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PPI临床应用中的问题1学习交流PPT前言 上世纪 80 年代质子泵抑制剂（PPI)的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。据统计，PPI在医院消化系统用药约占 75%的份额，并有逐年扩大的趋势。然而，由于其过度使用而带来的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。2学习交流PPT3学习交流PPT不同质子泵抑制剂的药动学参数4学习交流PPTPPI在临床应用中的问题 适应症适应症 稳定性、溶媒稳定性、溶媒 代谢的个体差异代谢的个体差异 药物相互作用药物相互作用 5学习交流PPT适应症治疗性用药使用指征治疗性用药使用指征药物相关性损害的预防药物相关性损害的预防应激性溃疡（应激性溃疡（SUSU）的预防）的预防6学习交流PPT适应症常见疾病治疗性用药指征 胃食管反流病胃食管反流病 幽门螺旋杆菌感染幽门螺旋杆菌感染 消化性溃疡消化性溃疡 非静脉曲张性上消化道出血非静脉曲张性上消化道出血 急性胰腺炎急性胰腺炎7学习交流PPT适应症-药物相关性损害预防 抗血小板药物抗血小板药物 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 糖皮质激素糖皮质激素8学习交流PPT适应症-SU预防(美国医院药师协会)具有下列一项高危因素：具有下列一项高危因素：1.1.呼吸衰竭（机械通气超过呼吸衰竭（机械通气超过4848小时）；小时）；2.2.凝血机制障碍；凝血机制障碍；3.3.烧伤面积烧伤面积35%35%；4.4.器官移植或部分肝切除；器官移植或部分肝切除；5.5.多发伤；多发伤；6.6.肾功能不全或肝功能衰竭；肾功能不全或肝功能衰竭；7.7.脊髓损伤脊髓损伤 9学习交流PPT适应症-SU预防同时具有以下两项以上危险因素：同时具有以下两项以上危险因素：1.1.败血症；败血症；2.2.监护室住院时间监护室住院时间11周；周；3.3.潜血持续天数潜血持续天数6 6天；天；4.4.应用大剂量皮质激素应用大剂量皮质激素（剂量相当于（剂量相当于250mg/d250mg/d以上氢化以上氢化可的松可的松=泼尼泼尼62.5mg/d=62.5mg/d=甲泼甲泼50mg/d=50mg/d=地塞米松地塞米松9.375mg/d)9.375mg/d)（美国医院药师协会）10学习交流PPT适应症-SU预防(中华医学会）1 1.高龄高龄(年龄年龄6565岁岁););2.2.严重创伤严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困难大手术等困难大手术等););3.3.合并休克或持续低血压合并休克或持续低血压;4.4.严重全身感染严重全身感染;5.5.并发并发MODSMODS、机械通气、机械通气3 d;3 d;6.6.重度黄疸重度黄疸;7.7.合并凝血机制障碍合并凝血机制障碍;8.8.脏器移植术后脏器移植术后;9.9.长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养;10.10.1 1年内有溃疡病史年内有溃疡病史;11学习交流PPT适应症-机械通气12学习交流PPT围手术期SU药物预防 术前预防时机术前预防时机:对拟作重大手术的病人对拟作重大手术的病人,估计术后有并发估计术后有并发SUSU可可能者能者,可在围手术可在围手术前一周内前一周内应用口服抑酸药或抗酸药应用口服抑酸药或抗酸药,以提高以提高胃内胃内pHpH值。值。疗程：疗程：建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。经口进食满足所需营养时停药。13学习交流PPT适应症-化疗止吐14学习交流PPT15学习交流PPT稳定性-PPIs使用时，要有“碱”的保护 酸性环境下极不稳定口服：需要肠溶剂型，避免胃酸破坏注射剂：需要调高稀释液的pH,以保证输注中不降解16学习交流PPTPPIs溶媒选择所有所有 PPI PPI都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的PPIPPI注注射剂中均含有调节射剂中均含有调节pHpH的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈碱的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈碱性。性。常用溶媒常用溶媒pHpH不同，影响稀释后稳定性不同，影响稀释后稳定性 0.9%0.9%氯化钠氯化钠 pH 4.5-7.0(pH 4.5-7.0(接近中性）接近中性）5%5%葡萄糖葡萄糖 pH 3.2-6.5 pH 3.2-6.5（偏酸）（偏酸）17学习交流PPT 奥美拉唑稀释后稳定性欠佳，国产品牌稀释后室温奥美拉唑稀释后稳定性欠佳，国产品牌稀释后室温 放置不超过放置不超过4h4h18学习交流PPT注：潘妥洛克注：潘妥洛克注射液稳定性较好，可用生理盐水、注射液稳定性较好，可用生理盐水、5%GS或或10%GS稀释稀释19学习交流PPT20学习交流PPT配制问题稀释后保存时间：稀释后保存时间：稀释后可室温保存，但应稀释后可室温保存，但应避光避光，同时应注意稀释，同时应注意稀释后的保存时间不同。后的保存时间不同。奥美拉唑奥美拉唑(国产品牌国产品牌)4h4h，奥美拉唑，奥美拉唑(洛赛克洛赛克)12h12h，泮托拉唑泮托拉唑(国产品牌国产品牌)4h4h，泮托拉唑（潘妥洛克）泮托拉唑（潘妥洛克）12h12h，兰索拉唑，兰索拉唑24h24h(为国外数据溶于生理盐水中，为国外数据溶于生理盐水中，国内未提供该项数据国内未提供该项数据)，埃索美拉唑，埃索美拉唑12h12h21学习交流PPT22学习交流PPT23学习交流PPT我院质子泵抑制剂用药说明对比我院质子泵抑制剂用药说明对比24学习交流PPT最好用最好用生理盐水生理盐水100ml100ml稀释，配制后稀释，配制后4 4h h内使用。内使用。25学习交流PPT代谢酶的个体差异26学习交流PPT27学习交流PPT28学习交流PPT29学习交流PPT30学习交流PPT 奥美拉唑血浓度显著受CYP2C19基因多态性影响Pharmacogenomics 2007;8:11991210Pharmacogenomics 2007;8:11991210EEE31学习交流PPT32学习交流PPTPPIs又是2C19的抑制剂且能力各异PPIs also may competitively inhibit CYP2C19 metabolism.In vitro testing of a model substrate showed that lansoprazole and omeprazole were the most potent inhibitors,whereas pantoprazole and rabeprazole were the least potent。Am J Gastroenterol 2010;105:3441 33 抑制能力依次是奥美拉唑抑制能力依次是奥美拉唑 兰索拉唑兰索拉唑 埃索拉唑埃索拉唑 潘托拉唑潘托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑!33学习交流PPT34学习交流PPT35学习交流PPTPPI与临床常用的药物相互作用Wedemeyer RS,et al.Drug Saf.2014;37(4):201-11.无相互作用无相互作用有相互作用有相互作用矛盾的结果矛盾的结果？无数据或未检索到相关数据无数据或未检索到相关数据 36学习交流PPT37学习交流PPT 临床中遇到的问题1.PPI可否与H2RA同用?2.PPI可否与黏膜保护剂同用吗？3.吞咽困难患者如何使用口服PPI？4.PPI的给药时间与频数对药效的影响38学习交流PPT1.PPI可与H2RA合用吗？39学习交流PPT泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节PPIsH2RAPPI与H2RA不宜同时用!40学习交流PPT服用抗酸药一小时以上再服 PPI,不影响后者的疗效。Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991;16:315.41学习交流PPT关于“夜 间 酸 突 破”临床及研究发现，服用临床及研究发现，服用PPIPPI 后，夜间会有超过后，夜间会有超过1h1h的的 时时 间间 胃胃 内内 PHPH4.04.0，称，称 为为“夜夜 间间 酸酸 突突 破破”现象（现象（NABNAB）。）。42学习交流PPT关于“夜 间 酸 突 破”43学习交流PPT关于“夜 间 酸 突 破”研研 究究 显显 示，在奥美拉唑治疗失败的示，在奥美拉唑治疗失败的GERDGERD患者中患者中有有75%75%存在存在NAB.NAB.其夜其夜 间间 PHPH4 4的的 时时 间间 仅仅 占占51%51%，而，而 睡睡 前前 加加 服服H H2 2RARA可提高到可提高到96%.96%.可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高系，强代谢型的患者发生的比率较高 睡前加服睡前加服H H2 2受体阻滞剂，可使受体阻滞剂，可使NABNAB发生率降低。发生率降低。严厚文.奥美拉唑的临床合理应用.中国医刊，2004,39(9):47-4844学习交流PPT2.PPI可与黏膜保护剂同用吗？质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开服药时间。45学习交流PPT46学习交流PPT 2001 2001年年,Astraze neca,Astraze neca公司推出了奥美拉唑的新公司推出了奥美拉唑的新剂型剂型MUPS,MUPS,它是由它是由1000 1000 多个肠溶微囊压制成的片剂多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃内崩解在胃内崩解,肠内吸收肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的使给药的可靠性有了很大的提高提高;肠溶微囊的颗粒小、稳定性好肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药饮服或通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高。使给药的灵活性也有很大提高。47学习交流PPT哪些口服PPI可否制成混悬液饮服?洛赛克洛赛克（奥美拉唑）（奥美拉唑）和和耐信耐信（埃索美拉唑）（埃索美拉唑）可以饮服。可以饮服。而而PantPant（泮托）（泮托）和和 RabRab（雷贝）（雷贝）等单一肠溶制剂不可裂等单一肠溶制剂不可裂解用药。解用药。48学习交流PPT配制鼻饲混悬液注意事项可将其分散于水或微酸液体中(如果汁)分散液必须在30分钟内服用，微丸决不应被嚼碎或压破。通过胃管给药：1.将片剂放入合适的注射器，并加入约25ml水及5ml空气。有时需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。2.立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。3.使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。4.将注射器插入管，并保持此位置。5.振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻转注射器并振摇。(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重复此步骤，直到注射器中无液体。7.如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤。49学习交流PPT4.PPI的给药时间与频数对药效有影响吗？50学习交流PPT4.PPI的给药时间与频数研究表明，用药时间对其研究表明，用药时间对其 持续抑酸有显著持续抑酸有显著影响影响:晨起服用奥美拉唑晨起服用奥美拉唑(20mg)(20mg)，胃内，胃内PHPH3 3的持续时间约为的持续时间约为14h14h ;夜间服用同样剂夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内量的奥美拉唑胃内PHPH 达到同样水平的时间达到同样水平的时间只持续只持续9h9h。51学习交流PPT4.PPI的给药时间与频数因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被处于不能被 抑制的静止状态，因此，睡前抑制的静止状态，因此，睡前服用的作用不明显服用的作用不明显;而早晨是壁细胞兴奋而早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量活性泵期，此时产生大量活性泵.故故早晨餐前早晨餐前服用服用 抑酸作用最强。抑酸作用最强。52学习交流PPT优化给药时机PPIsPPIs均为短半衰期药物，消除快；均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备食物刺激使贮备PPPP进入分泌膜激活，这一进入分泌膜激活，这一过程若与过程若与PPIsPPIs的吸收达峰相平行，则抑酸的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效；效果最效；服药过早服药过早PPPP激活时已大部消除；激活时已大部消除；服药过晚服药过晚PPPP激活时尚未充分吸收；激活时尚未充分吸收；最佳时间：早餐最佳时间：早餐前前 15-30 min15-30 min53学习交流PPT早餐服药优于不进早餐服药02020404060608080100100早餐前早餐前15min15min不进早餐不进早餐pH4pH4时时间间%OMP 20mg qd 1wk OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd 1wkLAN 30mg qd 1wk相差相差25%25%P=0.01P=0.01Hatlebak K,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.54学习交流PPT给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd20mg bid 40 mg qd静滴静滴 静推静推55学习交流PPT分次用药增加了分次用药增加了PPI“PPI“捕获捕获”活性质子泵的机率活性质子泵的机率药效学角度药效学角度56学习交流PPT我院质子泵抑制剂存在的问题：p 无适应症用药p 疗程过长p 用法用量不合理p 档次过高(医保办反馈）57学习交流PPT案例：患者老年男性，诊断为：1.冠心病三支病变 2.二尖瓣关闭不全，术前术后给予兰索拉唑针 60mg tid 静脉推注应用。存在问题：1.无适应症 2.剂量偏大 3.给药途径不合理 兰索拉唑针说明书：适应症：用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡。用法用量：成人30mg/次，bid ，静脉滴注。58学习交流PPT 59抗血小板药物消化道黏膜损伤的抗血小板药物消化道黏膜损伤的预防和治疗中国专家共识预防和治疗中国专家共识(初稿初稿)（20122012更新版更新版）抗血小板药物消化道黏膜损伤的预防和治疗中国专家共识组抗血小板药物消化道黏膜损伤的预防和治疗中国专家共识组 中华内科杂志中华内科杂志59学习交流PPT2012更新版要点内镜和流行病学研究均发现，内镜和流行病学研究均发现，PPI能明显降低服用阿司匹林或氯吡能明显降低服用阿司匹林或氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率格雷患者所致消化道损伤的发生率;近期，关于氯吡格雷与近期，关于氯吡格雷与PPI药物相互作用的问题引起了广泛的关注。药物相互作用的问题引起了广泛的关注。而而CYP2C19也是多数也是多数PPI在肝脏的主要代谢酶。在肝脏的主要代谢酶。某些某些PPI可抑制可抑制CYP2C19通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决于于PPI的代谢途径及其与的代谢途径及其与CYP的亲和力。研究发现的亲和力。研究发现5 种种PPI对对CYP2C19均具有竞争性抑制作用，其均具有竞争性抑制作用，其中泮托拉唑和雷贝拉唑的抑制中泮托拉唑和雷贝拉唑的抑制能力最小能力最小;对于消化道出血的高危患者仍需联合对于消化道出血的高危患者仍需联合PPI，但要充分考虑不同，但要充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作抑制作用强的用强的PPI，如奥美拉唑和埃索美拉唑。，如奥美拉唑和埃索美拉唑。6060学习交流PPT氯吡格雷抵抗/相互作用的对策1.增加剂量增加剂量;2.改用对改用对CYP2C19影响小的影响小的PPIs,如雷贝拉唑或泮托拉唑如雷贝拉唑或泮托拉唑,消除不良的药物相互作用消除不良的药物相互作用;3.可改用可改用H2受体阻滞剂雷尼替丁法莫替丁，不能选用西咪受体阻滞剂雷尼替丁法莫替丁，不能选用西咪替丁替丁;4.加用糖蛋白加用糖蛋白b/a受体阻滞剂受体阻滞剂,如依替非巴肽等如依替非巴肽等;5.适当调整治疗方案。适当调整治疗方案。6.更换新药更换新药:如普拉格雷如普拉格雷(Prasugrel),替加瑞洛等替加瑞洛等;7.有条件用前检测基因有条件用前检测基因;8.尽快修改说明书尽快修改说明书,尤其是尤其是OTC的奥美拉唑说明书。的奥美拉唑说明书。6161学习交流PPT 62合理使用：PPIs的黄金法则(Golden Rules of PPIs)1 1.为最强效的胃酸分泌抑制剂为最强效的胃酸分泌抑制剂;2 2.壁细胞兴奋泌酸最大效应在餐后壁细胞兴奋泌酸最大效应在餐后,为此为此PPIsPPIs应在每天第一餐应在每天第一餐前给药前给药;必要时第二次服用必要时第二次服用PPIsPPIs应在晚餐前给予应在晚餐前给予;3 3.一般起效较慢一般起效较慢,一日一次给药一日一次给药,5,5日后最大抑酸约日后最大抑酸约66%;66%;4 4.不能与不能与H H2 2RA,PGsRA,PGs或其他抗分泌药同用或其他抗分泌药同用;5 5.需要替代治疗时需要替代治疗时,PPIs,PPIs与与H H2 2RARA并非等效并非等效;6.6.如需速效如需速效,可一日可一日2 2次次,给予给予2323天即可天即可;7.7.增加给药频率优于增加给药剂量增加给药频率优于增加给药剂量;8.8.关注关注PGxPGx对对PPIsPPIs作用的影响作用的影响,主要是主要是Omep/Esomep;Omep/Esomep;9.9.停用停用PPIsPPIs后后,最大胃酸分泌量的恢复约需最大胃酸分泌量的恢复约需24h48h24h48h。62学习交流PPT小结使用使用PPIsPPIs应掌握其适应症，避免滥用应掌握其适应症，避免滥用注意选择适宜的溶媒及给药途径注意选择适宜的溶媒及给药途径注意个体差异和药物相互作用注意个体差异和药物相互作用63学习交流PPT谢谢 谢谢 ！64学习交流PPT
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