开题报告-翟雯茜

课 题名称：生物可降解血管内支架的降解性能研究学院：纺织学院专业：纺织工程（针织与服装）姓名：翟雯茜学号：070400417指导教师：张佩华二 0 一 0 年 十二 月 三十 日生物可降解血管内支架的降解性能研究一、课题研究的背景及意义随着经济的发展、生活水平的提高及人们生活习惯和饮食结构的变化，冠心 病、冠状动脉硬化等心血管系统疾病已成为影响人类健康的重要因素，引起人们 高度重视。采用经皮冠状动脉球囊（PTCA）及经皮冠状动脉介入（PCI）放置 支架治疗冠心病的方法1，具有创伤小、恢复快、技术方便、成熟、快捷，容易 被患者接受的优点，已成为冠心病患者理想的治疗选择。第一代金属裸支架及第二代涂层支架治疗冠心病的疗效已得到证实并广泛 应用于临床。金属支架解决了 PTCA术后血管的弹性回缩，但不能解决内膜损伤 和金属异物存在导致的内膜增生。药物涂层金属支架从一定程度上抑制了内膜增 生，降低了再狭窄的出现率，但金属异物的长期刺激不可避免，血管再狭窄的出 现具有较强的时间依从性。其存在的这些致命的不足，如亚急性血栓的形成、抗 凝带来的出血、冠状动脉瘤、屈曲性与血管不匹配以及植入支架的血管发生再狭 窄等，成为金属永久支架发展的瓶颈2-4。“第三代支架及药物洗脱支架”即生物可降解材料支架及其载药支架，其在机 体内代谢后产生co2和h2o排出体外，无存留异物，并且安全、无毒、具有良 好的生物相容性。这种支架在发挥其作用之后，能够适时消失，确保机体血管保 持远期通畅。作为一种“临时性支架”，生物可降解支架在早期提供支撑避免管腔 回缩，随后完全消失，从根本上克服了永久性支架的缺点与诸多并发症，成为近 期国内外心血管疾病治疗研究的前沿和热点。完全生物可降解支架的研发尚处于起步阶段，核心问题之一即支架降解的时 间为多久才合适。通过改变支架成分和设计，现已可以将支架的降解时间控制在 数天至数月之内5。本课题拟通过对聚合物复合材料的全面表征和体内、外降解 行为的测定，选取降解速度适宜、力学性能较为理想的材料，进行动物体内生物 相容性检测。从而选择一种综合性能最佳的复合材料，制作血管支架，并在体外 进行该支架径向和横向抗张强度、缩短率、扩张率以及表面覆盖率等物理性能及 降解性能的测定6-7。最后，应用介入及导管技术和装置，将支架植入小型猪周 围动脉血管，评价其近期和中期对相应血管的影响。为我国生产制造具有自主知 识产权的可降解支架奠定基础研究内容与方法。二、国内外研究现状生物可降解血管内支架（Biodegradable intravascular stent , BIS），由生物可降 解高分子材料制成，置入动物及人体血管内，能在短期内支撑血管，达到血运重 建的目的，最终在体内降解为无毒产物，随机体的正常代谢排出体外。生物可降 解支架可以避免金属永久支架引起的并发症，具有较好的生物相容性。从上世纪 80年代Stack等率先研制开发并用于临床以来，无论在支架材料选择，还是支架 制作工艺上，都有较大的发展3。2.1 国外研究现状1988年，Stack等研制了第一个生物可降解血管内支架(Biodegradable intravascular stent, BIS) 聚左旋乳酸(Poly-L. lactic acid, PLLA)支架，引发 了国内外对生物可降解支架基础研究和临床应用的浓厚兴趣8。生物可降解支架应用成功的关键在于可降解材料的选择。近20年来许多学者 对脂肪族聚酯高分子材料的合成方法、热性能和机械性能以及体内、体外的降解 规律进行了广泛深入地研究，其中聚乳酸(polylactide, PLA)和PLGA被美国FDA 批准作为组织工程的人体植入材料8，是目前用来制备生物可降解血管内支架的 主要基材。关于支架制作以及在体内的扩展方式，国外学者也做了不同尝试。Tamai等 设计具有热自膨胀和球囊扩张式的I-gaki-Tamai支架，该支架采用高分子量PLLA 基材，支架厚度0. 17 mm,长度12 mm,支架覆盖率24 %，并将原先支架的单 丝绕型改变成Z形螺旋结构，减少了支架置入时对血管壁的损伤，从而减轻了术 后急性血栓形成的数量和组织增生的程度。并首次将此BIS植入人体冠状动脉 内，经过不同时间的血管造影和血管内超声评价表明，BIS于人体冠状动脉内未 引起明显的内膜增生性反应，证实了高分子量的左旋聚乳酸具有良好的生物相容 性，该实验结果具有很重要的意义9-12。相对于金属裸支架，BIS携带药物更加方便灵活，载药量和释药量大大增加, 从而进一步降低再狭窄率。Ya. mawaki等首次将抗增生药物融人PLLA支架中抑 制猪冠状动脉再狭窄的改变，结果表明用生物可降解支架传输特异的酪氨酸激酶 抑制剂ST638能克服球囊损伤、支架本身和药物涂层刺激引起的增生反应，抑制 冠状动脉的再狭窄，这一策略在人体的临床治疗中具有借鉴价值13。2.2 国内研究现状随着我国科学技术的不断发展，人们对生物可降解血管支架的认识水平和深 入研究不断提高，并取得一些进展。近年来解放军总医院放射科与清华大学材料科学与工程系合作采用生物可 降解材料聚左旋乳酸制备出一种可完全降解的新型血管内支架并对其物理学机 械力学性能及生物相容性进行了动物实验研究和评估。2002年受上海市科学技术 委员会委托，在上海科技发展基金的资助下，东华大学纺织工程系生物医用纺织 品课题组与上海市第六人民医院合作共同开发了以生物可降解材料PGLA为原 料，采用纬编的方式得到具有一定的机械强度、柔韧性和生物相容性良好的血管 外支架14。通过动物实验表明，该支架避免了移植静脉内膜的过度增生和管腔 狭窄的发生，达到了防止管壁增厚的目的。由上可知，目前国内外对生物可降解血管内支架的研究已由基础实验研究进 入临床应用研究，但生物可降解支架其基础开发和临床应用还需投入大量的研究 工作，随着材料科学和成型工艺技术的不断发展，其发展前景是明朗的15-17。三、课题研究内容3.1 国内外生物可降解血管内支架的专利检索汇总和文献资料综述3.2 纤维材料选择选材：PD0(0.160.22)； PLA100%； PLA/PCL混纺(混纺比6040, 8020)。3.3 生物可降解血管内支架用材料的降解性能测试与分析3.3.1 体外降解特征实验(1) 力学性能测定：拉伸断裂性能、蠕变性能。(2) 质量损失：计算失重率。(3) 表观性能：电镜观察。(4) 材料特性粘度。(5) 熔点及结晶度变化：DSC曲线。(6) 色谱分析。3.3.2 动物体内降解过程分析结合医院实验及所提供素材，做出实验分析。3.3 生物可降解血管内支架的结构设计与制备(1) 编制方法：手工编织；机器编织、膜切割法。(2) 丝的直径：同种编制方法不同直径；不同编织方法相同直径。(3) 通过比较，选取适合的编织方案，优化编织参数。(4) 支架载药及相关研究： 载药方式的研究：覆膜、纤维载药、支架成形后载药。 载药量及载药范围研究。3.4 生物可降解血管内支架解性能测试和分析(1) 体外： 研究支架的降解时间，结合医院实际需求进行植入的合理性分析。 降解过程中性能测试：力学性能测试、质量损耗和形态变化。对支架在生物体内完全消失或强力减少到X%时所需时间的研究，以配合医 院的临床使用要求。体内降解过程中每隔一段时间取出对其力学性能等指标进行分析。(3) 研究支架降解后在生物体内的形态，以避免干扰生物的正常生命活动。四、技术路线五、关键技术介绍5.1 生物可降解血管内支架用材料的体外降解性能测试技术降解特征实验：纤维浸泡，充分干燥，放入温度为37C、pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS), 将放置试样的培养皿移入培养箱。降解过程中定期更换培养液。(1) 力学性能测定：强力损失。使用LLY-06E型电子单纤强力仪，在恒温条件下，选取隔距长度20mm,拉 伸速度10mm/min,对纤维在规定的降解时间点的拉伸断裂强力进行测试，并计 算强力损失率。P - P强力损失率=01 x 100 %P0式中：P0为降解前断裂强力；P1为降解一定时间后的断裂强力。(2) 质量损失：计算失重率。初始重量为W0 ；在规定的降解时间点取出试样称其重量为W,根据公式 计算其重量损失率：重量损失率() =x 100%W0(3) 表观性能：电镜观察形态变化。(4) 材料特性粘度n用毛细管粘度计测得。(5) 熔点及结晶度变化：DSC曲线。(6) 色谱分析。5.2 生物可降解血管内支架制备技术 编织(手工/机器) 后整理涂层热定型。 5.3生物可降解血管内支架体外降解性能测试技术将几种不同类型血管支架浸泡在温度为37C、pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，进行为期两个月的体外降解测试，每1-2周更换溶液，使整个降解 系统保持静态。测定各项指标：(1) 质量损失率：质量损失率() =m X 100%m0(2) 力学性能：径向支撑力、表面覆盖率、支架伸展性、纵向缩短率。(3) 表面形态：电子显微镜观察六、要解决的技术问题(1) 选用合适的单丝：因生物可降解血管内支架的应用成功与否在于可降解材料的选择。因此要选择质优、结构参数优良、易操作且有对比价值的单丝。(2) 材料可降解性能测试：通过拉伸、表观、色谱分析等一系列降解特征测试， 对降解过程进行合理分析。(3) 血管支架制备技术：设计合理的支架组织结构，优选支架结构参数，满足血 管内植入支架的力学性能。(4) 体外降解实验技术：降解过程中，支架外部形态是否稳定，是关系到组织工 程临床应用成功与否的关键因素之一。三维支架的形态稳定性，通常与支架 材料、加工工艺、支架孔隙结构、孔隙率等因素有关。因此需要确保支架结 构良好。(5) 学习必须的应用统计知识，为实验数据分析做准备。七、日程安排序号设计(论文)各阶段名称日期备注1资料学习与调研，选题、资料整理。完成文献综 述、开题报告等毕业论文前期工作。10年11月2日一12 月31日2生物可降解血管内支架用材料的降解性能测试 与分析；生物可降解血管内支架的制备；完成外 文资料的翻译。11年1月1日一4月1日3生物可降解血管内支架的降解性能测试与分析。 并进行毕业论文的资料归纳、分析和整理，撰写 并完成毕业论文初稿。4月2日一5月15日4完善毕业论文、答辩资格认定。5月16日一5月23日5准备毕业论文答辩及完成答辩。5月24日一6月5日八、参考文献1 周永恒，廖健宏，蒙红云，等血管内支架分类与技术进展J.华南师范大学学报2005, 2： 136-142.2 贾楠，肖越勇，张金山生物可降解性血管内支架及药物释放支架的研制J.中国医学影 像技术，2001，23(1)： 120-124.3 宗刚军，秦永文生物可降解血管内支架研究现状J国际心血管病杂志，2007，34(6)： 440-443.4 HAASE JHOFMANN M， SCHOPF JLongterm outcome after implantation of bare metal stents for the treatment of coronary artery diseaseJ Journal of Interventional Cardiology， 2003，16(6)： 469-473.粟爽，李万甫.三种不同材料血管内支架的生物相容性J.中国组织工程研究与临床康复, 2008， 12(17)： 3293-3296.6 陈宝爱，罗七一可降解支架材料热学、机械性能及与受体的生物相容性J.中国组织工 程研究与临床康复， 2010， 14(29)： 5475-5478.7 王田蔚，吴晶涛，杨海山，等.自制可降解性血管内支架的性能测试及临床意义J中国 实验诊断学， 2005， 9(3)： 437-440.8 唐剑飞，范存义，曾炳芳生物可降解性血管内支架的研究进展J.国外医学骨科学分 册， 2002， 33： 233-235.9 肖越勇，张金山，崔福斋，等.生物可降解性血管内支架的制备及其性能研究J.中华放 射学杂志，2003，37(11)： 1036-1042.10 王芳生物可降解人工血管支架的制备及性能研究D.上海：东华大学纺织学院，2006.11 ROGERS D K DrugFluting Stents ： Role of stent design, delivery vehicle ， and drug selection intravascular stentJReviews in Cardiovascular Medicine， 2002， 3(5)： l0-15.12 马永富，刘阳.生物可降解支架的研究与应用J.军医进修学院学报，2008, 29(1)： 66-68.13 龙腾河，廖明壮，罗焕江，等.冠状动脉支架材料类型与置入后的效果评价J.中国组 织工程研究与临床康复， 2010， 14(25)： 4725-4728.14 曾伟杰，凌友，支晓兴.心血管支架材料生物力学及生物相容性特征J.中国组织工程 研究与临床康复， 2008， 12(13)： 2531-2534.15 周永恒，蒙红云，曾常春，等.血管内支架的技术与性能J.生物医学工程杂志，2007, 24(6):1423-1427.16 范晓丽，邹远文组织工程血管构建中支架材料的特征J.中国组织工程研究与临床康 复， 2009， 13(29)： 5732-5734.17 孙庆兰，张华，张西正，等血管组织工程支架材料的研究进展J.化工新型材料，2009, 37(11)： 1-4.