医学免疫学：第5章 补体系统

第五章第五章 补体系统补体系统Medical Immunology 6thJules Bordet (1870-1961),discoverer of complementBelgian bacteriologist and immunologist who received the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1919 for his discovery of immunity factors in blood serum;this was a development vital to the diagnosis and treatment of many dangerous contagious diseases.正常豚鼠血清正常豚鼠血清（溶菌）（溶菌）感染霍乱弧感染霍乱弧菌的豚鼠的菌的豚鼠的血清血清霍乱弧菌菌液霍乱弧菌菌液（溶菌）（溶菌）感染霍乱弧感染霍乱弧菌的豚鼠的菌的豚鼠的血清血清5630分钟分钟（凝集）（凝集）（溶菌）（溶菌）（凝集）（凝集）补体的发现补体的发现Presumptions:1.There is a component in the fresh serum that helps the antibody to lyse the bacteria.2.The chemical property of this component is not stable.3.This component is not antigen specific.第一节第一节 补体概述补体概述补体的概念：补体的概念：Complement（C）-是存在于血清、组织液和细是存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组胞膜表面的一组不耐热不耐热的的经活化后具有酶活性经活化后具有酶活性的的蛋白质，包括蛋白质，包括30余种组分，又称为余种组分，又称为补体系统补体系统。（一）补体系统的组成（一）补体系统的组成1、补体固有成分、补体固有成分 2、补体调节蛋白、补体调节蛋白3、补体受体、补体受体 1、补体固有成分、补体固有成分 存在于体液，参与补体激活级联反应。存在于体液，参与补体激活级联反应。p参与经典激活途径的：参与经典激活途径的：C1(qrs)、C2、C4p参与旁路激活途径的：参与旁路激活途径的：B、D、P因子因子p参与参与MBL激活途径的：甘露糖结合的凝集素激活途径的：甘露糖结合的凝集素（MBL）、）、MBL相关的丝氨酸蛋白酶（相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）p共同组分：共同组分：C3、C5C9 2、补体调节蛋白、补体调节蛋白p可溶性或膜型分子，调节补体活化可溶性或膜型分子，调节补体活化，如，如C1抑制抑制物、物、C4结合蛋白、衰变加速因子（结合蛋白、衰变加速因子（DAF）等）等3、补体受体、补体受体p表达于各种细胞表面，与补体活性片段结合表达于各种细胞表面，与补体活性片段结合，如，如CR1-CR5、C3aR、C4aR、C5aR等等p固有成分按发现先后命名（固有成分按发现先后命名（C1-C9）或用大写英）或用大写英文字母命名（文字母命名（B、D、P因子等）因子等）p调节蛋白多按功能命名调节蛋白多按功能命名p裂解片断加英文小写字母作为后缀裂解片断加英文小写字母作为后缀p灭活片断在前加字母灭活片断在前加字母i C3C3a+C3b iC3b补体系统的命名原则补体系统的命名原则p各组分均为糖蛋白，但有不同的肽链结构各组分均为糖蛋白，但有不同的肽链结构p各组分分子量及血清含量不一，各组分分子量及血清含量不一，C3含量最高含量最高p血清补体蛋白约占血清总蛋白的血清补体蛋白约占血清总蛋白的5%6%，含，含量相对稳定，疾病时可有波动量相对稳定，疾病时可有波动p某些固有成分对热不稳定，某些固有成分对热不稳定，56、30min即可即可灭活灭活（二）补体的理化性质（二）补体的理化性质1.补体的来源补体的来源：广泛、以：广泛、以肝细胞肝细胞和巨噬细胞为主和巨噬细胞为主2.补体生物合成的调节补体生物合成的调节：补体的基因表达存在组织特异：补体的基因表达存在组织特异性，不同细胞各自调节其补体的生物合成补体合成性，不同细胞各自调节其补体的生物合成补体合成可受多种因素调节，包括局部组织特异的因子和多种可受多种因素调节，包括局部组织特异的因子和多种全身激素全身激素3.补体的分解代谢补体的分解代谢：补体代谢率极快，血浆补体每天约有：补体代谢率极快，血浆补体每天约有一半被更新一半被更新（三）补体的代谢（三）补体的代谢第二节第二节 补体激活途径补体激活途径p补体固有成分以非活性形式存在于体液中，通过级补体固有成分以非活性形式存在于体液中，通过级联酶促反应被激活，产生具有生物学活性的产物联酶促反应被激活，产生具有生物学活性的产物p三条补体激活途径三条补体激活途径 -经典途径（经典途径（classical pathway）-旁路途径（旁路途径（alternative pathway）-凝集素途径（凝集素途径（lectin pathway）(一一)经典途径经典途径1.激活物：与激活物：与Ag结合的结合的IgG、IgM分子分子 （激活能力：（激活能力：IgMIgG3IgG1IgG2）2.参与成分：参与成分：C1-C9 3.活化过程活化过程C1(C1qC1rC1s)C4C2C3C5C6C7C8C9 识别阶段识别阶段 活化阶段活化阶段 膜攻击阶段膜攻击阶段C1qC1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗抗 原原抗抗体体 抗抗 原原 C1由一个由一个C1q、两个、两个C1r 和和两个两个C1s分子的共同组成。分子的共同组成。C1q与与2个以上个以上Fc段段结合可结合可发生构型改变，使与之结合的发生构型改变，使与之结合的C1r活化，继而激活活化，继而激活C1s的丝的丝氨酸蛋白酶活性，启动补体活氨酸蛋白酶活性，启动补体活化的经典途径化的经典途径。识别阶段识别阶段FabFab段段FcFc段段暴露的暴露的C1qC1q结合结合位点位点IgG IgG 分分 子子 结结 合合 抗抗 原原 前前 后后 的的 构构 象象 变变 化化C1q C1q 结合结合位点被屏位点被屏障障结合抗原之前结合抗原之前结合抗原之后结合抗原之后 C CH1H1 C CH2H2IgM CH3区，区，IgG CH2区区Mg2+C1rC1sC1q C4C4ab活化阶段活化阶段C4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C2C2bb 经典途径经典途径C3转化酶的形成转化酶的形成C2aC4b2a is C3 convertaseC5经典途径经典途径C5转化酶的形成转化酶的形成C4bMg2+C4aMg2+C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3abbC5a C4b2a3b is C5 convertase（二）旁路途径（替代激活途径）（二）旁路途径（替代激活途径）不依赖于抗体，由微生物或外源异物直接激活不依赖于抗体，由微生物或外源异物直接激活C3，是最早出现，是最早出现的补体活化途径，是抵御感染的非特异性防线的补体活化途径，是抵御感染的非特异性防线1.激活物激活物 某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖（提供接触表面）某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖（提供接触表面）2.参与成分参与成分 C3、C5-C9、D因子、因子、B因子、因子、P因子。因子。3.活化过程活化过程自发切割B因子BbC3bBb旁路途径的C3转化酶C3bBb3b旁路途径C5转化酶正反馈放大效应（三）（三）凝集素途径（凝集素途径（MBL途径）途径）1.激活物：病原体表面以甘露糖、甘露糖胺等为末端糖基的糖结构激活物：病原体表面以甘露糖、甘露糖胺等为末端糖基的糖结构2.参与成分：参与成分：MBL、MASP、C2C93.活化过程：活化过程：MBL-MASP 病原体表面糖结构病原体表面糖结构 MBL构型改变构型改变 激活激活MBL相关的丝氨酸蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶 (MBL-associated serine protease,MASP)+活化的活化的MASP1直接裂解直接裂解C3，生成，生成C3b，进入补体激活的旁路途径。，进入补体激活的旁路途径。MASP有两类有两类活化的活化的MASP2具有丝氨酸蛋白酶具有丝氨酸蛋白酶活性，先后裂解活性，先后裂解C4、C2 形成与经形成与经典途径相同的典途径相同的C3转化酶。转化酶。凝集素途径对经典途径和旁路途径的活化有交叉促进作用凝集素途径对经典途径和旁路途径的活化有交叉促进作用 MAC（membrane attack complex)的形成的形成（四）补体激活的共同终末过程（四）补体激活的共同终末过程比较项目经典途径凝集素途径旁路途径激活物IgM/IgG13与抗原形成的免疫复合物病原体表面N氨基半乳糖或甘露糖细菌、真菌、病毒感染细胞起始成分C1qMBL、FCNC3补体固有成份 C1C9MBL,MASP,C2C9C3、B、D、P因子、C5C9C3转化酶C4b2aC4b2aC3bBbC5转化酶C4b2a3bC4b2a3bC3bBb3b生物学作用参与特异性免疫，在感染后期或再次感染时起作用参与非特异性免疫，在感染早期或初次感染时起作用参与非特异性免疫，在感染早期或初次感染时起作用三条激活途径的特点三条激活途径的特点第三节第三节 补体激活的调节补体激活的调节 补体系统的活化必需在适度调节的情况下进行，才能补体系统的活化必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。若补体活化失控，则大量补体发挥正常的生理学作用。若补体活化失控，则大量补体消耗，导致机体抗感染能力下降，而且会使机体发生剧消耗，导致机体抗感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。补体活化的调节补体活化的调节主要包括：主要包括：（一）控制补体活化的启动；（一）控制补体活化的启动；（二）补体活性片段发生自发性衰变；（二）补体活性片段发生自发性衰变；（三）血浆和细胞膜表面存在多种（三）血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白补体调节蛋白，通过，通过控制级联酶促反应中酶活性和控制级联酶促反应中酶活性和MAC组装等关键步骤发组装等关键步骤发挥调节作用。挥调节作用。（一）针对经典途径前端反应的调节机制（一）针对经典途径前端反应的调节机制调控经典途径调控经典途径C3转化酶和转化酶和C5转化酶转化酶1.C1 抑制物（抑制物（C1INH）2.C4结合蛋白（结合蛋白（C4bp）3.I因子（因子（If）4.补体受体补体受体1（CR1）5.衰变加速因子（衰变加速因子（DAF）6.膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（MCP）C1INHC1INH结合活化的结合活化的C1rC1sC1rC1s，使其失去正常酶解底物，使其失去正常酶解底物C4C4和和C2C2的功能，阻断的功能，阻断C3C3转化酶的形成转化酶的形成 C4bpC4bp的抑制作用是结合的抑制作用是结合C4bC4b，抑制，抑制C4bC4b与与C2C2的结合，防止的结合，防止C3C3转化酶的组装；促进转化酶的组装；促进I I因子对因子对C4bC4b的蛋白水解的蛋白水解（二）针对旁路途径前端反应的调节机制（二）针对旁路途径前端反应的调节机制调控旁路途径调控旁路途径C3转化酶和转化酶和C5转化酶转化酶1.I因子（因子（If）2.H因子（因子（Hf）3.P因子（因子（Pf）-正调节正调节4.补体受体补体受体1（CR1）5.膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（MCP）6.衰变加速因子（衰变加速因子（DAF）H H因子因子的作用的作用能与能与C3bC3b结合，抑制旁路途径结合，抑制旁路途径C3C3转化酶转化酶（C3bBbC3bBb），），作为作为I I因子的辅助因子水解因子的辅助因子水解C3bC3b为为iC3biC3b和和C3fC3f（三）针对（三）针对MAC的调节机制的调节机制抑制抑制MAC形成和活性，保证自身正常细胞免遭补体攻击形成和活性，保证自身正常细胞免遭补体攻击1.S蛋白（蛋白（SP）2.群集素群集素3.同源限制因子（同源限制因子（HRF）-C8结合蛋白（结合蛋白（C8bp）4.膜反应性溶破抑制物（膜反应性溶破抑制物（MIRL）HRFHRF的作用是和的作用是和C8C8结合，抑制结合，抑制C9C9的聚合，从而抑制的聚合，从而抑制MACMAC的形成的形成（一）补体的生物学功能（一）补体的生物学功能 1、在细胞表面激活并形成、在细胞表面激活并形成 MAC，介导溶细胞效应，介导溶细胞效应 2、激活过程中产生的、激活过程中产生的水解片段水解片段，介导各种生物学效应，介导各种生物学效应第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义 1.1.细胞毒作用（溶菌、溶病毒和溶细胞）细胞毒作用（溶菌、溶病毒和溶细胞）2.调理作用调理作用 C3b、iC3b、C4b3.免疫粘附免疫粘附 C3b 4.4.炎症介质作用炎症介质作用 C3aC3a，C4aC4a，C5aC5a，具有过敏毒素作用，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用；等的作用；C5aC5a对中性粒细胞具有趋化作用对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。强炎症反应。（二）补体的病理生理学意义（二）补体的病理生理学意义 1、机体抗感染的主要机制、机体抗感染的主要机制 2、参与适应性免疫应答、参与适应性免疫应答 3、与血液中其他级联反应系统的相互作用、与血液中其他级联反应系统的相互作用第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义（一）遗传性补体缺损相关的疾病（一）遗传性补体缺损相关的疾病（二）补体与感染性疾病（二）补体与感染性疾病（三）补体与炎症性疾病（三）补体与炎症性疾病第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系小小 结结 掌握补体的概念、组成，补体的活化途径及其特掌握补体的概念、组成，补体的活化途径及其特点。点。熟悉补体系统的命名、补体的生物功能。熟悉补体系统的命名、补体的生物功能。了解补体活化的调控。了解补体活化的调控。思考题思考题p名词解释：补体系统、经典途径、凝集素途径、名词解释：补体系统、经典途径、凝集素途径、旁路途径、膜攻击复合物（旁路途径、膜攻击复合物（MAC）p简答题：简答题：1.试比较三条补体激活途径的主要差异？试比较三条补体激活途径的主要差异？2.补体有哪些生物学功能？补体有哪些生物学功能？