抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲课件

韩韩 雅雅 玲玲2009.5.25 2009.5.25 沈阳沈阳一、什么是抗血小板药物抵抗？一、什么是抗血小板药物抵抗？l阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗(Aspirin Resistance,AR)l氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗(Clopidogrel Resistance,CR)定义：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的生物学活性没有受到显著抑制l临床：接受抗血小板药物治疗过程中发生血栓事件l实验室：血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制非动脉粥样硬化栓子性血栓非动脉粥样硬化栓子性血栓非特异性治疗失败非特异性治疗失败患者依从性差患者依从性差抗血小板药物剂量不足抗血小板药物剂量不足临床血栓临床血栓事件事件抗血小板药物不敏感抗血小板药物不敏感临床血栓事件的发生原因临床血栓事件的发生原因二、抗血小板药物抵抗的临床意义二、抗血小板药物抵抗的临床意义AR病人临床心血管事件发生率增高病人临床心血管事件发生率增高Casterella P.SCI 2005阿司匹林敏感阿司匹林敏感阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗抗血小板药物抵抗的临床意义抗血小板药物抵抗的临床意义Gum PA,et al.J Am Coll Cardiol 2003;41:961-965 AR病人临床心血管事件发生率增高病人临床心血管事件发生率增高抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲51.737.910.33.465.51.6038.52324.6010203040506070Any elevation1-3x3-5x5x2ng/mlAspirin-resistantAspirin-sensitivep=0.006p=0.012CK-MB增高倍数增高倍数TnIChen et al.JACC 2004;43:1122-6AR与非急诊与非急诊PCI后心肌坏死后心肌坏死CR与临床事件与临床事件%l60例例AMI行行PCI病人，随访病人，随访6个月结果个月结果MACE抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲三、抗血小板药物抵抗的可能机制三、抗血小板药物抵抗的可能机制治疗反应性治疗反应性下下 降降依从性差依从性差/剂量不足剂量不足药物相互作用药物相互作用血小板更新过快血小板更新过快旁路途径活化旁路途径活化基因多态性基因多态性临床危险因素临床危险因素抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲1、临床危险因素与抗血小板药物抵抗、临床危险因素与抗血小板药物抵抗老年老年糖尿病糖尿病吸烟吸烟代谢综合征代谢综合征急性冠脉综合征急性冠脉综合征既往心血管事件既往心血管事件肝肾功能异常肝肾功能异常血液系统疾病血液系统疾病抗血小板抗血小板药物抵抗药物抵抗通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲2、药物相互作用与抗血小板药物抵抗、药物相互作用与抗血小板药物抵抗布洛芬与阿司匹林的相互作用布洛芬与阿司匹林的相互作用NEJM 2001;345:1809-17Lancet 2003;361:573-4ASA与与COX-1不可逆结不可逆结合，阻断合，阻断AA生成生成TXA2；布洛芬与布洛芬与COX-1可逆结可逆结合，减弱合，减弱ASA的作用的作用ASA+布洛芬布洛芬(存活率下降存活率下降)ASA抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲氯吡格雷氯吡格雷CYP3A4活性代谢产物活性代谢产物阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀西力伐他汀西力伐他汀CYP3A4代谢代谢*普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢他汀与氯吡格雷相互作用的机理他汀与氯吡格雷相互作用的机理CYP3A4：细胞色素：细胞色素P450 3A43、药物相互作用与抗血小板药物抵抗、药物相互作用与抗血小板药物抵抗抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性他汀与抗血小板药物抵抗他汀与抗血小板药物抵抗抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲阿托伐他汀组(50例)阿托伐他汀阿托伐他汀 20mg/d氯吡格雷氯吡格雷300mg75mg/d普伐他汀组(50例)普伐他汀普伐他汀 20mg/d氯吡格雷氯吡格雷300mg 75mg/d无他汀组(50例)未服他汀未服他汀氯吡格雷氯吡格雷300mg 75mg/d血小板功能测定血小板功能测定CD62PPAC-1ADP诱导的血小板最大聚集率诱导的血小板最大聚集率(MPAR)随机随机化化ACS患者150例前瞻随机对照研究基线值基线值3天后天后抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲CD62P PAC-1 MPARAll p0.05不同他汀对PCI术后氯吡格雷抗血小板功能的影响韩雅玲韩雅玲,等等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志,2007;35:788抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效他汀与抗血小板药物抵抗他汀与抗血小板药物抵抗抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲COX-1-COX-2P2Y12P2Y1CYP3A4已经研究的基因已经研究的基因其他重要候选基因n vWFn PIan经COX-2途径活化 内皮细胞合成内皮细胞合成COX-2增多增多 炎症条件下单核炎症条件下单核C、巨噬、巨噬C合成合成COX-2增多增多n血小板对胶原敏感性增加血小板对胶原敏感性增加n经红细胞途径活化经红细胞途径活化 促红细胞生成素增多促红细胞生成素增多n去甲肾上腺素水平增高去甲肾上腺素水平增高n血小板活化功能指标：血小板活化功能指标：CD62p，PAC-1（流式细胞法）（流式细胞法）n血小板聚集功能指标：血小板聚集功能指标：ADP诱导的血小板聚集诱导的血小板聚集 AA（胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集（胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集 n信号传导通路信号传导通路 血管舒张剂刺激磷酸蛋白（血管舒张剂刺激磷酸蛋白（VASP）n活性代谢产物测定：活性代谢产物测定：尿尿11-脱氢脱氢TXB2，可溶性，可溶性CD40L优点优点缺点缺点预测临预测临床事件床事件AR诊断诊断CR诊断诊断金标准金标准重复性差，需血重复性差，需血量大，需制备血量大，需制备血小板富集血浆，小板富集血浆，耗时多耗时多可可可可(AA)可可(ADP)操作简便，需血量少，操作简便，需血量少，全血检测，无需处理全血检测，无需处理血样血样受受vWF、红细胞、红细胞比容等因素影响，比容等因素影响，无调校方法无调校方法可可可可不可不可操作简便，需血量少，操作简便，需血量少，全血检测，无需处理全血检测，无需处理血样，床旁检测血样，床旁检测无调校方法无调校方法可可可可(AA)可可(ADP)临床与实验室符合率临床与实验室符合率高，高，P2Y12受体特异受体特异需流式细胞仪需流式细胞仪可可不可不可可可与与ASA的靶点的靶点COX-1直接相关直接相关非直接测定，非非直接测定，非血小板特异性，血小板特异性，受肾功能影响受肾功能影响可可可可不可不可抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲目前尚无统一的诊断标准目前尚无统一的诊断标准抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲n由于诊断方法不同，文献报道抗血小板药物抵抗发生率差异较大nAR的发生率约560%nCR的发生率约535%nAR和CR患者约一半为双药物抵抗ARCR去除外因去除外因替代治疗替代治疗n加大剂量(负荷量、维持量)n三联治疗(加用西洛他唑等)n其他抗血小板药(西洛他唑等)n抗凝治疗(LMWH等）强化治疗强化治疗n停用拮抗药物(布洛芬等)n戒烟、消炎、控制血糖等强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量P=0.003P=NSP=NSP=0.027P=0.019(n=309)(n=316)韩雅玲，等韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912沈阳军区总医院的经验抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲ARMYDA-2随机试验随机试验P=0.041P=0.56N=129N=126PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mgCirculation 2005;111:2099-2106(稳定心绞痛或非稳定心绞痛或非ST段抬高段抬高ACS)抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲根据根据VASP指数调整氯吡格雷负荷量可减少指数调整氯吡格雷负荷量可减少CRCR人数与氯吡格雷负荷量人数与氯吡格雷负荷量(600mg)给药次数给药次数（不达标病人每间隔（不达标病人每间隔24h增加增加1次负荷量次负荷量,最多最多给负荷量给负荷量4次）次）30d 无MACE生存曲线对照组(n=84)VASP监测组(n=78)90%100%J Am Coll Cardiol 2008;51:140411抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功成功2h血小板功能测定：光学比浊法；血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNowKastrati A.TCT2006抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率P2Y12作用单位作用单位(VerifyNow)Kastrati A.TCT2006抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究（OPTIMUS研究）研究）75mg组组(n=20)150mg组组(n=20)75mg30d75mg30d150mg30d75mg30dCirculation.2007;115:708-716抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲高维持量氯吡格雷治疗临床研究高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验沈阳军区总医院经验ACSR氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d成功植入成功植入DES氯吡格雷氯吡格雷 150mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d30d1 year主要终点：全因死亡、非致死主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建及血运重建次要终点：出血事件次要终点：出血事件ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00404053N=307N=301Am J Cardiol 2007;100:39L 抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲87.0%79.8%两组无两组无MACE生存率生存率K-M曲线曲线Am J Cardiol 2007;100:39L 抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲(%)强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案*Asan医学中心的经验(ASA+氯吡格雷)(ASA+氯吡格雷+西洛他唑)*P0.05Lee SW,et al.JACC 2005;46:1833-7抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲三联抗血小板治疗的疗效与安全性三联抗血小板治疗的疗效与安全性沈阳军区总医院单中心资料回顾沈阳军区总医院单中心资料回顾(%)*P0.05韩雅玲等韩雅玲等.中华医学杂志中华医学杂志,2006,86:1093-96.Am J Cardiol 2006;98(8):202M 抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲(%)*三联抗血小板治疗的疗效与安全性三联抗血小板治疗的疗效与安全性*P0.05主要结果主要结果 30d抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲三联抗血小板治疗的随机对照研究三联抗血小板治疗的随机对照研究Am J Cardiol 2007;100:34L抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲Days from Randomization400.00300.00200.00100.000.00Cumulative Hazard0.060.050.040.030.020.010.00Dual antiplateletTriple antiplateletLog rank P=0.0261年缺血事件年缺血事件(心性死亡、心性死亡、MI、卒中、卒中)累计风险累计风险K-M曲线曲线 Am J Cardiol 2007;100:34L抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲Days from Randomization400.00300.00200.00100.000.00Cumulative Hazard0.200.150.100.050.00Dual antiplateletTriple antiplateletLog rank P=0.0081年年MACCE累计风险累计风险K-M曲线曲线 Am J Cardiol 2007;100:34L抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲三联抗血小板治疗对血小板功能的影响三联抗血小板治疗对血小板功能的影响ASA300mg,1/d氯吡格雷 600mg LD,75mg,1/d2dPCIDay1ASA+氯吡格雷氯吡格雷ASA+氯吡格雷氯吡格雷+西洛他唑西洛他唑N=60Day5N=60成功成功lCD62plPAC-1l血小板聚集率血小板聚集率(IPA)5 M ADP 20 M ADP韩雅玲等韩雅玲等.中华内科杂志中华内科杂志 2006;45:635-638。Am J Cardiol 2006;98(8):201M 抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)两联组两联组(n=60)三联组三联组(n=60)两联组两联组(n=46)三联组三联组(n=51)全部患者全部患者ACS亚组亚组三联抗血小板治疗对血小板功能的影响三联抗血小板治疗对血小板功能的影响%*P0.05韩雅玲等韩雅玲等.中华内科杂志中华内科杂志 2006;45:635-638 Am J Cardiol 2006;98(8):201M 抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲 第第3代代ADP受体拮抗剂受体拮抗剂 Prasugrel（CS747，LY640315）n需经CYP3A4代谢n起效较氯吡格雷快n抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲IPA%(20 M ADP)Pras.Clop.Pras(clop.敏感敏感)Clop.敏感敏感Pras(clop.不敏感不敏感)Clop.不敏感不敏感Prasugrel抗血小板作用强于氯吡格雷抗血小板作用强于氯吡格雷Brandt JT.ACC 2005