继发性甲状旁腺功能亢进的预防和治疗

继发性甲状旁腺功能亢进的预防和治疗SHPT发生机制：甲状旁腺主要通过增加分泌及释放甲状旁腺激素（PTH），以调整机体由于肾脏功 能下降导致的钙磷平衡失调，起初为一种保护性调节反应。CKD时由于肾脏的排磷能力 降低，导致血磷升高，高磷血症可以刺激骨细胞FG23分泌增加，FG23可以抑制1 -a羟 化酶活性，抑制1,25（OH）2D3合成，促进其降解，以减少肠道磷的吸收。由于同时伴 有肠道钙的吸收减少，共同刺激甲状旁腺分泌PTH增加PTH的调节反馈机制是通过甲 状旁腺上存在钙敏感受体（CaSR）和维生素D敏感受体（VDR）实现的，PTH可刺激肾 脏中1a羟化酶合成增加，促进骨化三醇的合成，通过增加肠道钙吸收，促进钙从骨中 释放及增加肾脏钙的重吸收，促进磷排泄，提高血钙水平。升高血钙及骨化三醇被甲 状旁腺上的CaSR及VDR感知，会抑制PTH的进一步释放从而完成此负反馈调节。而CKD 患者由于肾脏功能受损不断进展，肾脏排磷能力持续下降，血磷升高得不到控制，肾 脏骨化三醇合成明显减少，细胞外钙离子浓度持续降低，会不断刺激甲状旁腺增生。 研究证实增生甲状旁腺中CaSR及VDR表达下调，使得甲状旁腺不能对已经足量的钙及 骨化三醇做出相应的抑制PTH分泌反应，导致PTH分泌持续增加，甲状旁腺进一步增 生，进而发生SHPT，甚至难治性的SHPT。一.预防继发性甲状旁腺功能亢进的重要性1. 继发性甲状旁腺功能亢进并不少见SHPT在我国的诊疗现状：慢性肾脏病患者由于低钙、高磷、活性维生素D代谢异 常等多种因素长期刺激，容易发生继发性甲状旁腺功能亢进（Secondary Hyperparathyroidism,简称SHPT），甲状旁腺组织受到长期刺激增生增大。目前我国 随着长期存活的透析人数逐渐增多，SHPT患者数量也明显增多且病情重，其危害性日 现突出。有资料显示，规律透析患者SHPT患病率可高达40%80%，一些患者由于各 种原因造成治疗延误，病情已发展到SHPT的晚期，尽管后期积极治疗，加之目前我国 仍有较多品种的治疗药物未能上市等原因，导致50%左右的SHPT患者对药物治疗不敏 感，对活性维生素D冲击抵抗，即临床所指的难治性SHPT。其中许多患者表现为严重 骨骼畸形合并心血管等多系统损害症状，严重者伴身高缩短或面部、肢体骨骼畸形， 进展到此时的SHPT患者只有行甲状旁腺切除手术治疗才能阻止病情的发展。2. 继发性甲状旁腺功能亢进对机体的危害可以殃及全身（1）继发性甲状旁腺功能亢进的骨损伤及肌肉影响早期SHPT患者可以没有任何不适症状，中晚期可致骨骼高转运，矿化不足，形成 纤维性骨炎。表现为骨骼疼痛，呈发作性或持续性，部位以脚腕、双膝、髋、肘部或 腰部为主，也可以发生骨折和自发性肌腱断裂、胸椎和腰椎的压缩性骨折导致身高缩 短；严重者表现为退缩人综合症和以腭、下颌骨改变为主的特殊面部畸形。也可以表 现为急或慢性性关节周围炎及肌肉软弱，肌痛。体检可以有骨骼触痛DOPPS研究发现， 当IPTH900pg/ml时新发生的骨折风险明显增加。患者可表现为四肢近端肌力进行性 下降，表现为肌无力，甚至患者出现肌腱钙化，肌腱断裂。（2）继发性甲状旁腺功能亢进对心血管系统的损伤SHPT时往往伴随钙磷代谢紊乱，导致血管钙化，可以是外周血管钙化或冠状动脉、 脑血管钙化，与动脉粥样硬化不同的是这种动脉钙化发生在小动脉中层，更容易导致 血管僵硬、弹性丧失，进展性血管钙化的危险在于增加心血管疾病的危险性。较多透 析患者出现心血管结构和功能改变：高血压、心脏指数降低、左室射血分数减少、心 力衰竭、心律失常等与SHPT有关，甚至会发生心源性猝死。皮肤小动脉钙化，可以导 致皮肤动脉的狭窄和闭塞，进而发生皮肤缺血性溃疡及坏疽，该症患者的死亡率极高。（3）继发性甲状旁腺功能亢进的转移性钙化SHPT患者由于骨骼的矿化障碍会发生骨矿物质减少，钙、磷等矿物质不在骨骼沉 积反而在骨外组织沉积钙化，常见部位有血管和心脏瓣膜钙化、皮肤钙化表现为顽固 的瘙痒、关节周围钙质瘤样钙化和肺等组织钙化。皮肤钙化和关节周围钙质瘤样钙化 在甲状旁腺切除术后可以完全逆转。（4）继发性甲状旁腺功能亢进对神经系统影响周围神经病变如手套及袜子样感觉障碍，肢端麻木，不安腿综合症，尿毒症脑病， 不正常脑电图，失眠或嗜睡，性格改变，癫痫发作。在积极治疗SHPT后可以部分逆转。（5）继发性甲状旁腺功能亢进对皮肤损伤继发性甲状旁腺功能亢进患者常出现全身性皮肤瘙痒。皮肤溃疡和组织坏死是在 少数终末肾衰竭患者的一种特殊综合症。表现为进展性的缺血性皮肤溃疡，可累及手 指、大腿、小腿和踝区皮肤。也称钙化防御或钙化性尿毒症动脉病。（6）继发性甲状旁腺功能亢进对血液系统影响可以加重肾性贫血，导致重组人红细胞生成素抵抗，即使加大重组人红细胞生成 素的用量，亦难以纠正贫血。部分患者表现为全血减少，红细胞减少，白细胞减少和 血小板减少。（7）继发性甲状旁腺功能亢进可导致生长迟缓继发性甲状旁腺功能亢进可以加重发育期儿童和青少年的骨骼生长障碍，表现为 身高和体重明显低于标准同龄儿童。（8）继发性甲状旁腺功能亢进其他的危害继发性甲状旁腺功能亢进患者发生感染的概率增加，主要原因是免疫功能受损。 也可以导致机体分解代谢增强，表现为营养不良，体重下降。3. 规律透析患者监测钙、磷、PTH的频度当肾小球滤过率GFR60ml/min（CKD 3期）时，就应定期监测血钙、磷和PTH的 水平，进行有关钙（Ca）、磷（P）代谢及骨病的评价。按照美国肾脏病基金会（NFK）发表的CKD骨代谢及其疾病临床实践指南观点，关 注慢性肾脏病患者肾功能减退的不同阶段，其血清钙、血清磷和PTH水平，在CKD第3 期每12个月监测一次，到CKD第4、5期则应每3个月监测一次。我国2014年中华医学会肾脏病分会推荐的活性维生素D在慢性肾脏病继发甲旁亢中 的合理应用专家共识中的建议，规律透析患者需要进行钙磷代谢指标监测的频率是：PTHCaP3月内，至少1次/月，1月内，1次/2周1月内，1次/2周3月后，1次/3月1月后，1次/月1月后，1次/月PTHCaPCaXP150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)55mg2/dl2( 300 pg/ml，应使用活性维生素D治疗。日本透析医学会的SHPT指 南推荐iPTH 180 pg/ml，就可以使用活性维生素D治疗。在应用活性维生素D前应 该检查PTH和血清钙、磷水平，在血清钙低于2.5mmol/L，或PTH高于250pg/ml开始 治疗。治疗中应监测钙、磷水平，保持其在合理范围。活性维生素D治疗SHPT的用法：活性维生素D给药途径有静脉和口服两种，口服 又分为每日口服和口服冲击疗法。每日口服（小剂量持续）疗法：主要适用于轻度 SHPT患者，或中重度SHPT维持治疗阶段，剂量为0.250.5ug，一日1次。服用活性维 生素D期间应注意监测血iPTH，并根据以下情况调整剂量：若能使iPTH降低至目标范 围，可将剂量减低25%-50%使用，甚至隔日服用，并根据iPTH水平，及时调整剂量， 避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持iPTH在目标范围；如果iPTH 水平没有明显下降，则剂量可增加50%，治疗4-8周后，iPTH仍无下降或为达到目标 范围，可试用大剂量间歇疗法。大剂量间歇疗法（口服冲击疗法）：主要适用于中 重度 SHPT 患者。用法：iPTH 300-500pg/mL，每次 1-2ug，每周 2 次；iPTH 500-1000pg/mL， 每次2-4ug，每周2次；iPTH1000pg/mL，每次4-6ug，每周2次。用药期间需根据iPTH 变化调整剂量：如果治疗4-8周，iPTH水平没有明显下降，则每周活性维生素D的剂 量可增加25%-50%； 一旦iPTH水平降到目标范围，骨化三醇剂量可减少25%-50%，并 根据iPTH水平，及时调整药物剂量。最终选择最小剂量间歇或持续给药维持iPTH在 目标范围。药物使用过程中应注意的问题：首先必须控制高磷血症，以避免钙磷乘积过高 导致难于逆转的转移性钙化。要定期观察血钙和血磷，当血钙大于10.2mg/dl (2.54mmol/L)，血磷 6.0 mg/dl (1.94 mmol/L)时应及时停药。适当降低透析液 中钙的浓度，如透析液钙离子浓度1. 5 mmol/ L (6 mg/ dl)，可减少高钙血症的发 生率。对于初次用药的患者，首先选择小剂量治疗。如果效果欠佳或患者出现难于 纠正的高PTH血症，应考虑使用静脉或口服冲击治疗方案。3、停用或不用活性维生素D的指征：血钙 10.2mg/dl ( 2.54mmol/L)，血磷 6.0 mg/dl (1.94 mmol/L)，CKD5期患者PTH 150 pg/ml ,以避免转移性钙化和无动 力性骨病的发生。对药物治疗有反应的患者，其PTH水平常在治疗后36月下降，治疗目标是 PTH150300pg/ml，如治疗过度会导致高血钙和PTH过低(150pg/ml)，发生低转运 骨病。3.拟钙剂能增进CaR对细胞外钙的敏感度，从而在血清钙低于正常水平时也能使 受体活化。当有拟钙剂存在时。CKD患者低水平内源性钙就能对PTH的分泌产生抑制作 用而达到治疗SHPT的目的。拟钙剂能有效的降低SHPT患者血浆iPTH水平而不提高血 清钙或磷的浓度，同时不增加患者全因死亡率及心血管不良事件，有研究证明拟钙剂 联合骨化三醇治疗对PTH的控制较单用骨化三醇效果更佳。4. 纠正代谢性酸中毒的重要性慢性肾衰竭患者常伴有代谢性酸中毒，尤其是透析不充分的患者更加突出，酸中 毒会使骨钙动员增加，骨组织溶解吸收作用加速，骨生成和骨矿化减少。酸中毒时还 可影响1,25(OH)2D3的合成，间接刺激甲状旁腺细胞的增生以分泌大量的PTH。代谢性酸中毒抑制肾脏对钙的重吸收，导致尿钙增多，最终结果是骨钙丢失而引起骨 质疏松及病理性骨折；同时代谢性酸中毒可引起高磷血症、低钙血症、影响维生素D 的代谢，并可升高甲状旁腺激素(PTH)及转移性钙化。代谢性酸中毒在心血管系统中可 引起心肌收缩力减退，且易导致心律失常，纠正酸中毒会启动肾外源性的碳酸氢根缓 冲系统，如骨骼，骨骼系统的启动可以减轻甲状旁腺功能亢进，而甲状旁腺功能亢进 能加重代谢性酸中毒的程度。纠正酸中毒的方法除了充分透析以外，主要有提高透析液碳酸氢盐浓度 (38mmol/L)和口服碳酸氢钠(24g/d)，以达到透析前血清碳酸氢根水平大于或等于22 mmol/L。碳酸钙和大黄碳酸氢钠也有纠正酸中毒的作用。