;29:2011-2019.2.Forbes SA,et al.Nucleic Acids Res 2011;39:D945-950.2014 ASCOFIRE3研究不同原发肿瘤部位患者的PFS及OSFOLFIRI+西妥昔单抗(A组)FOLFIRI+贝伐珠单抗(B组)PFS时间(月)左侧(n=127)中位PFS=10.5个月右侧(n=39)中位PFS=8.8个月P=0.065HR=0.69 (0.47-1.03)OS时间(月)左侧(n=127)中位OS=28.0个月右侧(n=39)中位OS=22.7个月P=0.034HR=0.63 (0.41-0.97)1.000.750.500.250.001224364860721.000.750.500.250.00122436486072PFS时间(月)左侧(n=137)中位PFS=10.8个月右侧(n=30)中位PFS=6.9个月P0.0001HR=0.35 (0.23-0.53)OS时间(月)左侧(n=137)中位OS=38.7个月右侧(n=30)中位OS=16.1个月PA组)l样本量：N=474l主要终点：疾病控制持续时间(DDC)既往未接受治疗的 mCRC(n=474)R贝伐珠单抗+OPTIMOX抗EGFR药物(+/-伊立替康)贝伐珠单抗+含伊立替康1L*2L3L西妥昔单抗+FOLFIRI研究者的选择贝伐珠单抗+FOLFOXA组B组PI:B.ChibaudelTabernero J,Presented at 2014 ASCO.CALGB 80405仍未回答靶向治疗药物顺序的问题总结lKRAS野生型mCRC患者接受靶向治疗长期生存已近30个月lCALGB 80405是以OS为主要研究终点、比较一线KRAS野生型患者西妥昔单抗和贝伐珠单抗疗效的III期临床研究，该研究未达到主要研究终点，证实贝伐珠单抗与抗EGFR单抗一线治疗疗效相当l期待更多来自CALGB 80405的数据结果，如二线治疗数据、肿瘤部位与疗效关系等，mCRC的治疗将进一步个体化完整处方资料详见产品说明书修改日期：2013年01月21日警告胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症和出血【药品名称】通用名：贝伐珠单抗注射液商品名：安维汀,Avastin英文名：BevacizumabInjection【适应症】转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。【规格】100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。【用法用量】总则贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。转移性结直肠癌（mCRC）贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次。【不良反应】最严重的药物不良反应是：胃肠道穿孔出血，包括较多见于NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血动脉血栓栓塞临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。【禁忌】贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者：产品中的任何一种组份；中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。【批准文号】进口药品注册证号：100mg（4ml）/瓶：S20120068；400mg（16ml）/瓶：S20120069生产企业公司名称：RochePharma(Schweiz)Ltd.生产厂：RocheDiagnosticsGmbH国内联系：上海罗氏制药有限公司地址：上海市龙东大道1100号电话：021-28922888传真：021-50801167贝伐珠伐珠单抗注射液（安抗注射液（安维汀汀）简明明处方方资料料专业资料仅供医药人员参考讨论问题 针对西妥昔西妥昔单抗抗进大病医保后，大病医保后，对于于RAS野生型患野生型患者，如何者，如何选择两个靶向两个靶向药物物:贝伐珠伐珠单抗抗or西妥昔西妥昔单抗？抗？（考（考虑因数：整体治因数：整体治疗策略、策略、疗效、价格、效、价格、其他）其他）谢谢！谢谢！