难治性复发性多发性骨髓瘤的治疗策略

复发复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗策略难治性多发性骨髓瘤的治疗策略多发性骨髓瘤的自然病史多发性骨髓瘤的自然病史无症状期无症状期症状期症状期症状期症状期难治性复发难治性复发1.复发复发MGUS或冒或冒烟型骨髓瘤烟型骨髓瘤缓解平台期缓解平台期一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗三线治疗三线治疗2.复发复发骨髓瘤活动期骨髓瘤活动期M-蛋白蛋白MGUS：意义不明的单克隆丙种球蛋白病内内 容容 复发复发/难治性难治性MM的定义以及治疗目标的定义以及治疗目标 决定复发决定复发/难治性难治性MM治疗方案选择的相关因素治疗方案选择的相关因素 复发复发/难治性难治性MM的治疗选择的治疗选择内内 容容 复发复发/难治性难治性MM的的定义以及定义以及治疗目标治疗目标 决定复发决定复发/难治性难治性MM治疗方案选择的相关治疗方案选择的相关因素因素 复发复发/难治性难治性MM的治疗推荐的治疗推荐 复发时考虑的问题复发时考虑的问题复发复发/难治性骨髓瘤的分类及定义难治性骨髓瘤的分类及定义 复发性复发性MM：接受一次接受一次/一次以上治疗后出现一次以上治疗后出现PD 需要进行挽救性治疗者。需要进行挽救性治疗者。原发难治性原发难治性MM1,2,3：对起始治疗反应差，没有对起始治疗反应差，没有达到达到MR。复发且难治性复发且难治性MM(IMWG):对挽救性治疗无反对挽救性治疗无反应；或在接受末次治疗有效（至少应；或在接受末次治疗有效（至少MR）后）后60天内天内疾病又进展者疾病又进展者2,3。1.Kyle,et al.Leukemia.2009;23:39 2.Anderson,et al.Leukemia.2008;22:2312393.Laubach,et al.J Natl Compr Canc Netw.2011;9:12091216 复发/难治性MM患者描述 既往接受过移植或至少一次化疗未获得缓解或获得缓解后既往接受过移植或至少一次化疗未获得缓解或获得缓解后出现疾病进展或复发的患者出现疾病进展或复发的患者1.中国多发性骨髓瘤工作组中国多发性骨髓瘤工作组.中华内科杂志中华内科杂志J.2008,47(10):869-872.复发的分类及标准复发的分类及标准复发复发/难治性难治性MMMM的治疗目标的治疗目标患者患者 治疗目标治疗目标 -PS评分好能耐受强烈治疗 -获得最大缓解深 度，改善OS-不能耐受强烈治疗 -控制疾病进展Ludwin et al.Onclogist 2011;16:388-403.复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关硼替佐米数据分析硼替佐米数据分析v数据分析了两个经典试验中使用硼替佐米治疗获得不同缓解质量（CR/nCR vs.PR）患者的临床获益vCR/nCR 患者相比PR患者疾病进展更缓，TTP时间更长 vSUMMIT-16.4 vs.9.2 monthsvAPEX-12.2 vs.8.3 months v分析结果提示缓解质量是复发MM患者临床获益的预测指标，获得CR/nCR将预示患者会获得更长的生存TTPNiesvizky et al.Br J Haematol 2008;143:4653数据分析了50名使用长春新碱、脂质体阿霉素、地塞米松和沙利度胺联合方案治疗的病人的缓解质量和远期疗效的关系获得CR或VGPR的患者相比PR和SD的患者PFS和OS显著更长Hussein et al.Mayo Clin Proc 2006;81(7):889-895OSPFS复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关沙利度胺数据分析Harousseau et al.Haematologica 2010(Epub 11 May)数据分析了雷那度胺复发MM大型3期试验MM-009/010中缓解质量与临床获益的关系获得VGPR以上患者相比获得PR的患者TTP显著更长 CR/VGPR vs.PR(p1年后 考虑再次治疗其它治疗方案1Anderson et al.Leukemia 2008;22:231-239Ludwig et al.Oncologist 2011;16(4):388-403复发时间如何对治疗选择产生影响？复发时间如何对治疗选择产生影响？High vs Standard Risk High-risk:Patients with adverse cytogenetics,aggressive clinical features,short duration of response to prior therapy,or progression on current treatment Standard-risk:Those with absence of adverse cytogenetics,indolent clinical features,and prolonged response to previous therapyHigh vs Standard Risk High Risk:highly active 3-or 4-drug combinations for maximal response.Standard Risk:1-or 2-drug regimens that include an agent to which the patient is either nave or has known sensitivity.内内 容容 复发/难治性MM的治疗目标 决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素 复发复发/难治性难治性MM的治疗推荐的治疗推荐 联合治疗联合治疗 再治疗再治疗 采用新的方案采用新的方案复发时的治疗选择复发时的治疗选择复发后进行的移植复发后进行的移植1 当当首次首次ASCT后缓解期后缓解期2年年 对如有高危因素的特殊患者可选对如有高危因素的特殊患者可选alloSCT(临床试验）临床试验）再治疗再治疗 vs采用新的方案治疗采用新的方案治疗1 平衡首次治疗的有效性（缓解的质量和缓解维持时间）和毒性平衡首次治疗的有效性（缓解的质量和缓解维持时间）和毒性 无治疗间隔长且耐受性好的患者可行再治疗无治疗间隔长且耐受性好的患者可行再治疗药物联合可增强疗效药物联合可增强疗效 硼替佐米硼替佐米/地塞米松优于硼替佐米单药治疗地塞米松优于硼替佐米单药治疗2 硼替佐米硼替佐米+脂质体阿霉素优于硼替佐米脂质体阿霉素优于硼替佐米3 VTD优于优于TD4 来那度胺来那度胺/地塞米松优于地塞米松地塞米松优于地塞米松5 RVD有效有效61Ludwig et al.Oncologist 2012;17:592-6062Dimopoulos et al.Haematologica 2011;96(s1):S78(Abstract P-166);poster presentation at IMW 20113Orlowski et al.J Clin Oncol 2007;25(25):3892-39014Garderet et al.Haematologica 2011;96(s1):S72(Abstract P-150);poster presentation at IMW 20115Dimopoulos et al.Leukemia 2009;23(11):2147-526Richardson et al.Haematologica 2011;96(s1):S105(Abstract P-250);poster presentation at IMW 2011首次复发的治疗首次复发的治疗仅对无PN或PN已恢复且无其它治疗的患者才在第一线硼替佐米治疗后再次给予硼替佐米治疗*可得到3期随机临床试验的数据Ludwig,et al.Oncologist.2012;17:592-606.考虑移植考虑移植 接受二次接受二次ASCT首次移植后缓解期首次移植后缓解期2年年对有高危因素的患者可对有高危因素的患者可选选alloSCT(临床试验）临床试验）一线治疗是否含有新药一线治疗是否含有新药是是否否重复或更改一线治疗重复或更改一线治疗使用新药使用新药再次治疗再次治疗长的缓解期之后长的缓解期之后更换药物更换药物短的缓解期之后短的缓解期之后基于基于IMiD的方案的方案Len/Dex*Thal+/-Dex*CTD基于基于bortezomib的方的方案案Bortezomib+/-DexBortezomib/PLD*VCD基于基于bortezomib+IMiD的的方案方案VMPTVTD*一线治疗包括一线治疗包括基于基于IMiD的方案：的方案：CTD,MPT,RD 或或 Rd基于基于Bortezomib的方案：的方案：VMP或或VD基于基于Bortezomib的方案的方案Bortezomib+/-DexBortezomib/PLD*VTD*VCDPAD基于基于IMiD的方案的方案Len/Dex*CRDThal/DexCTDMM联合用药的理论机制联合用药的理论机制Anderson.Hematology,2011:184190硼替佐米硼替佐米+蒽环类治疗复发蒽环类治疗复发/难治性难治性MM疗效疗效Bortezomib regimenPhase nCR+PRCR+nCRReference+DoxilIII30352%17%Harousseau et al.J Clin Oncol 2007;25(18S):Abstract 8002(Oral Presentation)+adriamycin+DEX(PAD)II6467%25%*Palumbo et al.Ann Oncol 2008;19:1160-1165+liposomal doxorubicin+DEXII2567%66%*Gozzetti et al.Haematologica 2009;94(Suppl 2):Abstract 389(Poster Presentation)+liposomal doxorubicin+DEXII6100%67%*Pisani et al.Haematologica 2008;93(Suppl 1):Abstract 1106+liposomal doxorubicin+Thalidomide+DEX(LD-VTD)II4273%52%Ciolli et al.Br J Haematol 2009;141:814-819*CR+VGPR *nCR+VGPR硼替佐米联合方案治疗复发硼替佐米联合方案治疗复发/难治性难治性MM疗效显著疗效显著硼替佐米烷化剂治疗复发硼替佐米烷化剂治疗复发/难治性难治性MM疗效疗效Bortezomib regimenPhase nCR+PRCR+nCRAbstract+intermediate-dose DEX+cyclophosphamideII5482%16%Kropff et al.Br J Haematol 2007;138:330-7+DEX+cyclophosphamideI/II1675%31%Davies et al.Haematologica 2007;92:1149-1150+cyclophosphamide+prednisoneII1385%54%Reece et al.J Clin Oncol 2008;26(29):4777-4783+low-dose melphalan+DEX I/II3278%49%Popat et al.Br J Haem 2009;144(6):887-894+melphalan+prednisone+thalidomide(VMPT)I/II3067%44%Palumbo et al.Blood 2007;109(7):2767-2772+melphalan+dexamethasone+thalidomide (VMDT)II6266%13%Terpos et al.Leukemia 2008;22(12):2247-2256+melphalan or cyclophosphamide+DEXII2169%33%Tsirigotis et al.Haematologica 2008;93(Suppl 1):Abstract 1109*CR+VGPR硼替佐米联合方案治疗复发硼替佐米联合方案治疗复发/难治性难治性MM疗效显著疗效显著复发复发/难治性难治性MM中正在进行中的中正在进行中的新药新药3期研究期研究Moreau P.Semin Hematol.2012 Jul;49 Suppl 1:S33-46 硼替佐米与新型药物联合治疗硼替佐米与新型药物联合治疗R/RMM(3期期VANTAGE 088)病例数(n=637),中位年龄 61岁(65 岁 37%)曾接受了1-3 线治疗(20%曾接受了bortezomib治疗)治疗(21天一疗程)Bortezomib 1.3 mg/m2 days 1,4,8,11+/-vorinostat 400 mg/d days 1 to 14结果Bortezomib+VorinostatBortezomib+placebopORR56%41%6个月个月（n=39）硼替佐米再治疗硼替佐米再治疗国外经验国外经验（德国、瑞士进行的多中心、回顾性调查研究）（TFI 6个月的患者，疾病表型更具侵袭性）在硼替佐米初始治疗获得PR的患者中，评估再治疗的疗效与安全性入组人群：来自36家中心的94例MM患者入组Hrusovsky I,et al.Oncology.2010;79(3-4):247-254.硼替佐米再治疗硼替佐米再治疗（德国、瑞士进行的多中心、回顾性调查研究）国外经验国外经验 硼替佐米再治疗与硼替佐米初始治疗相比，中位至最大缓解的时间及中位硼替佐米再治疗与硼替佐米初始治疗相比，中位至最大缓解的时间及中位DOR相似。相似。至数据截点，至数据截点，50%的神经病变已恢复，经血小板输注血小板减少这一毒性可控。的神经病变已恢复，经血小板输注血小板减少这一毒性可控。对于硼替佐米初始治疗对于硼替佐米初始治疗PR的患者，硼替佐米再治疗有效，硼替佐米初始治疗的患者，硼替佐米再治疗有效，硼替佐米初始治疗 未导致肿瘤耐药。未导致肿瘤耐药。硼替佐米再治疗硼替佐米再治疗76例患者临床资料例患者临床资料 硼替佐米初治硼替佐米初治PRPR以上疗效者：男以上疗效者：男 44 44 例，女例，女 3232例例 平均年龄平均年龄 59 59 岁岁 (32-78)(32-78)硼替佐米初治为一线方案者（硼替佐米初治为一线方案者（n=31n=31）硼替佐米初治为二线以上者（硼替佐米初治为二线以上者（n=45n=45）DS DS分期分期 III A 47III A 47例，例，IIIB 25IIIB 25例，例，IIA 4IIA 4例，例，2 2-微球蛋微球蛋白白 5.5 mg/L 325.5 mg/L 32例例 IgGIgG型型 3232例，例，IgA 25IgA 25例，例，IgD 4IgD 4例，例，IgM 1IgM 1例，例，LCD 14LCD 14例例 中位初治疗程数：中位初治疗程数：4(2-8)4(2-8)中位再治疗疗程数：中位再治疗疗程数：3 3（1-10)1-10)疗程疗程 中位治疗间隔：中位治疗间隔：1212（2-35)2-35)个月。个月。国内经验（上海长征医院）国内经验（上海长征医院）治疗方案治疗方案治疗方案为治疗方案为V-DV-D、PADPAD、V-CDV-CD、V-MDV-MD、V-DCEPV-DCEP等；等；硼替佐米剂量，硼替佐米剂量，4 4，8 8，11,iv;11,iv;首治和再治疗均无单药方案。首治和再治疗均无单药方案。国内经验（上海长征医院）国内经验（上海长征医院）疗效疗效初始治疗初始治疗（N=76）再治疗再治疗（N=76）ORR100%60.5%CR13例5例 VGPR26例12例 PR37例29例ORR:总缓解；总缓解；CR:完全缓解；完全缓解；VGPR:非常好的部分缓解；非常好的部分缓解；PR:部分缓解部分缓解硼替佐米再治疗76例MM疗效 结结 果果国内经验（上海长征医院）国内经验（上海长征医院）初疗与再治疗的疗效相关初疗与再治疗的疗效相关硼替佐米初治的疗效硼替佐米初治的疗效（N=76）硼替佐米再治疗的疗效硼替佐米再治疗的疗效（N=76）CR(n=3)VGPR(n=4)PR(n=4)NR(n=2)CR(n=2)VGPR(n=6)PR(n=11)NR(n=7)VGPR(n=2)PR(n=14)NR(n=19)总有效率总有效率84%73%CR(n=13)44%VGPR(n=26)PR (n=37)结结 果果国内经验（上海长征医院）国内经验（上海长征医院）初疗与再治疗的疗效相关初疗与再治疗的疗效相关总有效率总有效率100%不良反应不良反应初治初治,N(%)再治疗再治疗,N(%)PN1916血小板减少血小板减少3428粒细胞减少粒细胞减少3032乏力乏力4132心血管事件心血管事件43其它其它13123级以上级以上AE9(11.8%)7(9.2%)硼替佐米再治疗76例MM不良反应 结结 果果国内经验（上海长征医院）国内经验（上海长征医院）IMiD再治疗再治疗III期的前瞻性亚组分析（期的前瞻性亚组分析（MM-009及及MM-010）无论既往是否接受沙利度胺治疗，来那度胺无论既往是否接受沙利度胺治疗，来那度胺/地塞米松均比地塞米松有效地塞米松均比地塞米松有效 在来那度胺在来那度胺/地塞米松组内：地塞米松组内：既往接受沙利度胺治疗的患者与未接受沙利度胺治疗的患者相比，既往接受沙利度胺治疗的患者与未接受沙利度胺治疗的患者相比，TTP及及PFS均显著较短均显著较短（p=0.04及及p=0.02）OS无差异（无差异（p=0.2）Wang,et al.Blood 2008;112:4445-4451.患者患者国外经验国外经验既往接受既往接受Thal治疗的患者，后续进行治疗的患者，后续进行LEN治疗时治疗时较既往未接受较既往未接受Thal治疗患者的治疗患者的TTP短短N Engl J Med 2007;357:2133-2142.中位个月中位个月中位个月中位个月P（中位个月）（中位个月）（中位个月）（中位个月）（中位个月）（中位个月）（中位个月）（中位个月）（接受来那度胺治疗的两组间比较）（接受来那度胺治疗的两组间比较）既往接受沙利度胺的患者较既往未接受沙既往接受沙利度胺的患者较既往未接受沙利度胺的患者利度胺的患者3/4级部分不良事件比例提高级部分不良事件比例提高No prior exposure to thalidomidePrior exposure to thalidomideLen/Dex(n=226)Dex(n=204)Len/Dex(n=127)Dex(n=147)深静脉血栓肺栓塞9.7*4.4*15.0*2.7*中性粒细胞减少32.3*4.4*40.9*2.1*血小板减少10.65.417.3*7.5*贫血10.25.411.86.9发热性中性粒细胞减少2.7*0*1.60感染15.5*7.4*14.28.9疲乏8.03.93.96.2消化道症状5.32.02.41.4周围神经病变0.40.53.10.7*PWang et al.Blood 2008;112:44454451既往接受既往接受Thal治疗的患者中，后续进行治疗的患者中，后续进行LEN治疗治疗时较安慰剂组患者时较安慰剂组患者OS长长N Engl J Med 2007;357:2133-2142.中位个月中位个月中位个月中位个月P（中位个月）（中位个月）（未达到）（未达到）（中位个月）（中位个月）（中位个月）（中位个月）P2年考虑二次移植 对有高危因素的特殊患者可选alloSCT(临床试验）在平衡有效性和毒性的基础上选择再治疗或替换方案治疗；目前有多种有效的新药联合方案可应用于R/R MM。未来的方向1.肿瘤干细胞肿瘤干细胞2.免疫治疗免疫治疗3.新的靶点、新的制剂新的靶点、新的制剂