第38章 抗骨质疏松的药物

第 38 章抗骨质疏松的药物Chapter 38 Drugs Used for the Treatment of OsteoporosisKey concepts:Osteoporosis is a disease of bone theat commonly occurs in elderly patients, and is characterized by the degeneration of bone superstructure, a decrease of bone strength, an increase of bone fragility and thus an increased risk of fracture. Drugs available for the prevention and treatment of osteoporosis are catalogued into three types in terms of their actions on affecting calcification and bone turnover. The first group is antiresorptive agents that mainly decrease the rate of bone loss through inhibiting the activity of osteoclasts. This group includes bisphosphonates, calcitonin, estrogen and iprioavone. The second group consists of agents that mainly promote bone formation by stimulating the activity of osteoblasts. These drugs include fluoride, parathyroid hormone and androgens. The third group consists of agents that improve bone mineralization or slow bone resorption or stimulate new bone formation, and includes calcium and vitamin D and its metabolites.骨质疏松症(osteoporosis)是老年人最常见的一种全身代谢性骨病，被认为是世界上发病率、 死亡率最高及保健费用消耗最大的世纪性疾病。目前，随着老龄人口的增加，骨质疏松及骨质疏 松性骨折的发生率呈逐年上升的趋势。研究表明，在未来的 60 年内世界范围内的髋骨骨折人数 将达到600万人，而髋骨骨折的患者在1年内将有12-40死于各种合并症，存活者中也有50 的人行动不便。据统计，我国目前65 岁以上的老年人口已达12 亿，而患有骨质疏松症的患者在这些人群 中约占 90，因此，防治骨质疏松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活质量的一个十分迫切的 研究课题。骨质疏松的发病机制骨质疏松的概念是Pommer在1885年提出的。1993年在香港举行的第四届国际骨质疏松研 讨会给骨质疏松下了一个明确的定义，即原发性骨质疏松症是以全身骨量减少，骨组织超微结构 退变为特征，骨强度降低，致使骨的脆性增加以及骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病。目前 把骨质疏松症分为三大类，第一类为原发性骨质疏松症，它是随着年龄的增长必然发生的一种生 理性退行性病变。现又把原发性骨质疏松症分为两个型：I型为绝经后骨质疏松症，为高转换型 骨质疏松症；II型为老年性骨质疏松症，为低转换型骨质疏松症，一般发生在65岁以上的老年 人，国外把70岁以上的老年妇女骨质疏松症也列为II型骨质疏松症。第二类为继发性骨质疏松 症，它是由其他疾病或药物等因素所诱发的骨质疏松症。第三类为特发性骨质疏松症，多见于8 14 岁的青少年或成人，多半有遗传家族史，女性多于男性。妇女妊娠及哺乳期所发生的骨质疏 松也可列入特发性骨质疏松症。在儿童期骨发育停止前，骨组织经历了生长及塑建(modeling).过程，而在成年期骨组织还 不断地进行着骨的重建(remodeling)。儿童生长期的骨塑建特征是，骨表面在组织间隙单方向运动， 引起骨几何形状、大小及所含骨量的改变，达到一定的外部形态及内外直径，直到骨成熟为止。 在骨塑建阶段，骨量是不断增加的，这阶段在人类大约到1820岁。但成年期的骨重建与骨塑建 不同，骨重建仅仅是骨的转换，不能改变骨构筑、大小及骨量。骨重建的过程是一个有序的活动， 最先是激活(activation),随之出现骨吸收(resorption),最后为骨形成(formation)，简称ARF现象。 这一过程依赖一个行使相应功能的细胞群组成的基本多细胞单位(basicmuhicellularunits, BMU)来 完成。这些细胞群包括破骨细胞(osteoclast，OC)、成骨细胞(osteoblast，OB)、骨细胞(osteoeyte)、 骨祖细胞(osteoprogenitorcells)和骨衬细胞(boneliningcells)。BMU呈周期性活动，包括破骨细胞激 活及骨吸收过程、成骨细胞激活及骨形成过程，两者互成偶联。整个骨转换率决定于破骨细胞的激活率。目前认为骨重建的过程包括：破骨前体细胞向裸露的骨表面迁移，分化和融合成成熟的破 骨细胞(Fig. 381(a)；成熟的破骨细胞(具有吸收功能的多核巨细胞)与骨表面接触，开始吸收 骨组织，骨组织被吸收后在骨表面形成Howship陷窝(Fig. 381(b)；偶联期由破骨细胞介导 的成骨细胞成熟的过程。在此过程中，成骨前体细胞开始增殖、分化和成熟，启动了骨形成的过 程(Fig. 381(c)，在正常骨代谢时，骨形成在骨吸收完成后12周才开始；骨形成期，成骨 细胞在破骨细胞吸收的骨表面上出现，首先分泌一层黏合剂而形成黏合线，然后成骨细胞开始分 泌类骨质带(Fig. 38一1(d)，(e)；类骨质分泌后，其中的胶原纤维相互交联，并在连接处形成 孔腔结构而接受矿物质的沉积和结晶(Fig. 38一1(f)，(s)。当破骨细胞激活频率过高或其吸收功 能过强时，就容易导致骨量丢失，产生骨质疏松；此外，当成骨细胞功能受到抑制，钙等矿物 质丢失过多或吸收减少，也都将影响骨形成的过程而导致骨质疏松。over resorption.echanismsofosteoporosisinsufficientformation.Luii葡decreasingresorptiontherapy of osteoporosisFig. 38 -1 The bone remodeling cyclea, resting trabecular surface ； bmultinuclear osteoclasts dig a cavity of approximately 20 jxm； c, completion of resorption to 60 p,m by mononuclear phagocytes ； d, recruitment of osteoblast precursors to the base of the resorption cavity ；e,secretion of new matrix by osteoblasts ；f,continued secretion matrix,with initiation of calciGcadon；g,completion of mineralization of new matrix. Bone has returned to quiescent state, bul a small deficit in bone mass persists根据骨质疏松的骨重建失衡学说，目前防治骨质疏松的药物主要分为三类，即骨吸收抑制药 (antire sorptivedrugs)、骨形成促进药(boneformingdrags)和骨矿化促进药(mineralizationdrags) 三类。抑制骨吸收的药物包括双膦酸盐(bisphosphonates)、降钙素(caleitonin)、雌激素(estrogen)、 依普黄酮(iprioavone)等；刺激骨形成的药物包括氟制剂、甲状旁腺激素(parathyroidhormone)和同 化类固醇等。钙剂、维生素D(vitamin D)及其活性代谢物可促进骨的矿化，对抑制骨的吸收、促 进骨的形成也起作用。目前在临床应用中，以bisphosphonates、calcitonin和estrogen为常用。第二节 骨吸收抑制药骨吸收抑制药(antiresorptivedrags)是指具有抑制破骨细胞的骨吸收功能的药物，这些药物主要 通过抑制破骨细胞的激活过程或使破骨细胞超常的破骨功能下降，从而使其对骨的吸收减少，骨 的丢失也减少。一、双膦酸盐Bisphosphonates 是目前最重要的一类抑制骨吸收药物，从 20 世纪 70 年代开始用于防治原发性骨质疏松，近年来已研究开发了第二代和第三代产品。其结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐 (pyrophosphate, P-O-P)类似，双膦酸盐与两个磷相连的是碳原子(P-C-P)而不是氧(Fig. 38-2)。 它与焦磷酸盐具有共同的性能，它们均能抑制破骨细胞介导的骨吸收，但与焦磷酸盐不同的是双 膦酸盐可抵抗酶的水解，稳定地吸附于骨表面，不仅能抑制内源性的骨吸收，还能抑制由甲状旁 腺激素(PTH)、前列腺素(PG)、维生素D3(l, 25(OH), D3)等诱导的骨吸收。在治疗骨吸收增 加的病例中取得了肯定的疗效。现在人工合成的 bisphosphonates 已有 300 余种.其中有 9 种已进入或正在进入临床,用于治 疗骨溶解性病变。第一代bisphosphonates有羟乙基双膦酸盐或依替膦酸盐(etidronate, ETD)，第 二代的氯甲双膦酸盐(clodronate, CLD)、帕米膦酸盐(pamidronate， PAD)，第三代有阿仑膦酸盐 (alendronate，ALD)。阿仑膦酸盐最近已由美国FDA批准用于治疗骨质疏松症。目前，双膦酸盐 利塞膦酸盐(risedronate, RID)、伊苯膦酸盐(ibandronate, IBD)、唑来膦酸盐(zoledronate, ZOD) 正在进行III期临床试验。初步显示：它们作用强度更大，安全性更好。OH OHOH R, 0H0=P0200=pCP=0OH OHOH R2 OHpyrophosphonatebisphosphonatesNH,OH Cl OH0H(CHJ2 OHo=pc1=00=PCP=0OH Cl OH clodronateOH OH OH pamidronateOH CH3OH0=PCP=0 I I I OH OH OH etidronateNH2OH(CH2)3OH0=PCI I IOH OH OHalendronateFig. 38 2 The chemical structures of bisphosphonates药理作用与作用机制1 抑制骨吸收Bisphosphonates是骨吸收的强抑制剂。目前多认为它与羟磷灰石有很强的 亲和力，在骨表面形成一个浓度梯度，阻止磷酸盐晶体的生长和溶解，干扰其他细胞对破骨细胞 的激活。 Bisphosphonates 也可改变骨基质的活性，影响骨基质对破骨细胞的激活，并直接干扰 成熟的破骨细胞功能，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收和减慢骨丢失的速度。也有研究认为 bisphosphonates 可通过细胞毒效应直接损伤破骨细胞，在低浓度时可导致破骨细胞凋亡。2. 对骨形成的作用 第一代的羟乙基双膦酸盐长期大量使用可阻滞正常的骨矿化，抑制骨 形成。而以后开发的产品被认为对骨形成的作用是继发于对骨吸收的原发作用，认为药物诱发的 骨量增加是对现有骨吸收腔的填充而非真正的bisphosphonates对骨形成的同化作用。第二代的氯 甲双膦酸盐近年研究认为有同化作用，能增加骨和软骨胶原的合成。第三代产品也有增加骨密度 的报告，但机制仍不清楚。Bisphospbonates可降低骨丢失率，但对骨结构的恢复目前了解不多。某些bisphosphonates对 骨质疏松的治疗作用优于降钙素，而且作用持久。然而本类药长期应用对骨量远期效果和安全性 还有待进一步观察。临床应用 高转换型骨质疏松症 特别是绝经期后对雌激素替代治疗有禁忌证骨质疏松 症的患者，对男性骨质疏松儿童期发病的特发性骨质疏松症，可作为候选药物。对糖皮质类固醇 性骨质疏松症也可选用。可用于多发性骨髓瘤、各种恶性肿瘤骨转移造成的骨痛和高血钙症等。 依替膦酸二钠 Etidronate disodiumEtidronatedisodium 为第一代 bisphosphonates 类药物，又名羟乙基膦酸钠、洛迪、依膦。药理作用与作用机制具有双向作用，小剂量(每天5 mg / kg)时抑制骨吸收，大剂量(每天 20mg / kg)时抑制骨形成。大剂量研究结果证明本品具有抑制钙化和骨化的作用。体外试验可抑 制磷酸钙沉淀形成，抑制磷灰石晶体的聚集与生长。体内试验可抑制雏鸡骨矿化，明显减少植入 骨的灰分，对主动脉钙化、肾钙盐沉积、心脏生物瓣膜钙化及关节成形术后关节周围骨化等均有 显著的抑制作用。体内过程1 口服后经胃肠道吸收，吸收率为1%6%,食物或C/ 的制剂可使其吸收率 降低；血浆蛋白结合率 5，绝大部分和骨组织亲和，分布到骨间隙和肾中。本晶在体内不被代 谢，经尿排泄率为8%-16%，未吸收物经粪便排出。肾清除率为1. 5 mL/(kSm in), 24h排出 吸收的50%。平均稳态分布容积为1 370 mL / kg，血浆H为2-6 h，在骨中消除缓慢，t1/2长 达 90 天。临床应用 主要用于治疗妇女绝经期后骨质疏松症，也可用于原发性及各种继发性骨质疏 松症。不良反应 主要有腹部不适、腹泻、便软、呕吐、口炎、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、皮疹等 肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用。若出现皮肤瘙痒、皮疹等过敏症状时应停药。氯屈磷酸二钠Clodronatedisodium为第二代双膦酸盐类药物，又名骨膦、洛屈、氯甲双磷酸二钠 等。药理作用与作用机制 主要作用于骨组织，防止羟基磷灰石结晶溶解并直接抑制破骨细胞 活性，从而抑制骨吸收。Clodronatedisodium的理化性质与etidronatesodium相似，但其潜在的抑 制破骨细胞活性的功能比后者强10倍，而对骨矿化作用则无影响。因对钙及骨矿物质具有极强 的吸附性，故主要分布在骨骼中发挥疗效。在一般用量范围内，不影响骨组织中矿物质的正常代 谢过程。体内过程1 口服或静脉给予clodronatedisodium后,平均，”为2 h，平均血浆清除率为1. 4 mi. , / (kS min)。在48 h内80%的药物以原形从尿中排出，5%从粪便中排出。主要分布于骨 组织，消除缓慢；其次为肾、肺、皮肤和小肠，消除迅速。本品的血浆蛋白结合率很低，并且受 一同服下的含钙液体的影响，但它的药代动力学研究未发现明显与剂量相关的改变。临床应用 临床主要用于治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高钙血症，避免或延迟由肿瘤 引致的溶骨性骨转移，并减少这种骨转移所引起的骨折。不良反应110%左右的患者可发生轻度的恶心、呕吐或腹泻，但多见于大剂量给药时。可使甲状旁腺激素和血清转氨酶水平暂时性升高，血清碱性磷酸酶的水平也可能有改变，无症状的 低血钙有时发生于静脉治疗期间。静脉给药剂址显著高于推荐剂量时可能引起严重的肾功能损 害，尤其在输注速度过快时。，本药不得用于妊娠和哺乳妇女，对 bisphosphonates 过敏者禁用。 本药可与二价金屈阳离子形成复合物，故本品与牛奶、抗酸剂及含二价阳离子的药物合用时， 会显著降低其生物利用度。与非甾体类抗炎镇痛药同时使用，有引起肾功能不全的报告。由于有 增加低钙血症的危险，本品与氨基糖苷类同时使川时应谨慎。帕米膦酸钠Pamidronatesodium为第二代双膦酸盐类药物，又名丙氨膦酸钠、阿可达、博宁等。药理作用与作用机制作用强度约为etidronatesodium的100倍。可强烈抑制羟磷灰石的溶 解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。体内过程口服生物利用度很低(1%-3%)。吸收后约50%进入骨，其余在72h内随尿排出。健康人输注本品后l-5h，平均血浆tl/2为0. 62h。癌症骨转移的患者，当以60mg的剂量超过 1h恒速静脉滴注时，血清峰浓度为9. 25nmoL/mL。本品的血浆蛋白结合率约为54%。静脉滴 注期间，平均肾清除率为69mL / min，尿中原形药物的总排泄量为输注量的47%55%，在有 轻度肾功能损害的患者中，本品的清除率与肌酐清除率有关。临床应用 用于多种原因引起骨质疏松症，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用， 亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。也可用于甲状旁腺功能亢进症。不良反应有时出现一过性感冒样症状，一般在输液后324h内发生，持续24h。但再次 输入时，很少再发生同样症状。此外还可见发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和胃肠道反应，如：厌 食、腹痛、便秘或腹泻等。偶可发生过敏反应和静脉滴注部位的局部反应。淋巴细胞、血小板减 少和低钙血症也有发生。严重肾功能损害者、心血管疾病患者及驾驶员慎用。阿仑膦酸钠 Alendronatesodium 为第三代羟基二膦酸盐类骨吸收抑制剂，又名福善美、固邦、天 可等。药理作用与作用机制1骨代谢调节剂，与骨内羟磷灰石有强亲和力。能进入骨基质羟磷灰石 晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞间接起抑制 骨吸收作用。其抗骨吸收作用较etidronatesodium强1 000倍，并且没有骨矿化抑制作用。使用本 品治疗的患者中， 96%的患者脊椎的骨量增加，绝经后有骨质疏松的妇女椎体畸变、身高缩短、 骨折发病率（包括髋骨、脊椎骨、腕骨）等均获得改善。体内过程 口服后主要在小肠内吸收，吸收程度较差。食物和矿物质可显著减少其吸收。 本晶血浆蛋白结合率约为80%，血浆cH短。吸收后的药物大约20%” 60%被骨组织迅速摄取， 骨中达峰时间约为用药后2h,其余部分迅速以原形经肾脏排泄消除。服药后24h内99%以上的 体内存留药物集中于骨组织，在骨内的半衰期约为10年以上。临床应用 临床主要用于绝经后妇女的骨质疏松症。不良反应 少数患者可见胃肠道反应，如恶心、腹胀、腹痛、便秘、消化不良，如不按规 定服用方法者可有食管溃疡，偶有血钙降低，短暂白细胞升高，尿红细胞、白细胞升高，偶有头 痛、骨骼肌疼痛，罕见皮疹或红斑。 ：二、降钙素（calcitonin, CT）又称鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、依降钙素、密钙息、益钙宁。 Calcitonin 为参与钙及骨质代谢的 一种单链多肽类激素，由32个氨基酸所组成，从甲状腺c细胞（滤泡旁细胞）分泌。Calcitonin 分泌量受血Ca2+水平的调节，当血Ca2+升高时，calcitonin即被释放，血浆calcitonin浓度也升 高；相反，血Ca “降低时，calcitonin的分泌减少，血ealeitonin水平降低。1961年由Copp等人 发现并经 Kmnar 和 Foster 等人进一步证明哺乳动物的 calcitonin 来源于甲状腺，但鱼类降钙素却 产生于其后部鳃腺。不同物种的 calcitonin 结构和作用相似，在结构上，都具有单链和排列顺序 不同的32个氨基酸，其氨基酸的排列顺序取决于物种。鱼降钙素与哺乳动物的calcitonin受体的 结合能力超过哺乳动物的ealeitonin,这一点十分特殊。由于这一原因，目前临床应用的均为鱼降 钙素。药理作用与作用机制1.降血钙作用 在正常情况下， calcitonin 对血钙的影响很弱，但当血钙过度升高和骨转换 增高时，calcitonin的作用随之加强，血浆钙值升高10%，可引起ealcitonin分泌量增加2倍。当 高钙血症时， caleito-nin 分泌增多，以致骨骼的钙释放人血液和细胞外液，而血液中的钙仍继续 进入骨骼，导致血钙降低。2.抑制破骨细胞活性 破骨细胞具有丰富的降钙素受体， calcitonin 能够直接与受体结合， 刺激cAMP的产生，再激活蛋白激酶，短时间内迅速抑制破骨细胞的活性，长期作用则抑制其增 殖，减少破骨细胞数量，并强烈抑制成熟的破骨细胞的骨吸收和溶骨作用，从而降低骨转换，对 骨骼起保护作用。3对肾脏及肠道钙吸收的影响 Calcitonin 可以抑制近端肾小管对钙、磷的重吸收，使尿钙、 磷排泄增加，血钙、磷值下降。降钙索还可以增加钠、镁和氯的排泄。此外，已证明， caleitonin 可以刺激10羟化酶，增加1，25双羟维生素D生成。小剂量降钙素可以抑制肠道钙的吸收， 而大剂量降钙素则增加肠道钙的吸收。4止痛作用 Caleitonin 具有止痛作用，特别是对于与骨骼相关的疼痛，如骨质疏松骨折、 肿瘤骨转移等的疼痛效果较好。 Caleitonin 止痛的机制目前尚不清楚。体内过程肌内注射或皮下注射1h内血药浓度达到峰值，“7090min,血浆蛋白结合率 30-40，在肾分解。大部分以代谢物从肾排泄。临床应用 主要用于骨质疏松症的预防和治疗，并发挥镇痛、降低骨质疏松骨折的发生率 等作用。预防绝经期骨小梁的丢失；延缓绝经后骨质疏松症的发生；治疗高骨转换型的骨质疏松、 各种高钙血症及其危象和变性骨炎等。不良反应 有面部潮红、发热感、恶心、呕吐、食欲减退、口干、头晕等。非人来源的 caleitonin 可引起过敏性皮疹。有过敏史的患者使用前应做皮试。三、雌激素Estrogen是较早用于治疗骨质疏松症的药物。1941年Albdgh根据骨质疏松症的病情在自然 或人工绝经后立即加速，提出骨质疏松与卵巢功能低落有关，并开始用estrogen治疗骨质疏松症。 大量的临床和实验研究已证明，estrogen缺乏是绝经后妇女骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)的首要病因，绝经后补充雌激素可以预防或减少骨量丢失，并能纠正与 estrogen 不足有关的其他健康问题，如更年期综合征等。目前认为， estrogen 治疗 PMOP 主要是 由于雌激素可以抑制妇女绝经后出现的骨转换加快，减少破骨细胞数址和抑制其破骨活性。药理作用1. 通过对钙调节激素的影响，间接减少骨吸收estrogen可促进降钙素分泌，抑制骨吸收； 又可降低甲状旁腺激素(PTH)对血钙波动的反应性，抑制PTH分泌，减少骨吸收。Estrogen还可 增强II于25羟化酶、肾l0羟化酶活性，提高1。，25(OH)： D,水平，促进肠钙吸收。2. 通过对骨吸收因子的影响，抑制骨吸收过程高浓度的前列腺素E： (PGE,)刺激骨吸收； 白介索一1(儿一1)参与破骨细胞的形成及活化，促进产生PGE2 ；白介素6(儿-6)募集破骨细胞， 刺激骨吸收；肿瘤坏死因子(TNF)可刺激骨吸收。雌激素可以降低PGE,，抑制几一1、几-6，抑制 释放 TNF 等。3. 直接作用于雌激素受体现在已证明人类成骨细胞和破骨细胞有雌激素受体，estrogen可 通过对骨的靶细胞受体的直接作用而发挥对骨的调节作用。Estrogen治疗绝经后骨质疏松症在临床已应用了数十年了，由于该疗法常常带来较多的不良 反应，该临床疗法一直有争议。 为了避免副作用，选择性雌激素受体调节剂 (selectiveestrogenreceptormodulator，SERMs )的应用受到重视，这类制剂能与雌激素受体结合，但兼有雌激素受体激动剂和拮抗剂的 作用，这种作用取决于其作用的靶组织，并与体内estrogen水平有关。现试用于防治绝经后骨质 疏松症的选择性雌激素受体调节剂有:三苯氧胺(tamoxifen，他莫昔芬,TAM)、雷洛昔芬(raloxifene， RLX)等。Tamoxifen主要用于乳腺癌的辅助治疗，治疗骨质疏松症时，其雌激素活性可保存骨质， 降低总胆固醇浓度，缺点是因刺激子宫内膜而使绝经后妇女子宫内膜癌发生率增加，故限制了其 长期使用。Raloxifene是新近研制成功的第二代SERMs，有其独特的选择性，有可能克服第一代 SERMs 的缺点，成为有发展前途的抗骨质疏松症药物。己烯雌酚 Diethylstibestrol，又名Sfilbestro，为人工合成的非甾体雌激素，作用为雌二醇(E,)的23倍，口服吸收良好，经 肝缓慢灭活。适用于绝经期后所引起的骨质疏松症。有肝、肾病者禁用。尼尔雌醇 Nylestriol又称戊炔雌三醇、E3醚。本品为雌三醇的衍生物，有estrogen的生物活性，而对子宫体和子 宫内膜影响很小，而且长效。Estrogen活性是炔雌醇的3倍，是目前estrogen药物中活性最强的 一个。口服吸收良好，在体内通过酶的代谢分解成乙炔雌三醇和雌三醇，最后从尿排出。有缓解 妇女绝经后骨丢失的作用。“为20h，无明显副作用，每月服药1次即可。替勃龙 Tibolone又名利维爱，系新型甾体化合物。当更年期妇女卵巢功能丧失后，本品能稳定下丘脑垂体系 统，对绝经期妇女能促进estrogen分泌，而对生育期妇女则能抑制排卵。本品能抑制绝经妇女的 骨丢失，其作用可能与其能明显减低骨的重吸收有关。本品对阴道的作用在于减少性交疼痛和阴 道炎的易感性。对更年期综合征，尤其对血管舒缩功能不稳定的症状如潮热、出汗、头痛等能起 缓解作用。此外，尚有增进性欲和稳定情绪作用，可能与本品提高血浆内啡肽水平有关。本品适用于绝经期后所引起的多种症状，特别是骨质疏松症。 本品偶见体重增加、胃肠道不适、阴道出血、面部汗毛增生、胫骨前水肿等不良反应。 妊娠，心、脑血管病史者及怀疑有激素依赖性肿瘤、不明原因阴道出血者禁用。严重肝肾功 能障碍、癫痼、偏头痛患者慎用。结合雌激素 Conjugatedestrogen又名普瑞马林(premarin)，能促进calcitonin分泌，降低骨对甲状旁腺激素反应，提高1，25 (OH)，D，浓度，改善肠对钙、磷的吸收和肾小管对钙、磷的重吸收；抑制骨吸收因子(女11L 1、IL-6、肿瘤坏死因子一。)的释放；刺激局部骨生长因子(如胰岛素样生长因子一1、转化生 长因子)的分泌；estrogen直接与成骨细胞和破骨细胞表面的性激素受体结合，分别起到促进骨胶 原形成和抑制骨吸收作用。四、植物雌激素 (phytoestrogen)植物雌激素(phytoestrogen)来源于植物，其结构与estrogen相似，主要包括三类化合物：异黄酮 类(isoflavone)、香豆素类(conmestans)和木脂素类(hgnans)。由于异黄酮类化合物为植物雌激素主 要组成成分 , 目前研究较多, 其中 , 依普黄酮 ( ipriflavone) 已证明是一种骨吸收抑制剂和 骨形成增强剂 , 已广广泛应用于骨质疏松的防治。依普拉芬 ( Ipriflavone) 为 7-异丙氧基异黄酮 , 是 20 世纪 60 年代后期匈牙利合成 的一种异黄酮衍生物。在 70 年代初通过给小鼠、鸡和羊口服 ipriflavone 天然合成衍生物, 发 现它能增加骨中的总钙量, 在切除卵巢小鼠的试验中发现, 异黄酮有 estrogen 样维持骨质的 作用, 因而认为异黄酮可用于防治骨丢失和绝经后的骨质疏松症。【药理作用】Ipriflavone 在动物和人体中均不具有 estrogen 样对生殖系统的影响, 但却能增加 estrogen 的活性, 具有 estrogen 样的抗骨质疏松症特性, 对各种实验性骨质疏松症均能减少骨丢失。其 作用机制主要是促进成骨细胞的增殖, 促进骨胶原合成和骨基质的矿化, 增加骨量；减少破骨细 胞前体细胞的增殖和分化 , 抑制破骨细胞的活性 , 降低骨吸收；通过 estrogen 样作用增加 calcitonin 的分泌, 间接产生抗骨吸收作用。 体内过程 口服在小肠形成 7 种代谢物与原形一起吸收, 其中 4 种代谢物具有生物效 能, 原型的达峰时间约 1.3h 。吸收后主要分布在胃、肠、肝和骨中 , 主要在肝脏代谢。单剂 量 200 mg 口服 ,t1/2 为 9.8 h,AUC 为 632ng.h/mL,48 h 内尿中总排泄率为 42.9% 。均为代 谢产物形式；每日 600 mg, 连续服药 6 天 , 血药浓度达稳态 , t1/2 为 23.6 h,AUC 为 1455 ng.h/mL。连续服药后原形及代谢物无体内蓄积，血药浓度不再升高。 临床应用】适用于改善原发性骨质疏松症的症状, 提高骨量减少者的骨密度。 不良反应】少数患者可见食欲不振、胃部不适、恶心、呕吐、口腔炎、口干、舌炎、味觉 异常、腹胀、腹痛、腹泻和便秘等；可出现消化性溃荡、胃肠道出血或恶化原有消化道症状。偶 见红细胞、白细胞减少，胆红素、LDH、血清氨基转移酶和BUN升高，皮疹和瘙痒，眩晕、倦 怠和舌唇麻木等。第三节 骨形成促进药骨形成促进药主要指通过促进成骨细胞的活性 ， 进而促进骨形成的药物。主要包括氟制剂 ( Floride) 、甲状旁腺激素 (parathyroid hormone， PTH) 和雄激素 (androgen) 等。一、氟制剂氟制剂 (fluoride) 是维持人体生理活动 ， 保证骨骼、牙齿正常所必需的一种微量元素。 Fluoride 对骨骼的正常发育和矿化有促进作用。 Fluoride 具有强烈的亲骨性， 对维持骨和牙 齿的正常结构有非常重要作用。Fluoride与羟磷灰石结晶中的-OH发生置换，形成体积较大的 氟磷灰石结晶， 导致骨与细胞外液可交换面积缩小， 阻碍骨钙的动员和移出。骨的溶解度降低， 使骨对 PTH 的作用产生抵抗， 破骨细胞活动减弱。同时， Fluoride 又是一个很强的骨形成促进 剂， 对成骨细胞有明显的剌激作用， 这已在体内和体外研究中得到证明。氟化钠 Sodium fluorideSodium fluoride主要在胃肠道吸收，其生物利用度为50%60%。口服糖衣片后23 h血 清浓达峰值。缓释片的峰值出现于服药后 4h 下降较慢， 血药浓度可保持在治疗范围达 12 h。 肠衣片的平均tl/2为8.7 h,约35h达血药浓度峰值。在所吸收的药物剂量中50%进人骨， 其余随尿排出。本品可出现胃痛、恶心、呕吐和腹泻。极少数有胃出血等不良反应。还可出现肢体疼痛综合 征， 多由过量引起， 减量或停药数周后可改善症状。肾功能减退者慎用。应用时补充 100o mg calcium,如有必要可再给予1, 25(OH)2D3,以防止继发性甲状旁腺功能亢进。一氟磷酸二钠 ：Sodiam monofluorophsphateSodiummonofluorophosphate 口服后几乎以原形很快通过胃，在小肠上段被小肠黏膜细胞中的 碱性磷酸酶水解为氟而吸收，生物利用度接近100%。本品口服后12h血药浓度达峰值，平均 tl/2为8. 3h。一天口服1次缓释剂，其起效慢，峰值低，24h血液浓度多在治疗剂量范围内波动。 进餐后服用本品也能降低血氟的峰浓度值，使血氟浓度曲线变得平坦，并延长氟在血中的时间。 进餐虽会减慢药物吸收速度，但并不影响所吸收的总量。不良反应同sodiumfluoride，但发生率明显减少。肾功能减退者慎用。应同时补钙。钙剂或 含钙食物不会影响其生物利用度，因为所形成的CaFP04溶于水。已有sodiummonofiuorophosphate 与 calcium 的复合制剂。一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophsphateGlutamine monofluorophospha口服后0. 5一1 h血药浓度达峰值，服药12h后血氟为峰值的 5%。药物在血中平均停留时间为7 h服药48h后，40%50%的剂量随尿排出。本品适用于骨质疏松症。 在长期服用后偶有关节痛发生，尤其是在下肢，此时应减量或停药。偶有发生胃肠道副作用。 儿童或生长发育期、妊娠或哺乳妇女、骨软化症、严重肾衰竭、高血钙症及高尿钙症患者禁用本二、甲状旁腺激素甲状旁腺激素(parathyroidhormon田TH)是一种单链多肽激素，由84个氨基酸组成。在甲状 旁腺内生成前体，通过甲状旁腺的主细胞分泌。PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2而调节 钙磷代谢。当血Ca2低时，刺激甲状旁腺分泌PTH ;而当血C9 高时，能负反馈抑制PYH 释放。骨与细胞外液之间Ca2的每日交换量约500mg，相当于细胞外液中Ca”总量的25%-50%o 血 Ca”水平对PTH分泌负反馈调控是维持血Ca”浓度相对恒定的主要机制。成骨细胞膜和肾小管细胞膜均有PTH受体，能与PTH : 84和PTH, +片段结合。小剂量PTH激动成骨细胞膜PTH受体，通过腺苷酸环化酶系统，产生骨形成大于骨吸收的 效应；但大剂量PTH通过PTH受体激活磷脂酶C系统，加强破骨细胞功能，使骨吸收效应超过 成骨效应。PTH可激活肾远曲小管细胞基膜侧的二氢吡啶敏感的钙通道，增强管腔侧N9 /Ca2 交换， 增加Ca2的重吸收,PTH还能显著抑制远端近曲小管对磷的重吸收，促进近曲小管1，25 (OH): D3(活性维生素D)的合成，降低其代谢降解和失活。1，25(OH) : D，能促进肠道吸收Ca2， 升高血Ca2o药理作用 PTH 能增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成，这 是PTH治疗骨质疏松症的作用基础。另一方面，PTH也能增加破骨细胞的数目及活力，促进骨 吸收，升高血Ca2，因此PTH治疗骨质疏松作用机制异于破骨细胞抑制药(如bisphosphonates estrogei和ealcitoninpTH促进正常骨的形成；而破骨细胞抑制药抑制破骨细胞活性，防止骨质 疏松的发展。破骨细胞抑制药不能使已被破坏的骨重建，联合应用PTH可提高骨量，改善骨质 量。临床应用治疗骨质疏松症，也可用于原发性甲状旁腺功能减退症。应同时加服维生素D 和钙。甲状旁腺激素因长期使用会因抗体产生而失效，一般仅适用于急救。三、雄激素雄激素(androgen减少是男性老人发生骨质疏松的重要原因之一，androgen可促进蛋白质和 骨胶原的合成，刺激骨形成，androgen还有保留钙、磷、钾等作用，因此已有学者用androgen治 疗男性骨质疏松症，但因其副作用较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍在进一步研究之中。第四节 骨矿化促进药骨矿化促进药(mineralizationdr主要指能够促进骨矿物质沉积的药物，包括钙剂和维生素 D(vi-taminD)钙是构成人体矿物质的重要元素，在预防和治疗骨质疏松时主要发挥补充骨矿物 质，促进骨矿化的作用，这些作用有利于骨的形成。维生素D，(1，25(OH) : D :)能增加小肠 吸收饮食中钙和磷，维持钙磷平衡。在骨重建过程中，1，25(OH) : D3可增加成骨细胞活性。 维生素D3合并钙剂(calcium)是目前预防骨质疏松的良方，能增加肠对钙的吸收，也可预防脊 柱和股骨骨折。一、钙制剂Calcium 是构成人体矿物质的重要元素，正常人需 calcium 量平均 500mgd 以上，儿童、孕妇、 哺乳期妇女需要得更多。Calcium吸收主要在空肠，最适条件下吸收为食物中含钙的60%，酸性 环境利于calcium的吸收，食物中过多的磷酸盐、草酸盐、大量脂肪影响calcium吸收。故不少国 家建议为摄取足量的calci-am,每天食物供给元素calcium 1 000 mg,而青少年、孕妇、哺乳妇女、 骨质疏松症高危人群推荐增至1 500mg。目前临床应用的calcium很多，含元素calcium的量也相 差甚远，应强调不管补充何种calcium,均应以每天所服的元素calcium为准。药理作用补充骨矿物质，促进骨矿化，利于骨和牙齿的形成；维持神经、肌肉组织 的正常兴奋性，增强心肌收缩力；降低毛细血管通透性，并有消炎抗过敏作用。体内过程 Calcium 只有经过肠道吸收，才能被利用，进入细胞内外液，沉积于骨组织。 Calcium的吸收通过主动转运和被动转运两个途径。前者依赖vitaminD存在,后者主要通过calcium 的浓度梯度扩散。 Calcium 的生物利用度受很多因素影响，一方面与人体本身状况有关，如婴儿 的吸收率高于成人，而老年人的吸收率较差；另一方面与摄人钙剂量、体内calcium状况和同服 的食物成分有关。一般来说,calci-um摄入量低，机体吸收calcium比例高；体内缺calcium，calcium 吸收率高；食物中含草酸多(如菠菜、笋、觅菜等)，calcium与草酸形成难溶性草酸钙，就使calcium 吸收率降低。临床用途可用于急、慢性低calcium血症，手足抽搐症；预防和治疗各种原因所致的佝偻 病、骨软化症、骨质疏松症、肾性骨病、甲状旁腺功能减退和假性甲状旁腺功能减退。还可作为 镁中毒的抗毒剂。不良反应口服大量calcium可致轻度胃部不适，严重者可引起胃酸增多、厌食。过量可导 致高血钙症，而出现相应症状如恶心、呕吐、腹泻等。静脉注射时，有全身发热感，过快可引起 心律失常，甚至室颤或心脏骤停。二、维生素D维生素D(vitaminD)化学结构类似胆固醇，包括维生素D: (calciferol骨化醇)、维生素D, (cholecalcif-erol 胆骨化醇)、骨化二醇(calcifedioll, 25一(OH)D：)和骨化三醇(calcitrioll, 25： (OH)： D,钙三醇)。VitaminD:来自动物组织；vitaminD:来自植物。皮肤维生素D3的前体7一脱氢胆固醇(7 dehydro-cholester01)经阳光中紫外光(波长290-315 am)照射后转化为vitaminD,前体，经过变构而 成为 vitaminD3, vitaminD，在肝中羟化为 1, 25(OH)D,(骨化二醇)，“23 周。1, 25(OH) D,在肾脏羟化酶的作用，转化为生物活性形式1, 25(OH)： D3(骨化三醇)，H约6h。1, 25(OH)2D3受血钙或血磷调节，当低血钙或低血磷时，可刺激1, 25(OH)： D3产生。相反， 高血钙和高血磷则抑制1, 25(OH), D3的产生。药理作用1, 25(OH)2D3能增加小肠吸收饮食中钙和磷，与PTH 一道通过骨矿物质 和骨基质溶解，促使钙从骨钙库释放，维持钙磷平衡；在骨重建过程中，1, 25(OH)： D,可 增加成骨细胞活性。1, 25(OH), D,或1(OH), D,合并小剂量钙(600800 mg)能增加肠对 钙的吸收，可预防脊柱和股骨骨折。临床应用l治疗vitaminD缺乏症，包括佝偻病、骨软化病、手足抽搐症等。I型佝偻病(依 赖维生素D)和甲状旁腺功能减退症的患者常合并有1, 25(OH)D3转化为1； 25(OH)： D3障 碍，1, 25(OH), D：治疗有效；慢性肾功能衰竭；骨质疏松症；牛皮癣局部应用有效地 减少患者的皮屑、痂的厚度和红斑；预防维生素D缺乏症。不良反应 长期大量口服可引起高血钙、食欲不振、呕吐、腹泻甚至软组织异位骨化等。 若肾功能受损，可出现多尿、蛋白尿、肾功能减退等，应及时停用。孕妇使用过量，可致胎儿瓣 膜上主动脉狭窄、脉管受损、甲状旁腺功能抑制而使新生儿长期低血钙抽搐。