扩张型心脏病综述

扩张性心肌病的发病机制和治疗进展2016-7-8张光书 扩张性心肌病(Dilated cardiomyopathy,DCM )是一种以心肌收缩功能进行 性减退和心室扩张为特征的疾病。根据WHO分类，DCM分为特发性、家族遗 传性、病毒性和/或免疫性、酒精性/中毒性。特发性、家族遗传性、病毒性和免 疫性DCM往往相互交叉，如病毒感染可诱发自身免疫反应，同时又有遗传易感 因素的影响。因此，目前文献把高血压、冠心病以及心瓣膜病等明确病因以外， 因感染、中毒、遗传、以及体内细胞免疫和体液免疫自身紊乱有关的DCM都归 为特发性扩张性心肌病(Idiopathic dilatedcardiomyopathy,iDCM)【2】。资料统计显 示，iDCM的人群年发病率为0.73/10万，总发病率约为36.5/10万，儿童的发病 率较高，男孩较女孩发病率高，iDCM占所有充血性心力衰竭患者的2%，占心 脏移植患者的45%【3】，是导致青壮年心力衰竭和因此做心脏移植的最常见病因 【4】。围产期心肌病(Peripartum cardiomy-opathy, PPCM)被认为是发生在围产期的 一种iDCM，其发病机制也与自身免疫反应有关，有50%左右产后心功能恢复， 但严重的病例预后差，即使进行心脏移植，排斥反应及移植后死亡率也相当高【5】。 因此探究扩张性心肌病的发病机制，及早发现并予以控制，对延缓病情的恶化程 度具有积极的临床意义。1病因病机1.1分子遗传学概况近年来不断有关于家族性扩张性心肌病(FDCM)的报道。国外资料统计FDCM 的发生率大约在20% 30%左右。Abelmann等【7】认为FD-CM的遗传方式可能有以 下3种：(1)常染色体显性遗传,其特点是有近50%外显率，即患者的双亲往往是患 者，家族成员中常有多例患者，可达半数左右，男女患病机率相似；(2)常染色体隐 性遗传，即患者的双亲都不是DCM患者，但均是致病基因的携带者；(3)X染色体连 锁遗传，特点是女性携带DCM相关基因，但不发病,患者均为男性。对于FDCM,已有5 个基因被确认。包括抗肌营养不良蛋白(dystrophin)基因，心肌肌动蛋白(actin) 基因，结蛋白(desmin)基因，核纤层蛋白(laminA/C)基因及基因G4#5。关于散发 DCM基因，研究较多的是血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性与DCM的关系。1.2免疫病理1.2.1 P 肾上腺素受体抗体(0R-Ab)研究发现有26%-46%的DCM患者体内有0 AR-Ab，而健康对照组只有1 %-10%， 缺血性心肌病患者有10%13%。现认为0 AR-Ab是a肌球蛋白抗体的一个亚类， 与全因死亡率和心脏病死亡率增高有关【8】。0 AR-Ab有持续的0肾上腺素受体 (0 AR)激动效应，并有持续诱导心肌细胞正性肌力作用，可能是通过受体门控1Ca2+通道，使心肌细胞内Ca2+增加，Ca2+超负荷、跨膜电位紊乱，最后导致心肌细 胞损伤和功能衰竭。1.2.2乙酰胆碱M受体自身抗体乙酰胆碱M受体自身抗体(CHRM -Ab)与0 AR-Ab相同也是与心肌抑制有关的2 2 1重要抗体。在遗传性DCM中CHRM-Ab也可能发挥重要作用。通过对7个无关DCM患 者家族的CHRM2基因进行DNA序列分析，发现CHRM2基因中C722G的错义突变与家族 性DCM有关，导致CHRM2自身抗体的产生，而且C722G的错义突变的患者病情进展 更快，常导致猝死、心律失常和心力衰竭。1.2.3 a肌球蛋白抗体研究发现有23%66%的DCM患者存在a肌球蛋白抗体，而正常对照不足2.5%, 缺血性心肌病患者有4%21%存在该抗体。其出现与左心室收缩力下降有关，并 且与血清心肌钙蛋白水平增高有关，提示有心肌损伤。然而，a肌球蛋白正常存 在于细胞内，并不在细胞膜表达，如何导致a肌球蛋白抗体产生的机制仍不清楚。 最近发现a肌球蛋白特异性抗体与0 受体有交叉作用，也可导致环磷酸腺苷依 赖性磷酸激酶A的活性增高，最终可导致心肌细胞的凋亡。改变肌丝对钙离子的 敏感性可能是这些自身抗体导制DCM患者心肌损害的机制【1。】。1.2.4抗ADP/ATP运载蛋白抗体(抗ANT抗体)ADP/ATP运载蛋白(ACP)是线粒体内膜上的功能蛋白，其功能为将ATP从线粒 体内膜运出和将ADP运入线粒体内膜以进行氧化磷酸化。ADP/ATP运载蛋白抗体能 特异地结合在心肌线粒体ACP的底物连接部位,从而抑制了运载蛋白的功能，引起 心肌细胞内能量传递和供求平衡失调，引起心肌细胞的损伤。Schultheiss等【11】 首先发现，DCM病人的血清中含有抗ADP/ATP运载蛋白抗体。1.2.5其他抗体抗心肌细胞膜抗体(AMLA):有实验表明：急性期DCM病人的AMLA的阳性检出率 显著高于稳定期DCM病人。抗肌凝蛋白抗体(AMA):Khaw等【12】认为当心肌细胞破裂 时,AMA能特异地结合心肌肌凝蛋白，从而说明了活动性心肌损害的存在。2常见药物治疗进展2.1血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)以及联合 用药ACEI竞争性阻断血管紧张素(Ang) I转化为Angll,能够显著降低循环和组织 中Angll水平，从而减轻Angll收缩血管、朿0激肾上腺素释放、朿0激血小板聚集、 促进心肌肥厚等病理作用。ARB作用于AT受体，在不抑制血管紧张素转换酶的作 用下,完成抗高血压、抗心血管重构的作用【1314】。目前大多数学者有这样的共 识:ACE I是唯一能使扩张型心肌病扩大的心脏缩小、生活质量得到良好改善及死 亡率降低的药物。徐庭凯【15】通过使用福辛普利发现:福辛普利能够改善收缩功能 和舒张功能，能够最大限度渗透到心脏，改善心肌的主动松弛效应，逆转心肌纤维 化，并逆转不正常的心室功能。郭山岭【16】通过使用缬沙坦治疗心衰患者发现:缬 沙坦治疗扩张性心肌病心力衰竭可以显著改善心脏重构，提高患者的生活质量， 降低其再住院率。舒振林等【17】使用小剂量厄贝沙坦、依那普利联用治疗扩张型 心肌病，结果显示:左室舒张末期内径、右室舒张末期内径、左室射血分数、6min 步行距离等4项较前有明显好转。以上可以看出,ACEI和ARB在治疗治疗扩张型心 肌病中能够起到很关键的作用,从而对CHF发挥有益的影响。2.2钙离子通道阻滞剂(CCB)CCB可拮抗DCM患者心肌细胞的钙通透性增加和细胞内钙超负荷，作用于心肌 细胞膜钙离子通道，提高心肌对缺血的耐受，同时还能够拮抗线粒体ADP/ATP抗体 与心肌线粒体ADP/ATP载体的结合,从而起到改善患者生存质量的作用。临床上用 的比较广泛并得到公认的是地尔硫卓。1998年发表的地尔硫卓治疗DCM的临床研 究试验【18】证明了地尔硫卓能够干预自身抗体介导的心肌损伤，保护心肌。2.3 B -受体阻滞剂0受体阻滞剂是通过抑制交感神经活性，降低心肌耗氧量，得到改善能量平 衡的目的，同时能够阻断细胞内钙超负荷效应，改善左室功能和抑制心室重构【19】。2007年慢性心力衰竭诊疗指南【2。】明确推荐美托洛尔用于治疗DCM。美托洛尔是目 前临床一线用药。其通过选择性阻滞致病性更强的0受体而发挥治疗作用：（1） 抑制神经一内分泌系统活性，稳定儿茶酚胺浓度，减轻心肌细胞损伤，降低心脏 前后负荷【21】，减少水钠潴留，逆转心室重构，改善心功能。（2）控制心室率， 降低心肌耗氧，改善症状并预防恶性心律失常发生【22】。（3）增加心肌0受体数 量及密度，提高心肌对地高辛等强心药物的敏感性，提高综合治疗效果。美托洛 尔应用于DCM心力衰竭，可协同增强其他常规药物抗心力衰竭作用，提高疗效。 2.4心脏再同步化治疗1998年,DanidGras等【23】发表了心室多部位起搏治疗充血性心力衰竭的多种 现研究（InSync Study）初步结果:双心室起搏改善心功能的效果十分肯定。2005 年5月，欧洲心脏病学会将心脏再同步化治疗列入慢性心力衰竭伴心室收缩不同 步患者的I类指征，写入了新的慢性心力衰竭诊断与治疗指南【24】。陈旭娇等【25】 通过临床观察认为:CRT植入能明显降低应答者PNCP、P0NP浓度，可能可以改善扩 张型心肌病患者心肌纤维化程度，是此类患者药物治疗外改善预后的强有力治疗 手段之一。2.5干细胞移植治疗细胞移植作为一种新的治疗终末期心血管疾病的方法已经成为近年来研究 的热点。徐燕等【26】通过动物实验提示骨髓间充质干细胞移植后可改善心肌纤维 化及扩张型心肌病鼠的心脏功能。常快乐等【27】选择经超声、冠状动脉造影证实 为扩张性心肌病患者24例进行了临床观察发现:经冠状动脉自体骨髓干细胞移植 治疗扩张性心肌病有效。吴朝晖等【28】也发现采用动员后的自体外周血干细胞 移植治疗扩张性心肌病安全、有效，近期可显著改善左心室收缩功能，但远期临床 效果尚不肯定，需要大规模临床观察验证。2.6中西医结合治疗近年来中医与西医实现了广泛的结合,DC M患者可以使用中药来减低长期使 用西药所带来的耐受性降低、电解质紊乱等不良反应。梁淑香等【29】发现中药在 辅助西药治疗扩张型心肌病时能够减低西药带来的不良反应。李建杰等【30】同样 通过临床观察发现中西医结合治疗DCM疗效明显优于单纯西药治疗，可减轻患者 临床症状，改善心功能，提高患者生活质量，值得临床推广使用。所以今后应在己有研究成果基础上，发挥祖国医学辨证论治的优势，采取中 西医结合治疗的方式，努力探索能够解决病人痛苦的新思路和新方法。