体外诊断试剂用质控物

体外诊断试剂用质控物1. 范围本标准规定了体外诊断试剂用质控物的要求、试验方法、标签和使用说明书、包装、运输和储存本标准适用于预期用于适配试剂质量控制的质控物。本标准不适用于：a）用于正确度验证的质控物；b）用于室间质量评价的质控物；c）用于微生物、免疫组化、分子病理学、形态学等检测用的质控物；d）除以上情况如仍有不适用的，制造商需提供理由。2. 规范性引用文件下列文件对于本标准的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本标准。 凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本标准。GB/T191包装储运图示标志GB/T 29791.2体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第2部分：专业用体外诊断试剂3. 术语和定义下列术语和定义适用于本标准。3.1质控物/控制物质control materials被其制造商预期用于验证体外诊断医疗器械性能特征的物质、材料或物品。GB/T 29791.1-2013/ISO 18113-1:2009体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第1部分： 术语、定义和通用要求，定义3.133.2预期结果 intended result体外诊断制造商在技术指标、使用说明或提供的信息中给出的关于产品、过程或服务使用的目标结 果。3.3均匀性 homogeneity与物质的一种或多种特性相关的具有相同结构或组成的状态。JJF 1005-2016/ISO Guide 30:2015标准物质常用术语和定义 3.4稳定性stability体外诊断医疗器械在制造商规定界限内保持其性能特征的能力。GB/T 29791.1-2013/ISO 18113-1:2009体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第1部分： 术语、定义和通用要求，定义3.683.5基质效应matrix effect除被测量以外的样品特性，对特定测量程序测定被测量及其测量值的影响。GB/T 21415-2008/ISO 17511： 2003体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋 值的计量学溯源性4.要求4.1外观应符合制造商声称的状态、包装、标识等要求。4.2装量液态质控物装量不少于标示量。4.3预期结果在声称的检测系统上测定质控物，结果应符合制造商声称的预期结果。4.4均匀性取同批号的一定数量3N10）最小包装单元的质控物，结果应符合制造商声称的均匀性要求。4.5稳定性4.5.1开封/复溶稳定性制造商应按优先顺序选择以下方法之一进行验证：a）应规定质控物首次开封/复溶后在规定储存条件下的稳定期，稳定期末质控物与新开封/复溶质 控物检测结果的差异不显著。b）应规定质控物首次开封/复溶后在规定储存条件下的稳定期，稳定期末质控物与新开封/复溶质 控物检测结果的相对偏差应符合制造商声称的范围要求。c）应规定质控物首次开封/复溶后在规定储存条件下的稳定期，在稳定期末进行检测，结果应符合 制造商声称的预期结果。注1：带有可接受区间/值/测量信号值等可数值化的质控物适用于方法a）、b）或c）。注2：仅带有阴/阳性结果且无测量信号值等无法数值化的质控物适用于方法c）。注3：以上方法如都不适用，制造商需说明理由并提供适用的验证方法。注4：采用方法a）进行验证时如出现标准差太小导致t检验结果差异显著的情况，可选择其他试验方法。4.5.2 效期稳定性4.5.2.1 总则可选用以下方法之一进行验证。制造商应按优先顺序选择以下方法之一进行验证：a）制造商应规定质控物在储存条件下的有效期，确定质控物有效期时，有效期内检测结果的变化 趋势应不显著。b）制造商应规定质控物在储存条件下的有效期，取有效期末的质控物进行检测，结果应符合声称 的预期结果。注1：带有可接受区间/值/测量信号值等可数值化的的质控物适用于方法a）或b）。注2：仅带有阴/阳性结果且无测量信号值等无法数值化的质控物适用于方法b）。注3：以上方法如都不适用，制造商需说明理由并提供适用的验证方法。4.5.2.3热稳定性制造商应按优先顺序选择以下方法之一进行验证：a）取有效期内的质控物，根据制造商声称的热稳定性方法进行检测，将热稳定期末的质控物与正 常储存的质控物同时检测，检测结果的相对偏差应在制造商声称的范围内。b）取有效期内的质控物，根据制造商声称的热稳定性方法进行检测，热稳定期末的检测结果应符 合声称的预期结果。注1：带有可接受区间/值/测量信号值等可数值化的质控物适用于方法a）或b）。注2：仅带有阴/阳性结果且无测量信号值等无法数值化的质控物适用于方法b）。注3：以上方法如都不适用，制造商需说明理由并提供适用的验证方法。注4：热稳定性不能用于推导产品有效期，除非是采用基于大量的稳定性研究数据建立的推导公式。注5：根据产品特性可选择不同的试验方法，但所选用方法宜能验证产品的稳定性，以保证在效期内产品性能符合 标准要求。5.试验方法5.1外观正常视力目测检查，应符合4.1的要求。5.2装量使用通用量具测量3次，每次测量结果均应符合4.2的要求。5.3预期结果在声称的检测系统上测定质控物，重复测量不少于3次，每次测量结果均应符合4.3的要求。5.4均匀性制造商应按优先顺序选择以下方法之一进行验证：a）在采用本方法进行验证时，制造商应对检测系统的精密度进行验证。随机抽取同批次的10个或 15个最小包装单元的质控物并随机编号1-10或1-15，在检测系统上每个包装单元分别检测3次。考虑测 量系统随时间等因素引起的随机变异，3次测量采用不同的顺序进行，例如1、3、5、7、9、2、4、6、8、 10、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、2、4、6、8、10、1、3、5、7、9。记录检测结果，检测结果具有数值时，按照公式（1）公式（11）进行计算F、Sbb、七、和C%间：SS瓶间= （X. x）2n （1）iss总和=z代-x）2(2)SS瓶内=SS总和-SS瓶间(3)MS SS(4)F = 瓶间MS瓶内(5)n 2T n -f=iTni i=1(6)(7)v =N-a(8)s = :MS瓶间MS瓶内bb nL0(9)(10)(11)式中:ss一方差;v 一自由度;MS一均方;FF检验值;n一 , -.0 有效测量次数;。一抽取的样品数量;N 一测试总次数;sbb 瓶间标/隹差;二一瓶内标准差（重复性标准差）；七一指定参数第i次测量值或计算结果;n.-样品i重复测量次数；%一样品i的第j个结果；x 总平均值；5 ：目标标准偏差。当FW1时，以代替Sbb计算CV瓶间，结果应符合4.4的要求；当FWF.05(v1,v2)时，检验结果显示瓶间均匀性无显著性差异，计算结果CV瓶间，结果应符合4.4的要求；Ve 当FF0 05(v1v2)、 bb F、Sbb 0.35时，认为瓶间均匀性较差，不符合4.4的要求。0.05(v1,v2)b) 随机抽取同批次的10个或15个最小包装单元的质控物，每个包装单元的质控物在检测系统上测 定1次，根据公式(12)、公式(13)计算10次或15次检测结果的平均值(1)和标准差S1 ；另用上述10个 或15个包装单元的质控物中的1个包装连续检测10次或15次(如1个包装的装量不够检测10次，可酌情减 少次数，但不应少于3次)，计算10次或15次检测结果的平均值(2 )和标准差S2；按下列公式(14) -(15)，计算瓶间重复性CV%，结果应符合4.4的要求：才xiX = 4n(12)s ：Xys 一 F n 一 1(13)s瓶间-有亏(14)CV瓶间(%) S瓶间 / X1 X100(15)当s 1 s 2时，令CV瓶间=0式中：X-平均值；s 标准差；n -测量次数；七一一指定参数第i次测量值或计算结果。c) 随机抽取同批次的10个或15个最小包装单元的质控物，每个包装单元质控物检测1次，每次检测 结果均应符合4.4的要求。注1：抽样规则：当样品总量W500时，抽样量为10；当样品总量500时，抽样量为15。注2：带有可接受区间/值/测量信号值等可数值化的质控物适用于方法a）或b）。注3：仅用阴/阳性表示且无测量信号值等无法数值化的质控物适用于方法c）。5.5稳定性5.5.1开封/复溶稳定性制造商应按优先顺序选择以下方法之一进行验证：a）在采用本方法进行验证时，制造商应对检测系统的精密度进行验证。应规定质控物首次开封/ 复溶后在规定储存条件下的稳定期，取新开封/复溶质控物与稳定期末质控物同时进行检测，至少各取3 支，每支重复测定2次，用t检验方法一进行差异显著性检验，应符合4.5.1a ）的要求。t检验法方法一：t=V阕+沔一2一地也八七为新开封/复溶质控物的测定均值；目为开封/复溶稳定期末质控物的测定均值；为新开封/复溶质控物的测定标准差；s 2-为开封/复溶稳定期末质控物的测定标准差；n为新开封/复溶质控物的测定次数；n2 _为开封/复溶稳定期末质控物的测定次数；若上显著性水平a （通常a =0.05）自由度为ni+n2-2的临界值舟印 则两个平均值之间无显著 性差异。注：为了保证平均值和标准偏差的准确度，n和n2均N6。b）应规定质控物首次开封/复溶后在规定储存条件下的稳定期，取新开封/复溶质控物与稳定期末质控物同时进行检测，重复测定3次，其检测结果的平均值分别记为X。和X，根据公式（17）计算结果的 相对偏差B，结果应符合4.5.1b）的要求。B=（X-X0）/ X0X100% （17）式中：B-相对偏差；X一稳定期末检测结果的均值；X一开封/复溶后初次检测结果的均值。c）应规定质控物首次开封/复溶后在规定储存条件下的稳定期，取稳定期末质控物进行检测，重复 检测3次，每次检测结果均应符合4.5.1c）的要求。5.5.2效期稳定性可选用以下方法之一进行验证。5.5.2.2长期稳定性制造商应按优先顺序选择以下方法之一进行验证：a）查看稳定性研究资料或以稳定性研究数据进行统计处理，长期稳定性的统计处理使用t检验方法 二进行趋势显著性检验，结果应符合4.5.2.2a）的要求。t检验方法二：按照表1 t检验表的公式进行斜率的趋势显著性检验，计算，心X （1） ；对于95% 的置信水平，当I0.0M-2 （i）时表示趋势不显著，否则趋势显著。表1 t检验表参数回归标准误，Lx斜率标准偏差，s（bi）（不确定度）t 值，0.05,n-2斜率，1公 式才(Y - Y )2 i n - 2ss(b) yx=11尸(X - X)2, i=1/注：可使用Exce l进行计算，Excel 2010中yx的计算公式“=STEYX （ i，Xi）”、0.05,n-2的计算公式“=TINV（0.05，n-2）”、1 的计算公式 =SLOPE （匕，Xi）”。b）取有效期末的质控物按照5.3的方法进行检测，结果应符合4.5.2.2b）的要求。5.5.2.3热稳定性制造商应按优先顺序选择以下方法之一进行验证：a）取有效期内的质控物，根据制造商声称的热稳定性方法检测，取正常储存且首次开封和热稳定期 末的质控物同时检测，重复测定3次，其平均值结果分别记为乂伊呕，根据公式（17）计算结果的相对偏 差B，结果应符合4.5.2.3a ）的要求。b）取有效期内的质控物，根据制造商声称的热稳定性方法，对热稳定期末的质控物按照5.3的方法 进行检测，结果应符合4.5.2.3b ）的要求。6标签和使用说明书应符合GB/T 29791.2的规定。7.包装、运输、储存7.1包装包装储运图示标志应符合GB/T 191的规定。包装容器应保证密封性良好，完整，无泄露，无破损。7.2运输质控物应按制造商的要求运输。7.3储存质控物应在制造商规定条件下储存。附录A（资料性附录）质控物定值、基质效应、生物安全性的研究原则A.1质控物的定值对于带值质控物，制造商应对质控物进行赋值，并描述所采用的材料和方法，包括但不限于以下内 容：-所使用的检测系统（检测方法和仪器）；-实验室数量，每个实验室的试验次数、重复的次数，试剂批次，设备的数量和评估的期限；-所用到的统计学分析方法；-每一个被测物水平的结果，包括变异系数、标准差和可信区间。A.2基质效应理想状态下，质控物的成分应尽可能的接近人样本的成分，从而最小化基质带来的影响，正确反映 样本的检测值。在实际研制中，为了减少消耗，更加方便和安全，会对基质进行一些改变。例如，动物 或合成的基质被用来保护实验人员不受感染病原体的侵害；防腐剂，稳定剂，抗菌剂和澄清剂也会被加 入来增加质控物的易用性和稳定性；生产过程（例如，冻干或灭活）能够显著改变质控物的物理，化学 和生物特性。尽管各种基质和添加剂有益处，但是这些与人样本的差异可能会导致质控物不能完全反映 人样本的检测性能。因此，建议制造商在研究过程中对质控物的基质进行评价，在质控物基质和人样本 中平行加入能覆盖测量范围的被测物，比较这些结果来确定质控物基质相对于天然样本的偏差、精密度 差异和稳定性差异等。必要时可参考CLSI指南EP-14、EP-30进彳丁基质效应评估。A.3生物安全性在质控物研发及原材料检验时需要考虑原材料的生物安全性，除含有HBsAg、HIV、HCV相关标志物 的质控物外，其他生物源性质控物应采用国家食品药品监督管理部门（进口产品可以是其他国家主管部 门）批准的检测试剂对质控物的HBsAg、HIV-1/2抗体、HCV抗体或核酸进行检测，结果应为阴性。