缓控释制药技术

缓 控 释 制 剂 制 药 技 术姓名：刘亚坡 班级：制药121 学号：2012240116目录缓、控释制剂制药技术错误！未定义书签。（一）概述21.1缓、控释给药系统21.2缓、控释制剂与普通制剂相比的优缺点： 2（二）缓、控释制剂设计原则3（三）缓、控释制剂的辅料33.1骨架型缓释材料33.1.1亲水凝胶骨架材料33.1.2不溶性骨架材料33.1.3生物溶蚀性骨架材料43.2缓释包衣材料42.1不溶性材料42.2肠溶性材料4（四）释药机制44.1溶出机制44.2扩散机制44.2.1贮库型54.2.1.1水不溶性包衣膜54.2.1.2含水性孔道包衣膜54.2.2骨架型5（五）缓、控释制剂常用技术55.1骨架型缓释制剂55.2膜控型缓、控释制剂65.3渗透泵型控释制剂6（六）质量评价体系6缓、控释制剂制药技术(_)概述剂型是活性药物进入机体前的最终存在形式，其发展大致可分为四个阶段： 第一代为普通制剂，如丸剂，片剂，胶囊和注射剂等；第二代为缓释剂，肠溶剂 等；第三代为控释制剂和靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向与细胞水平 的给药系统。其中第二至第四代药物制剂，可统称为药物传递系统ODS)。普通 药物制剂立足于药物的稳定性，提高病人的顺应性，然而DDS是通过特定的制剂 手段在特定的时间使药物传递到特定的靶细胞并按特定的速度释放以维持机体 的血药浓度，减小毒副作用提高治疗效果。DDS相比较于普通制剂具有疗效高，作用时间长，不良反应少等特点。广泛 应用于各种给药途径，如口服，注射，经皮，鼻腔，口腔等。根据DDS作用特点 可分为以下几种类型：1.速度控制型给药系统。2.方向控制型给药系统。3.应 答式给药系1.1缓、控释给药系统缓释制剂系指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有 效血药浓度的制剂。控释制剂系指药物按预先设定好的程序缓慢的恒速或者接近于恒速释放的 制剂。释药速度仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件，如PH，酶，胃肠 蠕动等因素的影响。1.2缓、控释制剂与普通制剂相比的优缺点:优点：1.减少服药次数，大大提高病人的顺应性。2释药徐缓，是血药浓度保持相对的平稳，避免峰谷的出现，有利于降低药 物的毒副作用，减少耐药性的发生。3. 缓、控释制剂可发挥药物的最佳疗效。4. 某些缓、控释制剂可按要求定时定位释放，更加有针对性。缺点：1.临床应用中对剂量的调节的灵活性较差，如出现副作用不能立即停 止。2.缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计的，当药物在疾病 状态的体内动力学特性发生改变时，不能灵活调节给药方案。3.制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。（二）缓、控释制剂设计原则设计一种类型的缓、控释制剂所需要考虑的因素包括理化因素，生物因素， 其中理化因素包括剂量，药物的理化性质，胃肠道的稳定性；生物因素包括生物 半衰期，药物的吸收，代谢等多种因素。也并不是所有的药物都适合做成缓、控 制剂，一般只有半衰期短的药物（七2 28h）可以制成缓、控释制剂，从而降 低药物在体内浓度的波动性。目前对适合制备缓、控释口服制剂的药物没有明确 的规定，如半衰期很短的（V1h ）硝酸甘油，半衰期很长的（12h ）地西泮； 受过作用强的美托洛尔和普罗帕酮；一些成瘾性药，有些药物，如剂量较大、药 效强烈以及难溶解吸收难度大药物，剂量需要精密调节的药物，抗菌效果依赖于 峰浓度的抗生素药物等，一般不适合制成缓、控制剂。还有些因素也是限制制备 缓、控制剂的因素，如生物利用度，峰、谷浓度比值等。（三）缓、控释制剂的辅料缓、控释制剂中的药物释放速度主要通过辅料来控制的。即利用一些高分子 材料阻滞药物的释放速度。根据阻滞的方式的不同，阻滞剂分为骨架型、包衣膜 型和增稠剂等。3.1骨架型缓释材料有亲水凝胶骨架、不溶性骨架和生物溶蚀性骨架。3.1.1亲水凝胶骨架材料是指在遇水膨胀后能形成凝胶屏障而控制药物释放的材料。大致分为四类：1.天然高分子材料，如海藻酸钠、琼脂等；2. 纤维素类，如羟丙甲纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、羟乙基纤维素（HEC） 等；3.非纤维素类，如壳聚糖、半乳糖甘露聚糖等；4.乙烯聚合物3.1.2不溶性骨架材料是指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物。药物通过骨架中错综复杂的的极细孔径的通道缓慢向外扩散。常见的材料有：1. 纤维素类，如乙基纤维素（EC）； 2.聚烯烃类，如聚乙烯、聚丙烯、乙烯一醋酸 乙烯共聚物等；3.聚丙烯酸酯类，如聚甲基丙烯酸甲酯等。3.1.3生物溶蚀性骨架材料是指本身不溶解，但是在胃肠液环境下 可以逐渐溶蚀的惰性蜡质、脂肪及其脂类等。药物通过孔道扩散或骨架溶蚀或孔 道扩散饿骨架溶蚀相结合机制控制。主要材料有：1.蜡类，2.脂肪酸及其酯类如 硬脂酸、氢化植物油等。3.2缓释包衣材料2不溶性材料是一类不溶于水的高分子聚合物，无毒，具有良好的 成膜性能和机械性能，溶解能力不受胃肠液的影响。常有的有：EC、CA等。22肠溶性材料是指在胃中不溶，在小肠偏碱性的条件下溶解的高分 子材料，而且目前有不同PH敏感性的肠溶材料。常用的有：1.纤维素脂类，如 醋酸纤维素钛酸酯等；2.丙烯酸树脂类。3-3增稠剂是指一类水溶性高分子材料，溶于水后其溶液粘度随浓度的增大 而增大，黏度增大可以减慢药物扩散速率，从而延缓药物的吸收。主要用于液体 缓、控释制剂。常有的有：明胶、聚维酮、聚乙烯醇等。(四) 释药机制缓、控释制剂的释药机制与其结构特征和所用的聚合物材料有密切的关系， 主要涉及的释药机制有：溶出、扩散、溶蚀、渗透压和离子交换等。4.1溶出机制根据Noyes-Whitney方程% = kA(C. - C) = %A(C - C)要使药物达到缓释， 可以采用以下几种方法：1.制成溶解度小的盐或脂2.与高分子化合物形成难溶 性的盐3.控制粒子大小4.2扩散机制以扩散为主的缓释给药系统，首先药物溶解成溶液后，再从制剂中扩散出来 进入体液，其释药速率受扩散的控制。药物扩散有两类，分别是贮库型和骨架型。4.2.1贮库型缓、控释给药系统主要是包衣的片剂和丸剂等，该类又分为水不溶性包衣和含水性孔道包衣两种贮库。4.2.L1水不溶性包衣膜：药物处在水不溶性包衣膜的贮库中，如乙基纤维素包制的微囊或小丸属于这类制剂，其释放速率符合Fick s扩散定律dQ _ ADKAC dt d421.2含水性孔道包衣膜：在包衣液中渗入致孔剂（如乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材），当包衣液进入胃肠液中，由于致孔剂迅速溶解，会在包衣膜表面出现大量细小孔道。其释放速率为：dQ _ ADACdt d4-2-2骨架型缓、控释制剂是由药物均匀分散在骨架材料中所形成的制剂。外层药物暴露在溶出介质中，会首先溶解，然后扩散到骨架外。其释放速率 满足：Q = K 11/2（五）缓、控释制剂常用技术5.1骨架型缓释制剂骨架制剂是指药物和一种或多种骨架材料通过压制、融合等技术手段制成片 剂、粒状或其他形态的制剂。药物以分子或者结品形态均匀分散在骨架中，起着 贮库和控释的作用。由于骨架型缓释制剂的制备方法简单，应用广泛，国内外均 有品种上市。根据骨架材料的不同，一般分为亲水凝胶骨架、生物溶蚀性骨架和不溶性骨 架。其中，亲水凝胶骨架和生物溶蚀性骨架同属于溶蚀性骨架。亲水凝胶骨架片 的特点是骨架材料遇水或胃肠液后膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的释放，其机 理包括控制药物通过凝胶层的扩散及凝胶的溶蚀。常用的骨架材料为不同规格的 羟丙甲纤维素，其他如卡波姆、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等也有 使用。溶蚀性骨架片的骨架材料为水不溶但可溶蚀的蜡质材料、胃溶或肠溶性材 料等，其特点是药物释放是由于骨架材料的逐渐溶蚀。常用的骨架材料有氢化植 物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、丙烯酸树脂、肠溶性纤维素等。一般水溶性较大的药物可以制成溶蚀性骨架片。不溶性骨架片以水不溶性高分子材料为骨架，如乙 基纤维素、渗透性丙烯酸树脂等胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中 存在的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放。在实际应用中，可以联合应用多种不同溶解或溶蚀性质的骨架材料达到缓控 释目的。膜包衣技术与骨架技术也可以结合使用。5.2膜控型缓、控释制剂膜控型缓、控释制剂是指将一种或多种包衣材料对颗粒、片剂、小丸等进行 包衣处理，以控制药物的释放速率，释放时间和释放部位的制剂。控释膜通常为 一种半透膜或微孔膜。微孔膜包衣片 微孔膜控释制剂通常使用胃肠液中不溶解的聚合物，如醋酸 纤维素、乙基纤维素等作为材料制备。为使膜具有通透性，从而有效地控制药物 的释放在包衣液中往往加入少量的致孔剂，如PEG类、PVP等。肠溶膜控释片是药物片芯外包肠溶衣的片剂。根据需要还可以再包上含药的 糖衣层，含药糖衣层在胃液中释药，肠溶片芯胃液中不溶，而进入肠道后衣膜溶 解，药物释放，因而延长的药效。5.3渗透泵型控释制剂渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。目 前应用较多的是渗透泵片。渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成， 并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。常用的半透膜材料有醋酸纤维素 类等。渗透压活性物质常用盐类、糖类，如氯化钠、蔗糖等。推动剂常为可溶胀 物质，如聚氧乙烯、羟丙甲纤维素等。服用后，体液通过半透膜进入片内，药物 溶解后，依靠片剂内外的渗透压差及推动剂的作用，通过释药孔（激光打孔或微 孔）均匀恒速地释放。（六）质量评价体系l=J缓、控释制剂的质量评价主要包括体外溶出、药物的体内动力学和临床试验 等方面。其质量研究与常规机型相似，如外观性状、活性成分的含量测定、稳定 性、溶出度等项目，体外释放速率和体内吸收速率的测定比普通制剂更为重要， 是必不可少的质量控制指标。体外评价包括释放度试验方法、取样点的设计、实验结果的分析等三方面。体内评价主要是生物利用度和生物等效性的评价。质量评价还需做好体内一体外相关性的建立和体内一体外相关性试验。